BeJ

Transplante Renal
Dr. Leon
Coordenador do Serviço de Transplante Renal do
Hospital Santa Marcelina
2010
[email protected]
HOSPITAL SANTA MARCELINA
•
•
•
•
•
•
•
Localização: São Paulo – Capital; Itaquera;
4000 profissionais;
27 programas de residência médica e de especialização;
730 leitos;
77 leitos de UTI;
650 pacientes na fila de Transplante Renal;
80 Transplantes Renais/ano.
Caso 1
• Receptor 35 anos; GNC;
• Doador vivo 33 anos;
• Hla haplo-idêntico;
• PRA 0%
Caso 2
• Doador falecido; 60 anos; antecedente de HAS;
• Biópsia nefroesclerose leve;
• Receptor 60 anos; diabético tipo II;
• PRA 0%;
• TIF 26 horas.
Caso 3
• Doador falecido, 40 anos, sem antecedentes;
• Receptor 43 anos, hipertenso, sorologia positiva
para hepatite C;
• PRA 0%.
Caso 4
• Doador falecido, 45 anos, sem antecedentes;
• Receptor 44 anos, 2° transplante, 10
hemotransfusões;
• PRA 30%.
Molière
The Imaginary Invalid
Act III, Scene 3
“ Quase todos os
homens morrerão
de seus remédios e
não de suas
doenças.”
1950
1960
eficácia
irradiação total
azatioprina
corticosteróides
anticorpos policlonais
1970
1980
1990
ciclosporina
OKT3
tacrolimus (FK506)
ácido micofenólico (MMF)
ciclosporina microemulsão
anti-IL-2
sirolimus (SRL)
2000
everolimus (EVL)
ERL
FTY720
toxicidade
EVOLUÇÃO DO TRANSPLANTE RENAL–
Século XXI
 Receber um enxerto – Boa qualidade !!!
 Prevenir rejeição aguda
 Prevenir nefropatia crônica do enxerto
 Evitar mortalidade (cardiovascular e cancer)
PENSAMENTO PRINCIPAL
Estágio inicial
aguda/
subclinica
rejeição
Segundo estágio
desenvolvimento
da nefrotoxidade
Tempo
Potente combinação
imunossupressora
Ausência/Reduçao CNI
da imunossupressão
INDIVIDUALIZAR A IMUNOSSUPRESSÃO
OBJETIVOS
i) Adaptar a terapia imunossupressora as características
demograficas, imunológicas e clinicas dos pacientes
transplantados durante a sobrevida do enxerto renal.
ii) Alcançar o máximo de sobrevida do enxerto e do paciente,
com melhor qualidade de vida.
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
OBJETIVOS
• Incidência de rejeição aguda = 0%
• Ausência de infecção ou cancer
• Ausência de risco cardiovascular
• Ausência de nefropatia crônica do enxerto
• TOLERÂNCIA
INDIVIDUALIZAÇÃO
DA IMUNOSSUPRESSÃO
 POR QUE ?
 QUANDO ?
 COMO ?
INDIVIDUALIZAÇÃO DA
IMUNOSSUPRESSÃO
POR QUE ?
• Variedade de drogas imunossupressoras
• Resultados do transplante renal
• Cardiovascular Mortalidade - Cancer
Por que uma boa evolução inicial do enxerto
NÃO evolui com uma boa sobrevida ?
Aumentar a imunossupressão pode
trazer benefícios iniciais, porém
pode causar efeitos adversos tardios
repercutindo na sobrevida do enxerto
Nefropatia BK, CMV e outras
infecções tardias, malignidade
e doença cardiovascular
Falha tardia do enxerto pode ocorrer
por mecanismos não relacionados
a agressão imunológica
Nefrotoxidade CNI, recorrência
e patologias de novo e
envelhecimento
Imunossupressão pode tornar-se
inadequada no pós transplante tardio
devido a não aderência e
minimização de estratégias de
tratamento
Isolados ou múltiplos
episódios de rejeição aguda,
rejeição subclínica e celular
crônica e mediadas por
anticorpos
Meier-Kriesche HU, ATC 2008
Perda de enxerto renal no primeiro ano
(120.000 transplantes, 15.000 perdas)
Morte
31%
Rejeição
Crônica
Outras
39%
18%
Rejeição aguda
Recorrencia
2%
Não informado
3%
7%
UNOS 1987-01
Desenvolvimento da nefropatia crônica do enxerto
em protocolos de biópsias renais
