Murilo Lopes Lourenção Medicina Famema – 4ª série Ambulatório de Neurologia Considerações Iniciais “A crise epilética é resultante de uma disfunção fisiológica temporária do cérebro causada por uma descarga elétrica anormal e autolimitada ne neurônios corticais” Obs.: Uma convulsão é um evento epilético transitório. Embora seja a manifestação principal da epilepsia, nem todas as convulsões indicam epilepsia. Classificação das Convulsões ILEA ( International League Against Epilepsy): 1. Crises Parciais (focais) – Início limitado a uma parte de um hemisfério cerebral. 2. Crises Generalizadas – Envolvem difusamente o cérebro desde o início. Obs.: As convulsões são dinâmicas e em evolução. 1. Crises Parciais São subdivididas em: 1.1. Parciais Simples – Não há perda de consciência. Podem evoluir para: 1.2. Parciais Complexas – Ocorre perda de consciência 1.1 Crises Parciais Simples • Ocorrem quando a descarga crítica se origina a um “foco epileptogênico” do córtex. • Podem caracterizar-se por: Auras (sensações subjetivas epigástricas, medo, irrealidade, distanciamento, dèja vu); Distúrbios motores elementares (Jacksoniana e adversativa) e Sensitivas. 1.2 Crises Parciais Complexas • Alteração da consciência, caracterizada pela disseminação bilateral da descarga. • Podem caracterizar-se por: Automatismos (estalar de lábios, deglutição repetida), confusão na tarefa em andamento e no estado pós-crítico. • 70-80% originam-se no lobo temporal. (diferente das outras crises que originam-se nos lobos frontal e occipital) 2. Crises Generalizadas 2.1 Crises tônico-clônicas “grande mal” (perda abrupta de consciência, extensão tônica bilateral de tronco e membros (fase tônica), grito epilético e abalos musculares sincrônicos (fase clônica). • Período de insconsciência, letargia e sono no pós-crise. • Relatos de pródromos epilépticos (ansiedade, irritabilidade, cefaleia e sensações desconfortáveis) 2. Crises Generalizadas 2.2 Crises de Ausência “pequeno mal” (lapsos momentâneos da vigilância, olhar fixo, parada da atividade em andamento) • Começam e terminam abruptamente, sem pródromos nem pós-crise. • Pode haver clônus de mm. palpebrais e faciais e perda de tônus muscular. 2. Crises Generalizadas 2.3 Crises Monoclônicas (abalos musculares breves, uni ou bilaterais, sin ou assincrônicos. • Variam de pequenos movimentos dos mm. da face, braço ou pernas a espasmos bilaterais maciços que afetam MM. Cabeça e Tronco. 2. Crises Generalizadas 2.4 Crises Atônicas [ataques de queda, perda súbita de tônus, podendo ser fragmentária (ex. queda de cabeça) ou generalizada, (ocasionando a queda)] • quando precedida de crise mioclônica ou espasmo tônico, a queda é mais violenta. Classificação das Epilepsias • Leva em conta além do tipo de convulsão outros aspectos, tais quais: 1. História (lesão cerebral, hereditariedade) 2. Achados do exame físico neurológico 3. Resultados de EEG 4. Imagens Cerebrais 5. Estudos bioquímicos A ILAE separa as epilepsias de acordo com: 1. 2. 3. 4. Pelo tipo : Parciais ou Generalizadas Pela causa : Idiopática, Sintomática ou Criptogênica Pela Idade No caso das localizadas, pela anatomia. Obs.: A classificação das epilepsias tem tido muito menos êxito do que a das convulsões, dada a subjetividade, o empirismo, e as interpretações do EEG. Muitas epilepsias são multifatoriais, ou ainda mudam de classificação de acordo com a evolução. Por isso, uma nova classificação tem sido discutida. Classificação ILAE modificada I. Epilepsia Idiopática (focal ou generalizada) III. Outras síndromes epiléticas de classificação incerta ou mista a) Convulsões neonatais b) Convulsões febris c) Epilepsia reflexa d) Outras não especificadas a) Convulsões neonatais benignas b) Epilepsia benigna da infância c) Epilepsia com ausência na infância/juventude d) Epilepsia mioclônica juvenil e) Epilepsia idiopática de outra forma não especificada II. Epilepsia Sintomática (focal ou generalizada) a) Síndrome de West b) Síndrome de Lennox-Gastaut c) Encefalopatia mioclônica precoce d) Epilepsia parcial contínua e) Afasia epilética adquirida f) Epilepsia do Lobo