Slide 1 - Paulo Margotto
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Qual é a glicemia normal? What is a normal blood glucose? Güemes M, et al. (Londres, UK) Arch Dis Child. 2016 Jun;101(6):569-74 Apresentação: Fernanda Reginatto (R2 em Pediatria/HMIB/SES/DF) Unidade de Neonatologia do HMIB Coordenação: Evelyn Mirela/Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 5 de novembro de 2016 Introdução • A glicose sanguínea é o substrato chave para a produção de energia durante os períodos perinatal, natal e pós-natal. • Nos primeiros dias de vida a glicemia de jejum varia entre 3,5-5,5 mmol/L (63-99mg%). • Monitorização contínua da glicose tem mostrado que o seu valor pode “cintilar” em ambos os lados destes dois valores (especialmente pósalimentaçã0), mas em seguida rapidamente e espontaneamente reverte dentro deste intervalo normal. (1) • Os níveis de glicemia normal em jejum e pós-prandial são mantidos dentro desta estreita faixa por uma complexa interação de hormônios que controlam a produção e a utilização da glicose. • O fígado produz glicose através glicogenólise (quebra do glicogênio armazenado) e gluconeogênese (formação de glicose a partir de fontes nãocarboidratos , tais como lactato, alanina e glicerol). • Além do fígado, há evidência agora que mostra que o rim também desempenha um papel importante como um órgão gliconeogênico. (2) Introdução • Os hormônios principais que regulam a homeostase da glicose incluem insulina, glucagon, epinefrina, norepinefrina, cortisol e hormônio de crescimento (GH). • A insulina normalmente regula a homeostase da glicose no estado pós-prandial enquanto os outros hormônios regulam os níveis de glicose no sangue durante o jejum. • Glucagon e epinefrina são a linha principal de defesa contra a hipoglicemia enquanto cortisol e 0 GH tem um papel permissivo na regulação níveis de glicose no sangue. Introdução • Durante o período perinatal, o contínuo suplemento de glicose ao feto vem da mãe.(3) • • No feto normal não há produção de glicose endógena, no entanto, em condições onde existe redução da oferta de glicose, o feto tem a capacidade para gerar glicose endógena.(4) • A taxa a partir da qual o feto compromete a utilização da glicose e a oxidação é determinada pela concentração arterial de glicose materna .(5) Introdução • Após o nascimento, a passagem contínua de glicose para o feto é interrompida e nas primeiras horas após o nascimento, há uma fase de transição de níveis baixos de glicose no sangue fisiologicamente normais (hipoglicemia neonatal de transição) que se normaliza em torno 72 h após o nascimento. • É durante essas primeiras horas após o nascimento que as concentrações de glicose no sangue mostram marcada variabilidade fisiológica e isto representa uma fase de transição normal da fisiologia da glicose. Introdução Quaisquer estados patológicos que afetam a produção ou utilização de glicose vão levar a hipoglicemia. • Dentro os períodos neonatal e a infância, a constatação de hipoglicemia bioquímica (laboratorial) é comum. • No entanto, apesar do conceito de hipoglicemia, em nosso estado atual de conhecimento sobre a fisiologia glicose, não é possível definir hipoglicemia por um determinado valor de glicose no sangue . • O cérebro é o principal órgão para a utilização da glicose e não há dúvida de que os níveis baixos de glicose no sangue podem levar a deficiência de energia neuronal e, portanto, levar a lesão cerebral.(6) • Não existem estudos baseados em evidências que definam uma determinada glicemia que leva a danos cerebrais irreparáveis. Introdução • A compreensão da condição fisiológica e os mecanismos bioquímicos que regulam os níveis normais de glicose no sangue vão ser de ajuda no diagnóstico e abordagem de uma criança com hipoglicemia. • Um baixo nível de glicose no sangue tem que ser interpretado dentro do cenário clínico, a presença ou ausência de substratos alternativos, o método utilizado para medir a glicose no sangue e, no período neonatal, em relação aos alimentos que recebe. (7) • Como a hipoglicemia é um achado bioquímico comum, fazer o correto diagnóstico do paciente é de suma importância no manuseio do paciente. • Qualquer criança que se apresenta com hipoglicemia inexplicada vai precisar de uma investigação bioquímica completa, procurando a causa subjacente da hipoglicemia. OBJETIVOS Os objetivos desta revisão são: • de destacar a dificuldade em definir hipoglicemia, • descrever os mecanismos fisiológicos e bioquímicos que regulam os níveis de glicose no sangue durante os períodos perinatal, neonatal e da infância e • de rever o que se considera um nível “normal” de glicose sanguínea. Por quê é difícil definir hipoglicemia? • Hipoglicemia não pode ser definida por um determinado valor específico de glicose no sangue , principalmente no período neonatal • A maioria dos RN A TERMO adequados para a idade gestacional (AIG) mostra baixos níveis de glicose transitórios (hipoglicemia neonatal transitória, discutido abaixo) e este é um processo de