Nankivell, NEJM, 2003
“História natural da
Nefropatia crônica do enxerto”
Estimativa Kaplan-Meier da prevalência de diagnóstico histológico de
acordo com o tempo após transplante
Diagnóstico histológico %
1yr
5yr
10yr
Nefropatia crônica do enxerto
Banff grau I
Banff grau II e III
94.2
24.7
100
65.9
100
89.8
Nefrotoxidade por inibidor de calcineurina
76.4
93.5
96.8
62
90.3
100
Áreas de fibrose
33.2
68.3
87.3
Microcalcificação tubular
42.7
67.2
78.5
Hialinose arteriolar
Nankivell BJ et al. N Engl J Med 2003; 349: 2326.
CONCEPT Study: Iohexol Clearance at 1 year
SRL
70
60
CsA
P = 0.004
67,3
61,8
59,3
60,3
50
40
30
20
10
n = 59 n = 75
0
Randomization
Lebranchu Y et al. Transplant Proc 2008; 40: S57.
Week 52
Cancer é agora a maior causa isolada de morte
na população transplantada da Australia
50
Cancer
40
Cardíaca
30
Infecção
Outras
20
Vascular
10
Social
0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
ANZ Data Registry, 2005
Drogas Imunossupressoras:
Eficácia e Segurança
Drug
NTA
AR
CAN
CVMt.
Cancer Compliance
PRD
-
++
±
+++
+
+++
CsA
++
+++
+++
++
++
++
TAC
++
++++
+++
++
++
+
SRL/EVR
+
+++
--
±
--
±
MMF/MPA
-
++
-
-
++
±
CD25 MAb
-
++
-
-
±
-
INDIVIDUALIZAÇÃO DA
IMUNOSSUPRESSÃO
 POR QUE ?
 QUANDO ?
 COMO ?
INDIVIDUALIZAÇÃO DA
IMUNOSSUPRESSÃO
QUANDO ? – PRINCIPAIS FATORES
• EFICÁCIA DA IMUNOSSUPRESSÃO
• SEGURANÇA DA IMUNOSSUPRESSÃO
RAZÕES PARA INDIVIDUALIZAÇÃO
DA IMUNOSSUPRESSÃO
EFICÁCIA DA IMUNOSSUPRESSÃO
• Rejeição aguda
• Nefropatia crônica do enxerto
• Retardo na função do enxerto
• Conformidade
RAZÕES PARA INDIVIDUALIZAÇÃO DA
IMUNOSSUPRESSÃO
SEGURANÇA
• Nefrotoxidade
• Morbi-mortalidade cardiovascular
• Cancer
• Infecções oportunistas
INDIVIDUALIZAÇÃO DA
IMUNOSSUPRESSÃO
 POR QUE ?
 QUANDO ?
 COMO ?
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
IMUNOSSUPRESSÃO
• Imunossupressão inicial / Indução
• Manutenção da imunossupressão
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
CATEGORIAS
• Transplante renal normal
• Paciente com alto risco imunológico (PRA/2TR)
• Transplante renal pediátrico
• Transplante com risco nefrológico especial
• Paciente com HCV +
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
IMUNOSSUPRESSÃO
TRANSPLANTE RENAL PADRÃO
• Imunossupressão inicial / indução
 CNIs (TAC) + SRL / MMF + Esteroides + Anti-CD25
 CNI + MMF + Esteroides - Conversion CNI – SRL (3 - 6 m.)
• Manutenção da imunossupressão
CINs (
) + SRL / MMF (SRL + MMF) + esteroides
Study 310 Design
Sirolimus +
> 5 ng/mL
CsA + Steroids
150-400 ng/mL
N=525
Discontinued before
randomization*
n=95
3 months + 2 weeks
SRL-CsA-ST
n=215
Sirolimus† (> 5 ng/mL)
CsA (50-150 ng/mL)
Steroids
*
CsA
Stopped
(25% per week)
SRL-ST
n=215
Sirolimus† (20-30 ng/mL < 1 yr)
(15-25 ng/mL > 1 yr)
Steroids
The majority of the non-randomized patients discontinued because of an adverse event
† Sirolimus concentrations were measured by immunoassay
GFR significantly improved over time a CNI-free
RAPAMUNE maintenance regimen (4 years)
Acute rejection (%)
12
Graft function (ml/min)
70
SRL+CsA
P < 0.001
SRL
68,6
10,2
60
P = 0.223
8
50
54,5
6,5
4
40
BCAR
111111111111111111111
Schnuelle, J Am Soc Nephrol 13, 2002
Oberbauer R et al. Transpl Int 2005; 18: 22.
GFR (ml/min)
Calculated GFR, On Therapy
Calculated GFR, On Therapy
DCed
75
75
70
* *
*
*
*
*
*
* **** *
***
*
mL/min
65
60
55
50
SRL+CsA
SRL
45
65
60
55
45
40
40
0
* p <0.001
70
50
Randomization
6
12
18