Temporal g) Epilepsia do Lobo Frontal h) Epilepsia Pós-Traumática i) Outras epilepsias sintomáticas focais ou generalizadas não especificadas Epidemiologia Nos Estados Unidos: A. 6,5/1.000 Habitantes são afetadas por convulsões não provocadas recorrentes (epilepsia ativa) B. Incidência anual de 31 a 57 por 100.000 habitantes C. Incidência maior em crianças pequenas e idosos D. Incidência maior em homens 1,1 a 1,5x Epidemiologia A. As parciais complexas são as mais diagnosticadas, variando de acordo com idade. B. Há indicativos de hereditariedade, por maior concordância em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos. Além de filhos apresentarem o mal de pais. C. Há um número elevados de pessoas (4% das que vivem até os 74 anos) que sofrem uma convulsão durante a vida, mas não sofrem de epilepsia. (9% para quem vive mais). D. Dos epiléticos, 60 a 70% obtêm remissão das crises após farmacoterapia. Avaliação Diagnóstica • História e exame (características da crise, evolução, fatores principiantes, fatores de risco, resposta a tratamentos anteriores, características da pós-crise, idade de início) • EEG (estabelece e diferencia) • Imagens Cerebrais (RM, Tc não contrastada para calcificações) • Exames laboratoriais (eletrólitos, glicose, função hepática e renal, hemograma completo) Tratamento • Medicamentoso • Cirúrgico (em casos extremos) Matheus Luis Castelan Trilico Medicina Famema – 4ª série Ambulatório de Neurologia Quatro Categorias Segundo o Mecanismo de Ação A)Moduladores voltagem-dependente dos canais de Sódio e Cálcio; B)Inibidores GABAérgicos C)Moduladores dos Receptores de Glutamato D)Moduladores da Neurotransmissão via mecanismos pré-sinápticos (*Glutamato) CANAIS DE CÁLCIO • Responsáveis pela excitação das fibras nervosas; • Dois tipos: canais T e canais L; • Acredita-se que o bloqueio ocorra, principalmente, nos canais T; • É um agente primário no tratamento das crises de ausência, mas pode exacerbar outras formas de crises. CANAIS DE SÓDIO • Responsáveis pela excitação das fibras nervosas; • Carreiam a corrente de entrada necessária para geração de um potencial de ação; • Podem estar em estado de repouso, aberto ou inativado; • Os fármacos anticonvulsivantes ligam-se a eles principalmente no estado inativado, impedindo-os de retornarem ao estado de repouso e, assim, reduzindo o número de canais funcionantes disponíveis para gerarem potencial de ação O GABA (ÁC. GAMA-AMINOBUTÍRICO) • Mais importante neurotransmissor inibitório das vias supraespinhais do SNC; • A matéria prima para sua produção é o glutamato, que quando descarboxilado pela enzima Glutamato-descarboxilase gera o GABA; • Dois tipos de receptores: GABA-a e GABA-b • O receptor GABA-a possui Iocalização pós-sináptica e medeia inibição pós-sináptica rápida através do aumento da permeabilidade ao íon cloreto, hiperpolarizando a célula, reduzindo assim a sua excitabilidade; • O receptor GABA-b possui Iocalizações pré e pós-sinápticas e exerce seu e efeito ao inibir os canais de Ca Voltagemdependentes. Mecanismos de Ação dos Fármacos no GABA 1. Ativação do GABA-a: benzodiazepínicos (clonazepam), barbitúricos (fenobarbital) e topiramato 2. Aumento da liberação de GABA: gabapentina 3. Diminuição do metabolismo de GABA: valproato e vigabatrina 4. Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e diminuição da captação neuronal de GABA: tiagabina O GLUTAMATO • Mais importante neurotransmissor excitatório do SNC; • Seus receptores NMDA e AMPA modulam um canal de cálcio específico; • Sua atividade excessiva associa-se a convulsões Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Epilepsia (PCDT 2010) CONSIDERAÇÕES INICIAIS Revisão de Literatura via Medline / PubMed Metanálises e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) Controlados publicados até 31/01/2010 67 artigos selecionados dentre 236 Discrepância Significativa entre Guidelines: • Academia Americana de Neurologia (AAN) • National Institute for Clinical Excellence (NICE) • Scottish Intercollegiate Guidelines Network(SIGN) • International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) Guidelines