adaptação fisiológica normal. Vários métodos diferentes têm sido utilizados para definir hipoglicemia, mas nenhum deles é satisfatório. (8) Um simples valor baixo de glicose não pode ser aplicado para todos os pacientes Por quê é difícil definir hipoglicemia? • Nos períodos neonatal e infância, hipoglicemia não pode ser definida pelo aparecimento dos sinais e sintomas uma vez que estes tendem a ser não específicos e não são fáceis de reconhecer neste grupo etário; • (Ao contrário de crianças mais velhas e adultos), sintomas de hipoglicemia podem ser não-específicos, como letargia, falta de apetite e irritabilidade, até outros mais específicos, tais como apneia, convulsões ou coma. • Conseqüentemente, a relevância de uma avaliação clínica cuidadosa e detalhada é de extrema importância. • As respostas do cérebro à hipoglicemia (sintomas neuroglicopênicos) surgem quando insuficientes quantidades de glicose estão disponíveis para produzir energia. • Os sintomas cerebrais podem ocorrer com diferentes níveis de glicose e serem influenciados por episódios anteriores de hipoglicemia e fontes alternativas de energia para o cérebro. • É impossível estabelecer um valor único para a glicose sérica que levará a dano cerebral, pois este dependerá da severidade, frequência e duração dos episódios de hipoglicemia. Assim é impossível estabelecer um simples valor de glicose no sangue que conduz ao dano cerebral e este irá depender da gravidade, duração e frequência de hipoglicemia Por quê é difícil definir hipoglicemia? • Forma e local de coleta também influenciam nos resultados das dosagens da glicose sérica, principalmente o uso de tiras (fitas reagentes). • Por outro lado, as concentrações de glicose no sangue venoso são 10% mais baixas do que no arterial. • Para medir a glicose no plasma, a amostra de sangue deve ser coletada em um tubo contendo fluoreto, de modo a inibir a glicólise. • Hipoglicemia significante é o nível de glicose plasmática ou corporal no qual o indivíduo apresenta uma resposta única a uma circunstância anômala causada pela redução do suprimento de glicose para um órgão alvo, no caso o cérebro. Por quê é difícil definir hipoglicemia? • Um único número não pode ser aplicado, por unanimidade para todo os indivíduos para definir hipoglicemia significativa. • De preferência, há um valor (s) único para cada pessoa, que varia de acordo com o estado de maturidade fisiológica e a presença de patologia. • Portanto, hipoglicemia significativa seria o nível de glicose no sangue em que o indivíduo exibe uma única resposta às circunstâncias anormais causados pelo reduzido fornecimento de glicose a um órgão alvo (por exemplo, o cérebro). • A resposta «único» refere-se às alterações bioquímicas que são ativadas quando o nível de glicose no sangue é reduzido com / sem as manifestações clínicas associadas. • Esta resposta será modulada pela disponibilidade de combustíveis alternativos, pelas respostas hormonais contra-reguladoras e quaisquer episódios antecedentes de hipoglicemia. Por quê é difícil definir hipoglicemia? • Por isso, é impossível estabelecer uma concentração sanguínea de glicose que requer intervenção em todos os recém-nascidos. • Assim é impossível estabelecer um nível de glicose sanguínea nos recém-nascidos que requer intervenção, assim como estabelecer um nível de glicemia e a duração da hipoglicemia que pode levar à lesão cerebral. • Além disso, não há muito conhecimento sobre se o cérebro de bebês em diferentes idades gestacionais é vulnerável ou não a tais danos. • É assim claro que a hipoglicemia é um continuum e o nível de glicose no sangue deve ser interpretado no cenário clínico geral,envolvendo a presença de vias alternativas (hormônios contrareguladores e metabolitos intermediários (os ácidos graxos e corpos cetônicos) e em relação a dieta. Fisiologia da glicose perinatal • A mãe transfere glicose a placenta e ao feto, com a placenta regulando a transferência de glicose e nutrientes ao feto. • Para glicose placentária ser transportada a partir da circulação materna ao feto tem que haver um gradiente materno-fetal de concentração de glicose no plasma que é determinada pela placenta, bem como o consumo de glicose fetal.(5) • A glicose é transferida para a placenta, onde é submetida a partição entre a glicose consumida pela própria placenta e a que será transferida para o feto. Fisiologia da glicose perinatal • A proteína transportadora GLUT 1 retira a glicose do plasma materno transportando-a para o feto por difusão facilitadora seguindo a cinética da concentração dependente. (11) • GLUT 1 é a principal proteína transportadora de glicose no microvilos (face materna) e membranas sinciotroflobásticas (face fetal). • O aumento do transporte placentário de glicose na última metade da gravidez é devido ao aumento da área de superfície e a presença de uma alta densidade de GLUT 1 .