CURSO DE ANTIBIÓTICOS

Disciplina: Farmacologia Médica I
Curso: Medicina
Professora: Cíntia Fontes Alves
Email: [email protected]
Regulação do volume e do tônus vascular
A regulação coordenada da homeostasia do volume e do
tônus vascular, mantém uma perfusão tecidual adequada em
resposta a estímulos ambientais variáveis.
A desregulação da homeostasia do volume pode resultar em
formação de edema ►acúmulo patológico de líquido no
espaço extravascular;
A modulação farmacológica do volume visa reduzir o
excesso de volume ► tratamento efetivo da HA;
Regulação do volume e do tônus vascular
Duas grandes classes de agentes farmacológicos
utilizados para modificar o estado do volume:
moduladores
dos
reguladores
neuro-hormonais
►inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA);
Diuréticos: que aumentam a excreção renal de NA+.
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Renina ► protease produzida e secretada pelo aparelho
justaglomerular
→
conjunto
especializado
de
células
musculares lisas que revestem as arteríolas aferentes e
eferentes do glomérulo renal.
O resultado final da secreção de renina consiste em
vasoconstrição e retenção de NA+.
Sitema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Renina plasmática ► cliva o pró-hormônio hepático
circulante de 14 aas angiotensinogênio no decapeptídio
Angiotensina I;
Angiotensina
I
→
clivada
no
octapeptídio
ativo
Angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina
(ECA).
 ECA (cinase II) ► enzima localizada na superfície das
células endoteliais ► altamente expressa no endotélio
vascular pulmonar.
Fármacos anti-hipertensivos
Fármacos que interrompem o SRAA
Inibidores da ECA → interrompem a conversão de AT I em
AT II;
Antagonistas dos receptores de angiotensina II → inibem
os efeitos da angiotensina II nos órgão-s alvo;
Antagonistas dos receptores da aldosterona → bloqueiam
a ação da aldosterona no ducto coletor do néfron (Diuréticos
poupadores de potássio).
Fármacos anti-hipertensivos
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Interrupção farmacológica do eixo renina-angiotensina → mais
comumente efetuada através da inibição da ECA.
AT II → mediador primário do SRAA;
A conversão diminuída da AT I em AT II → inibe a
vasoconstrição arteriolar, diminui a síntese de aldosterona, inibe a
reabsorção tubular proximal de sódio e diminui a liberação de ADH:
Aumentam os níveis de bradicinina: provoca relaxamento do
músculo liso vascular.
Todas essas ações → diminuem a PA e aumentam a natriurese.
Fármacos anti-hipertensivos
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Protótipo → Captopril → ativo quando administrado, mas
também é processado a um metabólito ativo;
Enalapril e Ramipril → pró-fármacos convertidos no
plasma em metabólito ativo;
Lisinopril→ é administrado na sua forma ativa e excretado
de modo inalterado pelos rins.
Fármacos anti-hipertensivos
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Absorção: gastrintestinal (75%);
Alimentos reduzem a absorção em 30 a 55%;
 Ação - início: 15 a 60 minutos;
Duração: 6 a 12 horas;
Biotransformação: hepática;
Eliminação: urina (mais de 95% em 24 horas).
Fármacos anti-hipertensivos
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Toxicidade:
Pode ocorrer hipotensão grave → ECA → em pacientes
com hipovolemia decorrente de diuréticos, uso de álcool,
restrição de sal, perda de líquido gastrintestinal;
Outros efeitos colaterais:
Insuficiência renal aguda;
Tosse seca algumas vezes acompanhada por sibilos;
Angioedema.
Fármacos anti-hipertensivos
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Toxicidade:
Uso contra indicado no 2º e 3º trimestres de gravidez → risco de
hipotensão e insuficiência renal fetais, algumas vezes associadas a
malformações ou morte do feto;
Outros efeitos tóxicos de menor gravidade mais comuns (10%):
Alteração do paladar;
Exantemas cutâneos alérgicos.