Epilepsia Focal* • Adultos: carbamazepina, fenitoína e ácido valproico • Crianças: carbamazepina • Idosos: lamotrigina e gabapentina • Adultos e crianças com crises TCG, crianças com crises de ausência, epilepsia rolândica e epilepsia mioclônica juvenil: nenhuma evidência alcançou níveis A ou B. * Esquema segundo recomendações da ILAE, baseadas apenas em evidências de eficácia e efetividade Crises Parciais • Oxcarbazepina X Fenitoína • Resultados foram controversos. • Apenas dois ECRs comparando a oxcarbazepina com a fenitoína, estudando 480 pacientes com crises parciais. • Oxcarbazepina: ganha em “tempo para suspensão do tratamento e tempo para incidência de uma primeira crise”. • Para “remissão de crises, de 6 a 12 meses” não houve diferença entre os medicamentos. Oxcarbazepina X Carbamazepina: dois ECRs comparando 961 pacientes demonstraram igualdade de eficácia para ambos. Crises Generalizadas • Primeira escolha: ácido Valpróico melhor eficácia, menor efeito adverso, tolerabilidade individual e facilidade de administração • Segunda escolha: etossuximida em ECR apresentou mesma eficácia que o Ác. Valpróico • Terceira escolha: lamotrigina Epilepsia Tipo Ausência • Os resultados mostraram eficácia semelhante para o ácido valproico e a etossuximida e inferior para a lamotrigina. Esquema Terapêutico • Em caso de falha do primeiro fármaco, deve-se tentar sempre fazer a substituição gradual por outro, de primeira escolha, mantendo a monoterapia. • Em caso de falha na segunda tentativa de tratamento em monoterapia, pode-se tentar a combinação de dois fármacos anticonvulsivantes. 1. CARBAMAZEPINA 1.1) Mecanismo de ação: inibe os disparos neuronais corticais repetitivos, sustentados e de alta frequência através do bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependente. Também possui uma discreta ação anticolinérgica. 1.2) Indicações: • Monoterapia ou terapia adjuvante de crises focais, com ou sem generalização secundária. • Crises TCG em pacientes com mais de 1 ano de idade. 1. CARBAMAZEPINA 1.3) Administração: Dose inicial: - Adultos: 200 mg/dia - Crianças de 6-12 anos: 100 mg/dia - Crianças abaixo de 6 anos: 5-10 mg/kg/dia Dose máxima: - Adultos: 1.800 mg/dia - Crianças de 6 a 12 anos: 600-1.000 mg/dia - Crianças < 6 anos: 35 mg/kg/dia Intervalo de dose: 2 a 3 administrações/dia 1. CARBAMAZEPINA 1.4) Efeitos Adversos: sonolência, estupor, coma, depressão respiratória, ataxia, vertigem, visão turva, náuseas, vômitos, anemia aplásica, agranulocitose, retenção hídrica, hipersensibilidade; 1.5) Interações: Eleva a biotransformação de contraceptivos orais e fenitoína. Induz CYP2C e CYP3A Fenobarbital, fenitoína e valproato: metabolismo da carbamazepina. 2. BENZODIAZEPÍNICOS Clonazepam, clobazam, clorazepato, diazepam, lorazepam. 2.1) Mecanismo de Ação: no receptor pós-sináptico do GABA, o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Ao ligar-se aos receptores GABAa, os benzodiazepínicos aumentam a frequência de aberturas destes receptores, elevando, assim, o índice de correntes inibitórias no cérebro. 2.2) Indicações: • Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratárias • Terapia intermitente (por exemplo, crises catameniais) 2. BENZODIAZEPÍNICOS 2.3) Administração*: Dose inicial: 5-10 mg/dia Escalonamento: 5 mg/dia/semana Dose máxima: 40 mg/dia Intervalo de dose: 1 administração/dia (à noite) 2.4) Efeitos Adversos: sonolência, letargia, agressão, irritabilidade, hiperatividade e dificuldade de concentração. * Administração baseada no fármaco Clobazam como representante dos benzodiazepínicos 3. ETOSSUXIMIDA 3.1) Mecanismo de Ação: Seu principal mecanismo de ação é o bloqueio dos canais de cálcio, com consequente inibição do circuito tálamo-cortical, que está intimamente relacionado à geração das crises de ausência. 