(12) • Estudos em carneiros mostraram que na segunda metade da gravidez, a demanda de glicose fetal cresce muito mais rapidamente (cerca de 10 vezes) do que a capacidade placentária de transferir glicose e assim, requer uma diminuição dos níveis fetais de glicose para equilibrar a oferta de glicose e demanda. (13) • O aumento do transporte de glicose leva, especialmente no terceiro trimestre, a deposição significativa de glicogênio e gordura. Valores de glicose sanguínea nos fetos normais O feto consome a glicose como seu principal combustível metabólico para produção de energia. -A concentração de glicose do feto é função da concentração de glicose materna e da idade gestacional. -Em torno de 20 semanas de idade gestacional existe uma relação linear entre concentrações de glicose materna e fetal. (14) -Para a maioria do período gestacional (e, especialmente, depois de 20 semanas), o feto é exposto a concentrações circulantes de glicose apenas ligeiramente inferiores as do plasma materno. - Com uma concentração normal de glicose materna de 3,5-5,5 mmol / L (6399 mg%), a média de diferença de glicose materno-fetal no RN a termo é de apenas 0,5 mmol / L (9mg%) e assim, no feto a termo saudável, a concentração de glicose normal é de cerca de 3 mmol / L (54mg%) Valores de glicose sanguínea nos fetos normais • A glicose contribui para quase 80% das necessidades de energia total do feto e os restantes 20% é fornecido pelo lactato, aminoácidos e glicerol.(15) • O feto utiliza glicose a uma taxa mais elevada do que a observada em adultos (5-7 mg / kg / min vs 2-3 mg / kg / min). • Em condições normais, não há produção de glicose fetal (por glicogenólise ou gliconeogênese), mas a produção da glicose é estimulada em feto exposto a períodos prolongados de baixo fornecimento de glicose (por exemplo, durante o jejum ou insuficiência placentária). Enzimas glicogênicas estão presentes no fígado fetal a partir de 8 semanas de gestação e o conteúdo de glicogênio hepático aumenta de 3,4 mg / g a 8 semanas de gestação e 50 mg / g a termo. Valores de glicose sanguínea nos fetos normais • A insulina é a hormônio principal anabólico na vida fetal e células beta das ilhotas pancreáticas podem ser detectadas no pâncreas entre 10-12º semana de gestação. (16) • As células beta-pancreáticas fetais produz insulina deficientemente em resposta a uma carga de glicose • A insulina se torna detectável cerca de 10-12 semanas de gestação no feto e durante o período perinatal a insulina é mais importante para a regulação do crescimento, em vez de regular o metabolismo da glicose. Fisiologia da glicose no recém-nascido a termo normal: fazendo a adaptação para uma existência independente • O recém-nascido saudável a termo precisa de se ajustar a uma existência independente no momento do nascimento. • A passagem de glicose transplacentária e de nutrientes é interrompida e o recém-nascido terá que iniciar respostas endócrinas e metabólicas para manter as concentrações sanguíneas de glicose adequadas. • Os estoques de glicogênio apropriados, os mecanismos glicogenolíticos, gliconeogênicos, lipogênicas e cetogênicas intactos e funcionais e adequada resposta hormonal contra-reguladora são necessários para adaptação extra-uterina. A Figura 1 mostra as mudanças metabólicas, endócrinas e fisiológicas que ocorrem no momento do nascimento para permitir uma adaptação a uma existência independente. Glicemia em mg%=18 x glicemia em mmol/L Fisiologia da glicose no recém-nascido a termo normal: fazendo a adaptação para uma existência independente • O RN normal apropriado para a idade gestacional terá uma queda pós-natal instantânea (fisiologicamente normal) nas concentrações de glicose durante as primeiras 2-4 horas de vida • Durante esta fase de transição, os valores “normais” de glicose no sangue podem variar de valores tão baixos quanto 1,4 mmol/L (25,2mg%) até tão alto quanto 6,2 mmol / L (111,6mg%).17 18 • A menor média de glicose no sangue documentada nas primeiras horas após o nascimento pode ser tão baixo quanto 2.3 mmol / L(41mg%).19 • Estudos que documentaram concentrações "normais" de glicose no sangue de RN saudáveis, adequados para a idade gestacional nas primeiras horas de vida são listados na Tabela 1.(17-24) Fisiologia da glicose no recém-nascido a termo normal: fazendo a adaptação para uma existência independente • RN a termo saudáveis amamentados têm significativamente menores concentrações de glicose no sangue (média de 3,6 mmol / L[64,8mg%] variando 1.5-5.3 [27mg% a 95,4mg%]), do que aqueles que são alimentados com mamadeira (média de 4.0 mmol / L [72mg%] variando entre 2,5-6,2 [45mg% a111,6mg% ),7 mas as suas concentrações de corpos cetônicos são aumentados em resposta a amamentação.