Fármacos anti-hipertensivos
Antagonistas dos Receptores de Angiotensina
Losartana e valsartana:
Inibem a ação da AT II em seu receptor;
Em comparação com os inibidores de ECA → podem induzir uma
inibição mais completa das ações da AT II ( ECA não é a única
enzima capaz de gerar AT II);
Não tem nenhum efeito sobre o metabolismo da bradicinina → uso
pode minimizar a incidência de tosse e angioedema, porém pode
resultar em vasodilatação menos efetiva.
Fármacos anti-hipertensivos
Antagonistas dos Receptores de Angiotensina
Farmacocinética:
Após a administração oral, é bem absorvida;
 Não sofre influência da presença de alimentos;
Sofre metabolismo de primeira passagem ►um metabólito ativo;
A biodisponibilidade é de aproximadamente 33%.
As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito
ativo são alcançadas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente.
Excreção renal e biliar.
Efeitos adversos:
Assemelham-se aos inibidores de ECA.
Controle renal da excreção de NA+
24 horas► rins filtram aproximadamente 180 L de líquido;
Para aumentar ou diminuir o volume de líquido corporal os
rins devem aumentar ou diminuir a reabsorção renal de NA+.
O glomérulo renal → produz um ultrafiltado de plasma que
segue seu fluxo e é processado pelo néfron: a unidade
funcional do rim;
O néfron→ é responsável pela reabsorção de água e solutos
do filtrado, bem como pela excreção de produtos de
degradação metabólica e xenobióticos.
Controle renal da excreção de NA+
O néfron→ notável heterogeneidade ao longo de sua
extensão.
Quatro segmentos importantes para a farmacologia da
regulação do volume corporal:Cada um desses segmentos ►
participação na reabsorção de Na+ da luz.
Túbulo proximal;
Ramo ascendente espesso da alça de Henle;
Túbulo contorcido distal;
Túbulo coletor.
Os agentes farmacológicos inibem transportadores de
solutos específicos no interior de cada segmento do néfron.
Controle renal da excreção de NA+
Túbulo proximal→ é o primeiro local de reabsorção no
néfron;
É responsável por cerca de dois terços da reabsorção de
sódio;
A reabsorção de solutos é isosmótica: a água acompanha
os íons reabsorvidos para manter o equilíbrio osmótico.
Controle renal da excreção de NA+
Ramo ascendente espesso da alça de Henle → o líquido
tubular que chega a esse local é hipertônico e apresenta
uma elevada concentração de NA+.
Reabsorve NA+ sem água concomitante, diluindo o líquido
tubular.
Reabsorve entre 25 a 35% da carga filtrada de NA+.
Os diuréticos de alça atuam no ramo ascendente espesso
da alça de Henle.
Controle renal da excreção de NA+
Túbulo contorcido distal → Reabsorve ativamente
cerca de 2 a10% da carga filtrada de NA+, enquanto
permanece impermeável à água luminal.
Os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de
solutos no túbulo contorcido distal.
Controle renal da excreção de NA+
Ducto Coletor → essa porção terminal do néfron absorve
entre 1 a 5 % da carga filtrada de NA+, dependendo dos
níveis plasmáticos de aldosterona (a aldosterona aumenta a
reabsorção de sódio e a retenção de água).
Os diuréticos poupadores de potássio inibem a reabsorção
de sódio no ducto coletor.
Diuréticos
Redução da PA ► primariamente: depleção das reservas de
sódio.
Inicialmente ► ↓ volume sanguíneo e o débito cardíaco ►
pode ocorrer ↑ da RVP;
4 a 6 semanas ► o débito cardíaco normaliza-se, e há
uma redução persistente da RVP;
São eficazes no tratamento da hipertensão arterial, tendo
sido comprovada sua eficácia na redução da morbidade e
da mortalidade cardiovasculares.
Diuréticos
Efetivos em diminuírem a PA ► em 10 a 15 mmHg na
maioria dos pacientes;
Quando
utilizados
isoladamente
►
frequentemente
proporcionam um tratamento efetivo da hipertensão leve ou
moderada;
Hipertensão mais grave ►utilizados em associação com
fármacos simpáticoplégicos e vasodilatadores ► controlar a
tendência à retenção de sódio causada por esses fármacos;
Diuréticos
Fármacos simpaticoplégicos e vasodilatadores ► ↓ a
responsividade vascular ► capacidade de constrição ou de
dilatação ► vasos comportam-se como “tubos rígidos”;
PA ► extremamente sensível ao volume sanguíneo ►
importância da associação à diuréticos.