Months
24
30
36
38%
48%
Improved Renal Histology
Mean Chronic Allograft Damage (CADI) Score
6
Mean CADI
5
P = 0.003*
P = 0.791*
4
3
2
SRL (n = 32)
SRL+CsA (n=31)
Randomization
1
0
0
6
12
* ANCOVA, Change from Baseline
18
24
30
36
Months
Note: All Patients with Biopsies at Baseline, 12 and 36 Months Mota et al, AJT’05
Reduction in First Occurrence of
Any Malignancy (Skin and Non-Skin):
On-Therapy Analysis
A
Protocol Extension
to 60 Months
First Cancer (% Patients)
20
Amendment to
Discontinue
SRL-CsA-ST Patients
20
*Log-Rank Test, p = 0.010
SRL-CsA-ST
15
15
10
10
Randomization
SRL-ST
5
5
0
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60
*SRL-CsA-ST vs SRL-ST
Months
Campistol JM, et al, JASN’0
Sobrevida do enxerto
Graft Survival Rate
Kaplan-Meier Estimates
100
100
Survival (%)
*Log Rank Test = 0.052
95
95
90
90
85
85
SRL
SRL+CsA
80
80
0
3
*SRL+CsA vs SRL
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Months
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
IMUNOSSUPRESSÃO EM PACIENTES
COM ALTO RISCO IMUNOLÓGICO
• Imunossupressão inicial / indução
CINs (FK-506) + SRL/MMF + ATG + Steroids
• Manutenção da imunossupressão
CINs (FK-506) + SRL / MMF + Steroids
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
IMUNOSSUPRESSÃO EM
TRANSPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
• Imunossupressão inicial / indução
CINs (FK-506) + SRL / MMF + Anti-IL2R/ATG
• Manutenção da imunossupressão
CINs( ) + SRL / MMF
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
TX COM RISCO NEFROLÓGICO
(Doador marginal: idade – PCR – DM/HAS)
• Imunossupressão inicial / indução
 SRL + MMF + Esteroides + Anti-IL2R/ATG
 CNI (TAC/CsA) + MMF + Esteroides + Anti-CD25
- Conversión CNI - SRL (2 - 4 m.)
• Manutenção da imunossupressão
SRL + MMF (dose baixa) (SRL Monoterapia)
Grupo I
Basiliximab 20 mg
Micofenolato
Esteroid 500mg
Sirolimo
Cyclosporine
day 0, 4
1000 dia
x 3, reduzir
15 mg dia 2
5 mg (10-12 ng/ml)
(5-10 ng/ml)
--
Grupo II
day 0, 4
1000 dia
x 3, reduzir
--
6-8 mg/kg
retardar 8-10 dia
(200-250 ng/ml)
Achados histopatológicos em protocolos de
biópsias renais em dois anos: CsA vs. Sirolimus
CsA/MMF/P
Patients:
SRL/MMF/P
Entered
30
31
Eligible
27
28
Biopsied (%)
24 (88.8)
24 (85.7)
1-Yr Acute Rejection (%)
5 (16.6)
2 (6.4)
SCr mg/dl (+ SD)
1.83 + .89
1.35 + .38
SCr not biopsied
1.51 + .54
1.27 + .34
Normal Histology (%)
5 (20.8)
16 (66.6)
Acute Rejection (%)
0 (0%)
0 (0%)
Allograft Nephropathy (%)
17 (79.2)
8 (33.3)
*Drug Nephrotoxicity (%)
4 (16.6)
0 (0%)
OTIMIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO
(INDIVIDUALIZAÇÃO DA IMUNOSSUPRESSÃO)
IMUNOSSUPRESSÃO EM
PACIENTES HCV+
• Imunossupressão inicial / indução
CINs (CsA) + SRL + Anti-IL2R
• Manutenção da imunossupressão
CINs( ) + SRL
EFEITOS DA IMUNOSSUPRESSÃO
EM FÍGADOS COM HCV
DRUGS
LIVER FIBROSIS HCV REPLICATION
+++
Steroids
Cyclosporine
+
Tacrolimus*
+
++
MMF
Rapamycin
ALG/OKT3
* High incidence of NODAT
+
====
+++
Como poderemos pensar em um esquema
imunossupressor melhor para nossos
pacientes...
1. Ausência CNI ?
2. Retirada ou diminuição CNI?
3. Conversão CNI para m-TOR ?
Ausência CNI: Conclusões
 Ausência
CNI utilizando indução acompanhados de mTOR
+ MPAs + esteroide mostrou-se seguro em seguimento de 5
anos em pacientes de baixo risco.
Esta
combinação resulta em melhor função renal e
preservação da histologia do enxerto nos primeiros anos pós
transplante.