(18,24) • A Figura 2 mostra os resultados de um estudo (24) com a média e desvio padrão de série dos níveis de glicose no plasma dentro das primeiras 72 horas de vida em crianças alimentadas exclusivamente com leite materno . • A Figura 3 mostra a distribuição destes níveis de glicose no sangue. • As concentrações de glicose no sangue nas primeiras horas de vida parecem "baixas" no momento da amostragem, na ausência de sinais clínicos de hipoglicemia. No entanto, as concentrações aumentaram imediatamente depois de uma mamada ou após 72 h de idade. Isso é tudo sugestivo de uma resposta metabólica apropriada para satisfazer as necessidades de energia dos RN a termo amamentados ao seio. Fisiologia da glicose no recém-nascido a termo normal: fazendo a adaptação para uma existência independente • Em adição aos baixos níveis de glicose no sangue, as concentrações de insulina no soro são inapropriadamente elevadas durante esta fase de transição da fisiologia normal da glicose, sugerindo uma alteração transitória no set point para a secreção de insulina durante este período.(25 26) • No entanto, apesar da variabilidade acentuada nos níveis de glicose no sangue e alteração transitória no set point para a secreção de insulina durante as primeiras horas de vida, depois de cerca de 72 h de idade, todos os recém-nascidos a termo saudáveis chegam a glicemia de jejum comparáveis as das crianças e adultos (3,5-5,5 mmol / L [63 a 99 mg%]). • O perfis endócrinos e metabólicos acima observados nos RN normais a termo apropriados para a idade gestacional nos primeiros dias de vida sugerem que estes são os níveis relativamente baixos de glicose no sangue, em comparação com os bebês mais velhos, onde o ponto de ajuste da glicose para a supressão da secreção de insulina é reduzido.(26) Fisiologia da glicose no recém-nascido a termo normal: fazendo a adaptação para uma existência independente • A queda de glicose parece essencial para facilitar a transição fisiológica para a vida neonatal incluindo um aumento na produção de glicose por glicogenólise, gliconeogênese, estimulação do apetite, adaptação aos ciclos de jejum e pós-prandial e promoção de um metabolismo oxidativo da gordura usando lipídios dos depósitos e ingeridos no leite.(27) • Um aumento na secreção de catecolaminas e o glucagon é considerado importante no controle da glicose, embora o gatilho final para o sistema endócrino e adaptação metabólica é desconhecido. • Ao nascer, a proporção de insulina plasmática para o glucagon é invertida permitindo ao glucagon ativar a adenilato-ciclase e aumentar a atividade do AMPc dependente da proteína quinase que ativa a fosforilase quinase facilitando a libertação de glicose para a circulação. Fisiologia da glicose no recém-nascido a termo normal: fazendo a adaptação para uma existência independente • O aumento de catecolaminas e a estimulação do hormônio da tireóide estimula a lipólise e a oxidação lipídica, levando a concentrações aumentadas de ácidos graxos livres e glicerol.(28) • O transporte de ácidos gordos livres para o fígado irá dar origem à produção de corpos cetônicos, que são um combustível alternativo de energia. • O recém-nascido pode ajustar para a nutrição pós-natal por causa de importantes modificações na função de vários sistemas fisiológicos que ocorrem após o nascimento. • Neonatos saudáveis a termo toleram com sucesso dietas enterais que estimulam a produção de hormônios intestinais, que por sua vez desencadeiam uma cascata de mudanças no desenvolvimento da função e estrutura do intestino e na relação de produção de hormônio do pâncreas para o metabolismo intermediário. (29) Fisiologia da glicose no recém-nascido a termo normal: fazendo a adaptação para uma existência independente • Consequentemente, recém-nascidos a termo são programados para evoluir funcional e metabolicamente do ambiente intrauterino totalmente dependente para o habitat extra-uterino sem a necessidade de vigilância metabólica ou interferência com a amamentação natural. • Por outro lado, no prematuro ou RN pequeno para a idade gestacional este complexo processo de adaptação hormonal e metabólico é imaturo e subdesenvolvido. Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • Níveis normais de glicose no sangue em jejum em lactentes, crianças e adultos são mantidos dentro de um intervalo estreito (3,5-5,5 mmol / L [63-99mg%]) apesar dos ciclos de alimentação e jejum frequentes. • A insulina desempenha um importante papel na regulação da produção de glicose e utilização durante alimentação e estados de jejum. • Após a ingestão de alimentos, o nível plasmático de glicose começa a subir dentro de 15 min.(30) • Este aumento do nível de glicose no plasma e os estímulos do eixo neurogênico e entero-insular (peptídeo inibidor gástrico e glucagon-like • peptídio 1) estimulam a produção de insulina das células β do pâncreas. • As concentrações máximas de glicose no plasma são atingidas em torno de 30-60 minutos após a ingestão, após este período começa a diminuir até a absorção estar completa, geralmente após 4-5 h, com um semelhante padrão temporal das concentrações de insulina plasmática. Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • Após a ingestão de uma refeição, a respostas a insulina e glucagon irão determinar a magnitude da supressão produção da glicose hepática endógena. (31) • A produção pode ser suprimida até 50-60%, com cerca de 25 gramas de glicose sendo secretada na corrente sanguínea. (3 Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • No pós-prandial, as concentrações de glicose no sangue são determinadas por um balanço entre a taxa de remoção de glicose a partir da circulação sistêmica e a taxa de glicose a ser liberada para circulação sanguínea. (7) • Além disso, os processos pós-prandial de glicogenólise, gluconeogênese, a lipólise e a cetogênese são suprimidos. • Os principais tecidos que respondem para a remoção de glicose a partir da corrente sanguínea incluem o fígado, cérebro, músculo, intestino delgado e o tecido adiposo. • Exceto para o cérebro, é a concentração de insulina no plasma que determina a magnitude da glicose captada pelos tecidos.(7) • A absorção de glicose pelo cérebro é independente da concentração de insulina no plasma e é determinada pela concentração de glicose no plasma. Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • O "estado pós-absortivo ', reflete o intervalo de 4-6 horas após a ingestão de um alimento.7 • Durante este intervalo, um estado de equilíbrio é alcançado onde as concentrações de glicose no plasma são mantidas dentro de uma faixa normal, uma vez que a taxa de produção de glicose é igual a do consumo.(7) • Durante este estado, estima-se que a rotatividade de glicose (produção de glicose e utilização) é cerca de 10 mmol/kg/min (180mg/kg/min).(33) • Neste estado, 80% de utilização da glicose é não dependente de insulina, especialmente pelo cérebro (onde é responsável por 50% do total), sistemas renais e gastrointestinais e hemácias. Durante esta fase, as interações entre insulina e os hormônios contrareguladores (glucagon, cortisol, GH, epinefrina e norepinefrina) vão manter as concentrações de glicose. • A liberação de glicogênio armazenado no fígado pode ser controlada pelo glucagon, enquanto a insulina limita os efeitos do glucagon, impedindo a lipólise e proteólise. • Tais hormônios contra-reguladores como o cortisol e GH participam na definição da sensibilidade dos tecidos periféricos para o glucagon e insulina Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • Assim que o período de jejum é prolongado, os tecidos aumentam a utilização de ácidos graxos livres e corpos cetônicos, enquanto que diminui o da glicose. (34) • Há uma redução na libertação de glicose pelo fígado, o que se explica principalmente por uma diminuição na glicogenólise, com um aumento na taxa de gluconeogênese. • Especula-se que o aumento da gluconeogênese seja explicado pela secreção aumentada de hormônios contra-reguladores, tais como glucagon, e a redução da secreção da insulina.(7) • A produção aumentada de glucagon está associada com diminuição da insulina permitindo a utilização de depósitos de gordura a serem convertidos em glicerol e ácidos graxos, permitindo a degradação de proteínas em aminoácidos para gliconeogênese. • O ácidos graxos livres lançados na corrente sanguínea se ligam a albumina para serem transportados até o fígado, onde participam da β-oxidação mitocondrial ou são re-esterificados para triacilgliceróis e fosfolípides.(7) • A β-oxidação gera acetil-Co que pode ser transformado em corpos cetônicos (acetoacetato e 3β-hidroxibutirato) por meio da vida da hidroximetilglutaril coenzima A ou pode ser oxidado no ciclo de Krebs. Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • Após um jejum noturno, os principais precursores gliconeogênicos são o lactato, o glicerol e a alanina. • Reciclagem de átomos de carbono de glicose no plasma gera a maior parte de lactato e alanina no jejum noturno.(7) • Na gluconeogênese, a primeira reação converte piruvato em oxaloacetato e a fosfoenolpiruvato. • A segunda reação é o passo limitante da velocidade para o processo de Gluconeogênese e implica a conversão de frutose-1, 6-bifosfato em frutose-6bifosfato. • Na última etapa glicose-6-fosfato é transformada em glicose livre. • As crianças pequenas diferem dos adultos em que os estoques de glicogênio estão limitados e apenas suficiente para cerca de 12 h de jejum, após o que a gluconeogênese será responsável pela manutenção de um concentração normal de glicose no sangue. • (7) Haymond e cols.(35) mostraram que após 30 h de jejum, as crianças apresentaram menores concentrações de glicose e de alanina do que os homens e mulheres adultos. Por esta razão, as crianças não toleram longos períodos de jejum • • • • • • • • Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação Os cérebro das crianças em relação ao tamanho do corpo, é muito maior do que em adultos. É por isso que as taxas de produção de glicose são mais elevadas em crianças, de modo a atender às maiores demandas metabólicas do cérebro. Bier e cls (36) mediram as taxas de produção de glicose em crianças, usando 6,6dideuteroglicose e mostraram que o tamanho do cérebro foi o principal determinante dos fatores que regulam produção de glicose hepática ao longo da vida. Sunehag e cols (37) demonstraram que as lactentes e crianças com idades entre 8 anos e 9 anos têm uma maior taxa de gliconeogênese, com base no peso corporal, do que os adolescentes entre as idades de 14 anos e 16 anos. Curiosamente, a fração de glicose produzida a partir de gluconeogênese foi quase a mesma entre os dois grupos. O mesmo estudo demonstrou que a gluconeogênese contribui com 50% da produção de glicose no período infância. A maior taxa de utilização de glicose por kg de peso corporal é demonstrada em recémnascidos e crianças pequenas quando em jejum, em comparação com os requerimentos de adultos. (7) Assim, por estas razões, as crianças são mais suscetíveis à hipoglicemia em comparação com os adultos. Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • À medida que o período de jejum se torna mais prolongado, as exigências de energia do músculo e de outros tecidos dependem progressivamente mais de ácidos graxos livres e corpos cetônicos. • A oxidação de ácidos graxos hepáticos gera corpos cetônicos, que são transferidos para tecidos periféricos para uso como combustível alternativo.(7) • É principalmente o cérebro que não tem outra fonte substancial de energia não derivada de glicose que não seja os ceto-ácidos. • A necessidade contínua de energia do cérebro permite que os corpos cetônicos substituam a glicose como combustível predominante para o tecido nervoso durante o jejum prolongado.(3) Como manter a glicemia normal: integrando as mudanças fisiológicas relacionadas ao jejum e alimentação • Durante o período de jejum existe uma interação complexa de mecanismos metabólicas e hormonais, o que leva a importantes flutuações nas concentrações dos hormônios contra-reguladores e metabólitos intermediários. • As crianças diferem na resposta ao jejum em comparação com adultos.(35) • Por exemplo, estudos em adultos mostraram que as concentrações sanguíneas de ácidos graxos livres, glicerol e cetonas sobem progressivamente à medida que o período de fome é prolongado. (39) • Crianças expostas a um curto período de jejum desenvolvem cetose e cetonúria rapidamente, sugerindo que as crianças convertem mais rapidamente para uma economia de combustível baseada principalmente na gordura. Assim lactentes e crianças irão desenvolver hipoglicemia mais facilmente Portanto: Por que as crianças são mais susceptíveis a hipoglicemias? • Menores depósitos de glicogênio (durando 12h na criança contra 30h no adulto) • Maior demanda metabólica cerebral comparativamente • Maior razão de utilização de glicose por quilograma de peso em neonatos e criança jovens Conclusão • A concentração normal de glicose em jejum é de 3,5–5,5 mmol/L (63-99 mg%) com exceção do período pós-natal. • A concentração sérica de glicose é mantida nessa faixa por uma complexa relação hormonal que controla a produção e a utilização de glicose. • Em recém-nascido a termo adequado saudáveis, nas primeiras horas de vida a concentração sérica “normal” de glicose pode variar entre 1,4 mmol/L (25,2mg%) e 6,2 mmol/L (111,6mg%), mas por volta de 72h de vida atinge o valor entre 3,5–5,5 mmol/L (63-99mg%). A hipoglicemia deve ser considerada como um continuum e o nível de glicose sérico deve ser interpretado dentro de um cenário clínico e com respeito as respostas dos hormônios contra-regulatórios e metabólitos intermediários. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora! Estudando Juntos! Hipoglicemia Neonatal William Ray (EUA) • O que permanece para nós como critério de hipoglicemia é difícil, pois não há nenhum estudo clínico experimental mostrando níveis de concentração de glicose e sintomas clínicos e dano neuronal irreversível a longo prazo, o que não nos dá parâmetros para o diagnóstico ou tratamento clínico. Após tantos anos, desde 1937 e depois de tantas opiniões, não temos dados experimentais provando que níveis de glicose podem trazer problemas. Algo em torno de 45mg% parece ser o limite inferior consensual do nível de glicose. Hipoglicemia e lesão cerebral • Em relação ao prognóstico mental e neurológico, o estudo de Lucas e cl (BMJ 1998;297:1304-8) evidenciou que o número de dias em hipoglicemia moderada (glicose plasmática inferior a 45mg%) esteve fortemente relacionado à redução dos escores de desenvolvimento mental e motor aos 18 meses de idade corrigida, mesmo após o ajuste de vários fatores conhecidos que influenciam no desenvolvimento. Mecanismo da injúria • Na hipoglicemia, o transporte de íons fica prejudicado e ativa os mecanismos de perda da integridade da membrana celular, permitindo a entrada de cálcio e sódio na célula, levando ao inchaço celular e morte neuronal. Por sinal, é muito semelhante à lesão pela hipoxia. Na verdade, as lesões hipóxicas e hipoglicêmicas costumam aparecer juntas. A hipoglicemia é deletéria quando superimposta a isquemia hipóxica cerebral. The causes of neonatal hypoglycemia. Stanley CA, Baker L. N Engl J Med. 1999 Apr 15;340(15):1200-1 • Embora a hipoglicemia neonatal possa causar convulsões e lesões cerebrais permanentes, tem havido controvérsia sobre sua definição e conseqüências. Porque? Baixas concentrações de glicose no plasma são