3.2) Indicações: • Tratamento de crises de ausência em pacientes com ou mais de 3 anos de idade. • Tratamento adjuvante de mioclonias negativas, crises astáticas e certos tipos de epilepsias mioclônicas 3. ETOSSUXIMIDA 3.3) Administração: Dose inicial: 250 mg/dia Escalonamento: 250 mg/dia/semana Dose máxima: 1.500 mg/dia Intervalo de dose: 2-3 administrações/dia 3.4) Efeitos Adversos: náuseas, vômitos, sonolência, lertagia, euforia, tontura, cefaléia, inquietude, agitação, ansiedade. Síndrome de Stevens-Johnson, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica. 4. HIDANTOÍNAS Fenitoína, Etotoína e Fosfenitoína 4.1) Mecanismo de Ação: bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes, o que lhe confere grande eficácia contra crises epilépticas de início focal. 4.2) Indicações: • Tratamento de crises TCG, focais complexas, ou combinação de ambas, em crianças, adolescentes e adultos. • Prevenção e tratamento de crises epilépticas durante ou após procedimento neurocirúrgico 4. HIDANTOÍNAS 4.3) Administração: Dose inicial: 100 mg/dia Escalonamento: 100 mg/dia/semana Dose máxima: 500 mg/dia Intervalo de dose: 1-2 administrações/dia 4.4) Efeitos Adversos: não provoca sedação,vertigem, hiperplasia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, agranulocitose, trombocitopenia leve, hipocalcemia, osteomalácia, potenciais efeitos teratogênicos, reações de hipersensibilidade (Síndrome de Stevens-Johnson) * Administração baseada no fármaco Fenitoína como representante das Hindatoínas 5. BARBITÚRICOS Fenobarbital e Mafobarbital 5.1) Mecanismo de Ação: prolongamento da abertura dos canais de cloro, dos receptores GABAA e consequente hiperpolarização da membrana póssináptica. O fenobarbital também pode bloquear os canais de sódio e potássio, reduzir o influxo de cálcio présináptico e, provavelmente, reduzir as correntes mediadas pelo glutamato. 5.2) Indicações: • Tratamento de crises focais e generalizadas de pacientes de qualquer idade. 5. BARBITÚRICOS 5.3) Administração*: Dose inicial: 50 mg/dia Escalonamento: 50 mg/dia/semana Dose máxima: 300 mg/dia Intervalo de dose: dose única diária 5.4) Efeitos Adversos: sedação (com o tempo tem tolerância), irritabilidade, ataxia, exantema escarlatiniforme, anemia megaloblástica (responde ao folato), osteomalácia, risco de teratogênese; 5.5) Interações: aumenta o metabolismo dos contraceptivos orais (CYP3A) e do ácido valpróico ( 40% o fenobarbital). * Administração baseada no fármaco Fenobarbital como representante dos Barbitúricos 6. GABAPENTINA 6.1) Mecanismo de Ação: Seu sítio de ligação é a proteína alfa2-gama, uma subunidade dos canais de cálcio voltagem-dependentes, embora ainda não haja uma compreensão completa do exato mecanismo anticonvulsivante deste fármaco. 6.2) Indicações: • Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes com mais de 3 anos de idade. 6. GABAPENTINA 6.3) Administração: Dose inicial: 15 mg/kg/dia ou máximo de 300 mg/dia Escalonamento: 300 mg/dia (15 mg/kg/dia) Dose máxima: 3.600 mg/dia (50-100 mg/kg/dia) Intervalo de dose: 3 administrações/dia 7. PRIMIDONA 7.1) Mecanismo de Ação: seu efeito clínico pode ser atribuído à biotransformação hepática de suas moléculas em fenobarbital. 7.2) Indicações: • Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratários ou intolerantes aos fármacos de primeira linha. 7. PRIMIDONA 7.3) Administração: Dose inicial: 100 mg/dia Escalonamento: 100 mg/dia/semana Dose máxima: 750 mg/dia Intervalo de dose: 3 administrações/dia 8. TOPIRAMATO 8.1) Mecanismo de Ação: bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem, modulação negativa dos canais de cálcio tipo-L, ativação da condutância do potássio, potencialização da ação inibitória GABAérgica, além de antagonismo a receptores glutamatérgicos e inibição da anidrase carbônica 8.2) Indicações: • Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de 10 anos de idade com intolerância ou refratariedade a outros medicamentos de primeira linha. • Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com + de 2 anos de idade. 8. TOPIRAMATO 8.3) Administração: Adultos: Dose inicial: 25 mg/dia Escalonamento: 25-50 mg/semana Dose máxima: 400 mg/dia Crianças de 6-16 anos: Dose inicial: 1-3 mg/kg/dia Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana Dose máxima: 9 mg/kg/dia Intervalo de dose: 2 administrações/dia Intervalo de dose: 2 administrações/dia Crianças de 2-6 anos: Dose inicial: 0,5-1 mg/kg/dia Escalonamento: 1-3 mg/kg/semana Dose máxima: 9 mg/kg/dia Intervalo de dose: 2 administrações/dia Obs.: Pacientes com insuficiência renal, recomenda-se utilizar a metade da dose. 9. LAMOTRIGINA 9.1) Mecanismo de Ação: parece envolver a inibição dos canais de sódio voltagemdependentes, resultando em inibição dos potenciais elétricos pós-sinápticos. Não parece ter efeito GABAérgico e não tem semelhança química com os anticonvulsivantes indutores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) 9.2) Indicações: • Monoterapia para crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes com mais de 12 anos de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos de primeira linha; • Monoterapia para crises primariamente generalizadas em pacientes com mais de 12 anos de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos de primeira linha; • Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade; • Terapia adjuvante para crises generalizadas da síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com mais de 2 anos de idade. 9. LAMOTRIGINA 9.3) Administração: Monoterapia: Dose inicial: 25 mg/dia por 2 semanas; 50 mg/dia por mais 2 semanas Escalonamento: 50-100 mg a cada 1-2 semanas Terapia Dose máxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia) anticonvulsivantes indutores enzimáticos Intervalo de dose: 1 a 2 administrações/dia Dose inicial: 50 mg/dia por 2 semanas (0,6 Terapia adjuvante com ácido valpróico: adjuvante com fármacos mg/kg/dia); 100 mg/dia por mais 2 semanas (1,2 mg/kg/dia) Dose inicial: 25 mg a cada 2 dias por 2 semanas (0,15 mg/kg/dia); 25 mg/dia por Escalonamento: 100 mg a cada 1-2 mais 2 semanas (0,3 mg/kg/dia) semanas (1,2 mg/kg) Escalonamento: 25-50 mg a cada 1-2 semanas Dose máxima: 700 mg/dia (5-15 mg/dia) (0,3 mg/kg) Dose máxima: 500 mg/dia (1-5 mg/kg/dia) Intervalo de dose: 1 a 2 administrações/dia Intervalo de dose: 2 administrações/dia 10. VIGABATRINA 10.1) Mecanismo de Ação: A vigabatrina é um análogo estrutural do GABA que inibe irreversivelmente a GABAtransaminase (GABA-T), aumentando os níveis sinápticos de GABA no cérebro. 10.2) Indicações: • Monoterapia no tratamento de espasmos infantis. • Terapia adjunta para crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes de qualquer idade. 10. VIGABATRINA 10.3) Administração: Dose inicial: 500 mg/dia Escalonamento: 500 mg/semana Dose máxima: 3.000 mg/dia (150-200 mg/kg/dia) Intervalo de dose: 1 a 2 administrações/dia 11. ÁCIDO VALPRÓICO / VALPROATO DE SÓDIO 11.1) Mecanismo de Ação: pode envolver redução na frequência de disparos dos canais de sódio, ativação da condutância do potássio e, possivelmente, ação direta sobre outros canais iônicos. É sabido que o ácido valproico tem um efeito GABAérgico através da elevação do GABA cerebral por diversos mecanismos: inibição da GABA-transaminase, aumento das enzimas sintetizadoras do GABA, aumento da liberação e inibição da recaptação do GABA. 11.2) Indicações: • Monoterapia e terapia adjunta de pacientes com mais de 10 anos de idade e com qualquer forma de epilepsia. 11. ÁCIDO VALPRÓICO / VALPROATO DE SÓDIO 11.3) Administração: Dose inicial: 250 mg/dia Escalonamento: 250 mg/dia a cada 3 dias Dose máxima: 3.000 mg/dia Intervalo de dose: 2 administrações/dia 11.4) Efeitos Adversos: náuseas, vômitos, sedação, alopecia, aumento do apetite, raramente hepatite fulminante, pode produzir efeitos teratogênicos Sites: Mechanisms of Action of Antiepileptic Drugs (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9780470975039.ch9/summary) http://emedicine.medscape.com/article/1187334-overview#showall http://works.bepress.com/cgi/viewcontent.cgi?article=1049&context=michael_ro gawski&seiredir=1&referer=http%3A%2F%2Fscholar.google.com.br%2Fscholar%3Fhl%3Dpt BR%26q%3Danticonvulsants%2Bmechanism%2Bof%2Baction%26lr%3D%26as_ ylo%3D2010%26as_vis%3D1#search=%22anticonvulsants%20mechanism%20act ion%22 http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_epilepsia_.pdf http://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-antiepileptic-drugs