Doador de critério expandido: PCR – Idade.

O impacto no progresso da função renal inicial nos faz
aguardar bons resultados a longo prazo.

Estudos iniciais com belatacept mostram-se promissores.
Como poderemos pensar em um esquema
imunossupressor melhor para nossos
pacientes...
1. Ausência CNI ?
2. Diminuição ou retirada CNI ?
3. Conversão CNI para m-TOR ?
Diminuição/Retirada CNI: Conclusões

É um modo a se pensar para prevenir o desenvolvimento da
agressão crônica do enxerto ou excluir a exposição do CNI
com maior segurança.
Redução
da dose inicial de CNI diminui os importantes
efeitos colaterais.

Retirada CNI pode desencadear RAC, mas tem mostrado
melhor função renal.
A
retirada do CNI em regimes com SRL mostram muita
segurança e melhor função renal.
Como poderemos pensar em um esquema
imunossupressor melhor para nossos
pacientes...
1. Ausência CNI ?
2. Diminuição / Retirada CNI ?
3. Conversão CNI para m-TOR ?
CONVERSÃO Trial Estudo Grupo - 2 years

Excelente sobrevida do paciente e do enxerto.

Conversão SRL não aumentou rejeição aguda.

Houve significante redução de malignidade no braço com SRL.

Houve aumento da excreção urinária de proteína com a
conversão para SRL.
A
excreção urinária de proteína não afetou e sim melhorou a
GFR após a conversão para SRL.

Conversão para SRL foi associada a importante melhora da
GFR nos pacientes com GFR > 40mL/min e UPr/Cr ≤ 0.11
comparados com continuação do CNI.
Schena F et al. Transplantation
CONCLUSÕES E RESUMO
• Individualização da terapia imunossupressora é o
principal instrumento para alcançar melhores
resultados a longo prazo em transplantes renais.
• Para individualizar a imunossupressão, nós devemos
considerar fatores relacionados com o doador, o
receptor, e o follow-up após o transplante renal.
• Terapia com a retirada ou redução do CNI, e a
introdução do mTORi tem se mostrado a melhor
estratégia a longo prazo para prevenir NCE, cancer,
infecções virais e consequentemente mortalidade.
SIROLIMO
1972 – ISOLADA PELO DR. SUREN SEHGAL
É LACTONA MACROCÍCLICA ISOLADA DO
STREPTOMYCES HYGROSCOPICUS
 LIGA AO RECEPTOR FKbp12 JUNTO COM
Mtor
INIBE A CELULA T E B SOB A INFLUÊNCIA
DA IL2 E IL15
BLOQUEIA A TRANSCRIÇÃO E SÍNTESE DO
DNA
EFEITOS ADVERSOS – SRL/MMF
HIPERLIPIDEMIA – 32.1%
EDEMA – 14.1%
ÚLCERA ORAL – 5,8%
DOR ARTICULAR - 3,7%
ANEMIA – 12,9%
INFECÇÃO – 14,1%
COMPLICAÇÕES DE PAREDE – 16,3%
PROTEINÚRIA – 20%
SRL/MMF: EFEITOS ADVERSOS
EFEITOS ADVERSOS MAIS FREQUENTES: HIPERLIPEMIA,
COMPLICAÇÕES DE PAREDE, ANEMIA
COMPLICAÇÕES DE PAREDE: AJUSTE DA TÉCNICA
CIRÚRGICA, AJUSTE DE DOSE E OU SUSPENSÃO
EVITAR USO SE SC ACIMA DE 25 E DIABETES COM
OBESIDADE
RESULTADOS HISTOLÓGICOS CONFIRMAM RESULTADOS
CLÍNICOS
SRL/MMF : EFEITOS ADVERSOS
HIPERLIPIDEMIA : 32.1% ( 94/293 )
MANUSEIO:
REDUZIR NÍVEL SRL
DIMINUIR CORTICÓIDE
MEDIDAS NUTRICIONAIS
85/94 – REVERSÍVEL COM ESTATINA
9/94 – DISCONTINUOU SRL
SRL/MMF: EFEITOS ADVERSOS
COMPLICAÇÕES DE PAREDE:
COLEÇÃO PERIRENAL
INFECÇÃO PAREDE
HÉRNIA INCISIONAL
DEISCÊNCIA PAREDE
PRINCIPALMENTE INFECÇÃO SUPERFICIAL E
SEROMA
TAXA: 48/293 – 16,3%
SRL/MMF: EFEITOS ADVERSOS
 COMPLICAÇÕES DE PAREDE:
RELACIONADO COM DOSES DE ATAQUE, NÍVEIS
ALTOS, DIABETES, OBESIDADE, TÉCNICA CIRÚRGICA
E FRE
NÃO HÁ CORRELAÇÃO COM PERDA DE ENXERTO
MANUSEIO: AJUSTE DA TÉCNICA CIRÚRGICA,
TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES, REDUZIR FRE
Proteinúria x Sirolimo
Fatores preditivos de resposta positiva:
 Ausência de proteinúria
Uso de antihipertensivos – ieca ou ira
Nível de DHL
 Fatores preditivos de não resposta:
Proteinúria > 1g/24h
Sindrome nefrotico pré –tx: GESF