tão comuns ,? alguns argumentaram que a definição de hipoglicemia deve envolver uma menor concentração de glicose para neonatos do que para crianças mais velhas e adultos. Na ausência de evidências de que o cérebro de um recém-nascido é menos sensível a lesões hipoglicêmicas do que o de uma criança mais velha, outros acham que um padrão mais baixo para hipoglicemia em neonatos é perigoso. Pensamos que o objetivo terapêutico de manter a glicose plasmática acima de 60 mg por decilitro (3,3 mmol por litro) deve ser o mesmo em neonatos como em crianças mais velhas. DEFINIÇÃO DE HIPOGLICEMIA • “A definição de hipoglicemia no recém-nascido tem sido controversa devido a falta de significante correlação ente a concentração de glicose plasmática, sintomas clínicos e seqüelas a longo prazo’ (Kalhan S, Peter-Wohl S. Am J Perinatol 2000;17:11-8) Hipoglicemia e lesão cerebral James P Boardman, Courtney J Wusthoff, Frances M Cowan. Apresentação: Guilherme Prata, Daniel Pinheiro Lima; Guilherme Ferreira Almeida; Paulo Ferraresi, Paulo R. Margotto • O nível de glicose sanguínea (GS) que causa lesão cerebral e efeitos adversos no desenvolvimento neurológico nos neonatos é pouco conhecido • Baixo nível de GS é observado no período pós- natal de neonatos a termo saudáveis sem aparentes alterações adversas. • A capacidade de utilizar combustível alternativo para os neurônios varia entre os grupos de pacientes. • Devido a estas incertezas tem sido proposto um estabelecimento de um limite operacional para o manuseio da hipoglicemia neonatal que define a concentração plasmática ou sanguínea com a qual os médicos deveriam intervir, com base nas evidências disponíveis da literatura. • Neste modelo, são identificados recém-nascidos com risco de sequela neurológica pela hipoglicemia(veja o algoritmo) e são recomendadas intervenções para aumentar a glicemia a níveis específicos, com a ressalva de que a disfunção neurológica aguda em associação com baixo nível de glicose sanguínea em qualquer nível deveria ser prontamente investigado e tratado. • Revisão na literatura: -Hipoglicemia < 1.0mmol/L (18mg%) por 1-2h ou recorrente: Leva a disfunção neurológica aguda Apresenta risco para lesão cerebral -Breves episódios de hipoglicemia na ausência de disfunção neurológica aguda ou de doença associada, são menos susceptíveis a provocar lesão cerebral e prognósticos ruins Distúrbios metabólicos do recém-nascido Autor(es): Paulo R Margotto , Albaneyde F Formiga (capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS. Brasília, 2013 Editado por Paulo R. Margotto)* GLICOSE • A glicose é o maior substrato para o metabolismo cerebral e o cérebro é o órgão primário na utilização da glicose, sendo que o tamanho do cérebro é o principal determinante da produção da glicose. Existem controvérsias a respeito dos limites de euglicemia. Atualmente, mais importante que definir um nível crítico, é manter os valores da glicose mais elevados (glicose sangüínea > 50 mg%, que equivale a uma glicemia plasmática de 60mg%- a glicemia plasmática é aproximadamente 10%-15% maior que a sangüínea), garantindo um nível seguro para prevenir possível comprometimento do SNC (a hipoglicemia está associado com aumento do fluxo sanguíneo cerebral em 2 a 3 vezes). *Link Para Download do Livro Assistência ao Recém=Nascido de Risco https://drive.google.com/open?id=0B5b9fOW0rJ3SRkRpUFMwVUxJZjA Neurossonografia Neonatal (Capítulo IX): Ultrassonografia Doppler Autor(es): Paulo R. Margotto Hipoglicemia • Quando a glicemia atinge níveis menores de 30mg% ocorre significativo aumento do FSC na ordem de 2 a 3 vezes mais; 30 minutos após o tratamento da hipoglicemia, o FSC diminui em média 11,3% mas ainda foi 37,5% maior que nos controles. Skov sugere que capilares cerebrais previamente não perfundidos são recrutados para manter oferta de glicose ao cérebro; o rápido ajuste às alterações nos níveis de glicose indica a existência de um sensor cerebral para a glicose. Veja na figura. RN com hipoglicemia de 30mg%. US cerebral Doppler evidenciando baixo IR (0,47) (Margotto/Castro) Link para Download do Livro Neurossonografia neonatal https://drive.google.com/open?id=0B5b9fOW0rJ3Sa0pSeFQ3YmVsOU0 Como tratamos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA AGUDA • Push somente na presença de clínica, principalmente apnéia, convulsão: 200 mg/kg de Glicose em 1 minuto, que é igual a 2 ml de Glicose a 10% diluído em água destilada; manutenção: com Glicose a 10%, na velocidade de 5 a 8 mg/Kg/min: 0,05 a 0,08 X peso (Kg) X 1440 = quantidade de ml de glicose a 10% que deverá correr em 24 horas. HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA • • • Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/Kg/min (RN prematuro: 4-6mg/Kg/min Importante: no tratamento da Hipoglicemia reduzir os gastos energéticos (tratar a septicemia, corrigir a acidose, propiciar ambiente térmico neutro). Se a glicemia sanguínea persistir menor que 50 mg% após 6 horas do início da infusão de glicose, não obrigatoriamente implica na necessidade de aumentar a concentração de Glicose, e sim a taxa de infusão da mesma. Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir Hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução das enzimas gliconeogênicas), na dose de 10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante 2 a 3 dias ou Prednisona : 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser suspenso abruptamente. Não havendo resposta, Glucagon (aumenta a glicemia por mobilizar glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg - EV ou IM (máximo: 1 mg) e manutenção: 2 a 10 mcg/kg/h. O uso do glucagon pode fazer com que a glicose suba muito rapidamente, com aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Há risco de hiponatremia e trombocitopenia. Se persistir a hipoglicemia : Diazóxido : 10 – 15mg/kg/dia – VO – 8/8 horas (suprime a secreção pancreática de insulina): indicado nos casos de hiperinsulinismo grave, como adenoma de pâncreas. Desmame: fazer em 12 a 24 horas, na dependência do risco e de acordo com a aceitação da dieta: sucção ou gavagem sem resíduo gástrico. Para os RN onde a taxa hídrica venosa não esteja influenciando a cota hídrica diária, este desmame poderá ser feito por gotejamento (utilizando regra de três simples), por exemplo :13,7ml/h TIG = 5,5 X TIG = 4,5 e X = 11,2ml/h Apresentação (ainda em Preparação) que faremos no dia 26/11/2016 no Congresso de Pediatria da UNIMED de Ribeirão Preto (17ª Jornada de Pediatria da UNIMED de Ribeirão Preto) HIPOGLICEMIA NEONATAL Apresentação em preparação... Congresso de Pediatria da UNIMED de Ribeirão Preto (17ª Jornada de Pediatria da UNIMED de Ribeirão Preto Paulo R. Margotto Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF www.paulomargotto.com.br [email protected] Ribeirão Preto, 26 de novembro de 2016 Hipoglicemia Neonatal • Qual é a glicemia normal? (What is a normal blood glucose? Güegmes M et al. Arch Dis Child jun 101(6):569-74) • A glicose sanguínea é o substrato chave para a produção de energia durante os períodos perinatal, natal e pós-natal (contribui para quase 80% das necessidades de energia total do feto) • Durante o período perinatal, o contínuo suplemento de glicose ao feto vem da mãe. No feto normal não há produção de glicose endógena Hipoglicemia Neonatal • Após o nascimento: a passagem contínua de glicose para o feto é interrompida hipoglicemia neonatal de transição nas primeiras horas após o nascimento, há uma fase de transição de níveis baixos de glicose no sangue fisiologicamente normal Processo de adaptação fisiológica normal RN a termo AIG: NÍVEIS MENORES DE GLICOSE NAS PRIMEIRAS 2-4 HORAS (principalmente nos RN amamentados ao seio:27-95,4mg% x 45,5-11,6mg%) Güegmes M,2016 HIPOGLICEMIA NEONATAL • • • • • • A queda de glicose parece essencial para facilitar a transição fisiológica para a vida neonatal que inclui: aumento na produção de glicose por glicogenólise, gliconeogênese,Güegmes M,2016 estimulação do apetite, adaptação aos ciclos de jejum e pós-prandial e promoção de um metabolismo oxidativo da gordura usando lipídios dos depósitos e ingeridos no leite No entanto: para RN PIG e Prematuro: • Este processo de adaptação hormonal e metabólico é imaturo e subdesenvolvido Güegmes M, 2016 HIPOGLICEMIA NEONATAL Por quê é difícil definir HIPOGLICEMIA NEONATAL • Forma e local de coleta também influenciam nos resultados das dosagens da glicose sérica, principalmente o uso de tiras. • Por outro lado, as concentrações de glicose no sangue venoso são 10% mais baixos do que arterial. • Para medir a glicose no plasma, a amostra de sangue deve ser coletada em um tubo contendo fluoreto, de modo a inibir a glicólise Güegmes M,2016 HIPOGLICEMIA NEONATAL Por quê é difícil definir HIPOGLICEMIA NEONATAL Hipoglicemia significante é o nível de glicose plasmática ou sanguínea no qual o indivíduo apresenta uma resposta única a uma circunstância anômala causada pela redução do suprimento de glicose para um órgão alvo, no caso o cérebro. Qual é o nível neuroglicopênico que leva a sintomas? É impossível estabelecer um simples valor de glicose no sangue que conduz a dano cerebral e este dano está na dependência da gravidade, duração e frequência de hipoglicemia Güegmes M,2016; Boardman, JP;Kalhan S, 2007; Stanley CA, 1999; Willian R HIPOGLICEMIA NEONATAL • O QUE TEMOS CONSIDERADOS NÍVEIS NORMAIS DE GLICOSE • glicose sangüínea > 50 mg%, que equivale a uma glicemia plasmática de 60mg% (a glicemia plasmática é aproximadamente 10%-15% maior que a sangüínea), garantindo um (possível) nível seguro para prevenir possível comprometimento do SNC A hipoglicemia aumenta o fluxo sanguíneo cerebral em 2-3 vezes Margotto, PR. Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 2013 HIPOGLICEMIA NEONATAL FLUXO SANGUÍNEO CEREBRAL - IR: FSC 2 a 3 x (glicemia: 30 mg%) - Recrutamento de capilares normalmente não perfundidos Margotto, PR Neurossonografia Neonatal, 2013 Marba S OBRIGADA! Dra. Fernanda Staffs e Residentes da Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF
