Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas
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Grupo de Farmacologia Departamento de Ciências Fisiológicas Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas Thomaz A. A. Rocha e Silva 2010 [email protected] O que são? Disfunções somáticas provocadas por perda seletiva de neurônios do sistema nervoso central. Quais são as principais? • • • • • Parkinson; Alzheimer; Huntington; Esclerose múltipla; Esclerose lateral amiotrófica (Doença de Gehrig); • Demência frontolateral (Doença de Pick) • Denças causadas por príons Origem da degeneração • • • • • • Vulnerabilidade seletiva; Predisposição genética; Fatores ambientais; Excitotoxicidade; Déficit metabólico; Estresse oxidativo; Parkinson / Huntington Alzheimer http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/pa raquato/imagens/parkinson004.jpg http://www.apodi.info/bbc/cerebro_alzheimer.jpg Origem da degeneração • Predisposição genética; – Parkinson: • • • • Sinucleína (sinapse) Parquina (hidrolase de ubiquitina) UCHL1 (atua aux. degeneração via ubiquitina) DJ-1 (resposta ao estresse) Origem da degeneração • Predisposição genética; – Alzheimer: • Proteína precursora amilóide (PPA); • Pré-senilinas (processadoras da PPA); • Apolipoproteína E. Origem da degeneração • Fatores ambientais; – Infecções; – Toxinas; – Lesões;. Origem da degeneração • Excitotoxicidade: receptores glutamato NMDA Ca+ Na+ Não-NMDA Na+ Ativação de proteínas Processos intracelulares tóxicos Origem da degeneração • Déficit metabólico http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif Origem da degeneração • Estresse oxidativo O2.- http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif Origem da degeneração • Estresse oxidativo MAO DOPA DOPAC Fe H2O-2 OH. + OH Abordagens terapêuticas • Aumento dos neurotransmissores depletados • Controle dos neurotransmissores aumentados • Neuroproteção Doença de Alzheimer Esquecimentos progresssivos e persistentes Dificuldade de pensamento abstrato Desorientação Dificuldade em fazer tarefas comuns Perda de julgamento Mudanças de personalidade Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer Proteína transportadora de lipídeos Doença de Alzheimer Fonte: Anatomia Patológica UNICAMP Doença de Alzheimer Receptor M2 Receptores M1, M2, M5 ou Nn Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase • Fisostigmina – Melhorias transitórias suaves – Uso limitado: • Curta meia vida; • Efeitos colinérgicos sistêmicos. Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase • Tacrina – Efeitos positivos em parâmetros de memória – Efeitos colaterais limitam a dose: • • • • • Cólica Anorexia Diarréia Vômitos Hepatotoxicidade – Pouco usada Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase • Donepezil – Ação específica em AChE do SNC; – Melhoras no escore cognitivo; – Meia vida longa – dose única diária. • Rivastigmina* e galantamina – Graus semelhantes de memória; – Duas doses diárias; * Dissociação entre meia vida de eliminação e de dissociação. • As três possuem EC mais brandos que a tacrina, sem hepatotoxicidade. Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase Efeitos colaterais: (1) gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida; (2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia; (3) outros sintomas como tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica. Doença de Alzheimer – Fármacos antagonistas NMDA • Memantina – Redução da excitotoxicidade – Efeitos colaterais leves e reversíveis. Doença de Parkinson Vias dopaminérgicas Doença de Parkinson Normal Doença de Parkinson Córtex cerebral Tálamo AV/VL D1 D2 STN GPe SNpc Gpi/SNpr Doença Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa BHE Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa – – – – – Rápida absorção; Cmáx de 0,5 a 2hs; ½ vida curta (1-3hs); Duração de 6 a 8 hs Passagem BHE: transportadores; Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa 99% BHE – Efeitos colaterais: • Hipotensão • Arritmias • Desconforto gastrointestinal Doença de Parkinson – Fármacos inibidores da DAA • Carbidopa – Associada à levodopa – 25 a100mg, 3-4x/dia: Plasma Levodopa DAA Dopamina Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa [] – Efeitos colaterais: 1h • Rigidez e acinesia na diminuição (“exaustão”) • Discinesia no aumento • Efeito liga/desliga t Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa – Outros efeitos: • Alucinações • Náuseas • Confusão Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT • Tolcapona e entacapona: – Utilizados na redução da “exaustão” Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT • Tolcapona: – Meia vida longa; – Inibição central e periférica; – Efeito colateral: hepatotoxicidade: administrar apenas em refratários e com acompanhamento. Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT • Entacapona: – – – – – Meia vida curta; Inibição periférica; Administração junto com esquema levodopa/carbidopa; Efeito colateral: náuseas, hipotensão e alucinações; Sem hepatotoxicidade. Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da DAA e COMT • Levodopa MAO DOPA DOPAC Fe H2O2 OH. + OH- ↑Levodopa → ↑DOPA → ↑EROs Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B • Seliginina BHE irreversível Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B Seliginina – ação neuroprotetora MAO DOPA X DOPAC Fe X H2O2 X OH. + OH- Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B Seliginina – efeitos colaterais degradação Anfetamina Metanfetamina Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Receptores (metabotrópicos): – Estimulatórios: • D1 • D5 – Inibitórios: • D2 • D3 • D4 Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Bromocriptina, pergolida – derivados do ergot; • Ropinirol e pramipexol – sintéticos. – – – – Inicialmente utilizados como coadjuvantes à levodopa; Boa absorção e distribuição; MAIOR DURAÇÃO – 8 a 24 hs: supressão do efeito liga/desliga; Todos podem ocasionar hipotensão, confusão e alucinações. Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Bromocriptina: – Agonistas D2 totais; – Agonistas D1 parciais; • Pergolida: – Agonista de ambos; Efeitos colaterais adicionais: náuseas e fadiga. Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Ropirinol e pramipexol: – Agonistas D2 ; – Nenhuma atividade em D1 Efeito colateral sistêmico: sonolência. Boa tolerabilidade: cada vez mais são fármacos de escolha para estágios iniciais. Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Apomorfina: – Agonistas D4 ; – Moderada atividade em D2; – Pouca atividade em D1. Utilizada no tratamento agudo dos episódios “desliga”, cada vez mais como última escolha: alucinações e fortes náuseas Doença de Parkinson – Fármacos: antagonistas muscarínicos • Utilizados amplamente antes da descoberta da levodopa; • Mecanismo pouco conhecido; • Hoje são utilizados: – – – – Trihexifenidil Benzitropina Difenidramina Biperideno • Hoje como coadjuvante a dopamimético em estágio inicial. • Efeitos colaterais anticolinérgicos. Doença de Parkinson – Fármacos: estimuladores da liberação de DA • Amantadina – – – – Antiviral! Estimula liberação de DA e é anticolinérgico; Utilizada em fase inicial com sintomática branda; Úteis em pacientes que utilizam levodopa com flutuações motoras – ação glutamatérgica antagonista; – Efeitos colaterais brandos e reversíveis. Fármacos antiparkinsonianos http://www.parkinson.med.br/pagina.php?q=doenca/tratamento Fármacos antiparkinsonianos Agentes neuroprotetores: - antagonistas NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano) - fármacos que inibem liberação glutamato (lobeluzole) - potencializadores GABAérgicos (clormetiazol) - antagonistas canais de cálcio (nimodipina, fosfenitoína) - anti-oxidantes (tirilazade) Dois aspectos são importantes para a ação neuroprotetora das drogas anticonvulsivantes: Tempo de administração da droga Mecanismo de ação da mesma Fármacos com múltiplos mecanismos de ação: aumento da inibição gabaérgica + inibição dos canais de sódio e cálcio + antagonista receptores glutamatérgicos Lamotrigina Tiagabina Felbamato Gabapentina Valproato Topiramato Zonisamide Estudos experimentais e aplicabilidade clínica: ... Um longo caminho... - baixa efetividade - alta toxicidade Perspectivas futuras: sistema endocanabinóide • efeito neuroprotetor van der Stelt e Di Marzo, 2005 Neuromolecular Med, 7:37-50 Jackson et al, 2005 J Neurol Sci, 233:21-25. van der Stelt et al., 2002 Mol Neurobiol, 26:317-346. Grundy, 2002 Expert Opin Investig Drugs, 11:1365-1374. Grundy et al., 2001 Mol Neurobiol, 24:29-51. • Inibição da transmissão glutamatérgica; • Redução do influxo de cálcio; • Aumento da expressão de fatores de transcripção e neurotrofinas; • Diminuição da vasoconstrição ao nível encefálico; • Indução de hipotermia; • Efeitos anti-oxidantes. FIM