NCE
 MORALES – 2007 APR TRANSPL. PROC.
- NCE GRAU 1 E 2 – CONVERSÃO PODE
MELHORAR A FR EM 42%
- OS PCTES COM CLCR 50ML/MIN NÃO
AUMENTAM A PROTEINÚRIA
DIITRICH E. UNIV. VIENNA
-PROTEINÚRIA: GN MEMBRANO PROLIFERATIVA
TIPO 1, GN MEMBRANOSA, NEFROPATIA DE
IgA
DIARRÉIA
• Diarreia – 25 na 42%
• É multifatorial
• Infecções TGI
• Verminoses
• Criptosporidium
• Deficiência de Zinco
• Redução ou mudança de IMS
Aftas
Aftas
•
•
•
•
•
•
Etiologia é discutível
Hipersensibilidade auto-imunitária
Influência da alimentação
Distúrbios gastrointestinais
Fatores traumáticos
Associa-se ao HLA A2, A11, B12 e DR2
• Ocorrem em 10 a 55% da população
Abordagem das Aftas
•
•
•
•
•
Quadro emocional
Grau de imunossupressão
História familiar
Tabagismo
Doenças sistemicas: Behcet, Chron, celíaca, sida
AFTAS
Higiene oral com clorexidine 0,2%
Bochechos com novocaina 1% e
bicarbonato de sódio 10%
Corticosteroides – acetoniltriancinolona
Tetraciclina 250m/5ml
Reposição vitaminica – B1 , B2 , B6 folatos,
ferro e zinco
Causticos - albocresil
Anemia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Aparece em 27 a 57% dos transplantados
É multifatorial
Deficiência de ferro - 45%
Idade do doador > 60 anos
Desnutrição
Rejeição e infecção
Disfunção renal
Parvovírus B 19
Associada com mortalidade e risco ccv
Uso de medicações associadas: bactrim, IECA
Tratamento subótimo - EPO 5,7%
A melhor terapia imunossupressora
é aquela que é menos agressiva,
que permita uma boa sobrevida
do paciente e do enxerto
com boa qualidade de vida !!!
(J.Andreu, 1993 +)
Caso 1
• Receptor 35 anos; GNC;
• Doador vivo 33 anos;
• Hla haplo-idêntico;
• PRA 0%
Caso 2
• Doador falecido; 60 anos; antecedente de HAS;
• Biópsia nefroesclerose leve;
• Receptor 60 anos; diabético tipo II;
• PRA 0%;
• TIF 26 horas.
Caso 3
• Doador falecido, 40 anos, sem antecedentes;
• Receptor 43 anos, hipertenso, sorologia positiva
para hepatite C;
• PRA 0%.
Caso 4
• Doador falecido, 45 anos, sem antecedentes;
• Receptor 44 anos, 2° transplante, 10
hemotransfusões;
• PRA 30%.