Diuréticos de alça
Diuréticos de alça
Atuam no RAE da alça de Henle ► grande capacidade de
absorção de sódio desse segmento (Reabsorve entre 25 a
35% da carga filtrada de NA+).
São rapidamente absorvidos por VO;
Diuréticos de alça
A meia - vida depende da função renal;
Atuam sobre o lado luminal do túbulo ► sua atividade
diurética correlaciona-se com a secreção pelo túbulo
proximal;
Redução da secreção ► administração simultânea de
fármacos como os AINE ou a probenicida (competem pela
secreção de ácidos fracos no túbulo proximal).
Diuréticos de alça
Induzem a síntese renal de prostaglandinas ► participam
das ações renais desses fármacos.
Os AINE podem interferir nas ações dos diuréticos de alça
► reduzindo a síntese de prostaglandinas no rim ► efeito
pode ser significante em pacientes com síndrome nefrótica.
Diuréticos de alça - indicação
São considerados diuréticos potentes, sendo utilizados:
Tratamento da hipertensão grave;
Quando se utilizam múltiplos fármacos com propriedades
de retenção de sódio;
Na insuficiência renal;
Na insuficiência cardíaca ou cirrose ► retenção de sódio é
pronunciada.
Diuréticos tiazídicos
Diuréticos tiazídicos
Atuam no túbulo contorcido distal (Reabsorve ativamente
cerca de 2 a 10% da carga filtrada de NA+)
Protótipo ► hidroclorotiazida.
Todos podem ser administrados por VO ► porém sofrem
diferentes taxas de metabolismo;
Clortalidona ►
sofre absorção lenta e tem duração de
ação mais longa;
Todos os diuréticos tiazídicos são secretados pelo sistema
secretor de ácidos orgânicos do túbulo proximal e competem
com a secreção de ácido úrico.
Diuréticos tiazídicos
Assim como os diuréticos de alça ► ação depende em
parte da produção de prostaglandinas (interferência dos
AINE sob certas condições);
Mostram-se apropriados no tratamento:
Maioria dos pacientes com HA leve ou moderada;
Pacientes
cardíacas.
com
normalidade
das
funções
renais
e
Diuréticos poupadores de potássio
Diuréticos poupadores de potássio
Atuam no Ducto Coletor → essa porção terminal do néfron
absorve entre 1 a 5 % da carga filtrada de NA+, dependendo
dos níveis plasmáticos de aldosterona;
Reduzem a absorção de sódio e a secreção de potássio no
ducto coletor → nesse local é controlado pela aldosterona;
Diuréticos poupadores de potássio → impedem a secreção
de K+, por antagonizarem a aldosterona.
Diuréticos poupadores de potássio
Pode ocorrer inibição por:
Antagonismo farmacológico direto dos receptores de
aldosterona → espironolactona;
Inibição do influxo de NA+ pelos canais iônicos na
membrana luminal → amilorida, triantereno.
Diuréticos poupadores de potássio
Espironolactona:
É um esteróide sintético → antagonista competitivo da
aldosterona;
De modo geral → início de ação muito lento → vários dias
para a obtenção do efeito terapêutico integral;
Ocorre uma considerável inativação pelo fígado.
Diuréticos poupadores de potássio
Amilorida e triantereno:
Inibidores diretos do influxo de Na+ no ducto coletor;
Triantereno → metabolizado no fígado →
½ vida mais
curta e deve ser administrada com maior frequência que a
amilorida que não é metabolizada.
Diuréticos poupadores de potássio
São diuréticos leves quando utilizados como única
medicação → o ducto coletor só absorve 1 a 5% do sódio
filtrado;
Podem ser utilizados para potencializar a ação dos
diuréticos mais proximais → incluindo os diuréticos de alça;
Em certas ocasiões →utilizados em associação com
tiazídicos para neutralizar os efeitos de perda de potássio
dos tiazídicos;
Ações
também
prostaglandinas.
dependentes
da
produção
de
Diuréticos – efeitos adversos principais
Hipopotassemia,
hipomagnesemia
por
►
as
vezes
vezes
acompanhada
pode
induzir
de
arritmias
ventriculares e hiperuricemia;
O emprego de baixas doses diminui o risco de efeitos
adversos ►sem prejuízo da eficácia anti-hipertensiva;
Também podem provocar intolerância à glicose, além de
promoverem aumento de triglicérides (em geral dependente
da dose) ►evento transitório e de importância clínica ainda
não comprovada ► uso tem-se mostrado seguro e eficaz em
pacientes com diabates melito.
Diuréticos – considerações finais
Como anti-hipertensivos →
são preferidos os diuréticos
tiazídicos em baixas doses;
Os diuréticos de alça → são reservados para situações de
HA associada à insuficiência renal ou cardíaca com retenção
de volume;
Os diuréticos poupadores de potássio apresentam pequena
eficácia diurética → mas, quando associados aos tiazídicos e
aos diuréticos de alça → úteis na prevenção e no tratamento
da hiperpotassemia.
Fármacos que alteram a função do Sistema
Nervos Simpático
Pacientes com hipertensão moderada a grave ► esquemas mais
efetivos:
▼▼▼
Incluem um agente que inibe a função do SNS.
▼▼
Agentes simpaticolíticos utilizados no tratamento da
hipertensão possuem dois mecanismos principais:
▼
Redução da RV sistêmica e/ou redução do débito cardíaco.
Fármacos que alteram a função do Sistema
Nervos Simpático
São divididos em:
▼▼▼
Simpaticolíticos centrais;
Antagonistas β-adrenérgicos;
Antagonistas α-adrenérgicos.
Simpaticolíticos de ação central
Simpaticolíticos de ação central
Atuam estimulando os receptores α2adrenérgicos pré-sinápticos no sistema
nervoso central
▼▼▼
reduzindo o tônus simpático.
Simpaticolíticos de ação central
Seu efeito hipotensor como monoterapia é, em geral
discreto;
Entretanto, podem ser úteis em associação com
medicamentos de outros grupos;
A experiência favorável em relação à segurança do
binômio materno-fetal recomenda a alfametildopa como
agente de escolha para tratamento da hipertensão das
grávidas.
Alfametildopa
Útil no tratamento da hipertensão leve à
moderadamente grave;
↓ PA ► ↓ RVP com redução variável da frequência
cardíaca e do débito cardíaco;
Alfametildopa
Farmacocinética
Penetra no SNC através de um transportados de
aminoácidos aromáticos;
A dose oral habitual de metildopa produz seu efeito
anti-hipertensivo máximo em 4 a 6h;
Seu efeito pode persistir por até 24h;
Como o efeito depende do acúmulo de um metabólito
(α-metilnorepinefrina) nas vesículas das terminações
nervosas ► ação persiste após o desaparecimento do
fármaco original da circulação.
Alfametildopa
Toxicidade
Mais frequente ► sedação franca: principalmente no início
do tratamento;
Tratamento a longo prazo ► cansaço mental persistente e
diminuição da concentração mental;
Podem ocorrer ► pesadelos, depressão mental, vertigem.
Toxicidade provavelmente mediada pela inibição dos
mecanismos dopaminérgicos no hipotálamo.
Betabloqueadores adrenérgicos
Β1-seletivo
Β1-seletivo
Betabloqueadores adrenérgicos
Seu mecanismo anti-hipertensivo envolve:
▼▼▼
diminuição inicial do débito cardíaco,
redução da secreção de renina (mediada por receptores
β1).
readaptação dos barorreceptores ( não está esclarecido
como ocorre esse ajuste).
Betabloqueadores adrenérgicos
Propranolol
▼▼▼
•Primeiro β-bloqueador cuja eficácia foi demonstrada no
tratamento da HA;
•Eficácia e a maioria dos efeitos tóxicos resultam do bloqueio
β-não seletivo;
• Na hipertensão leve a moderada ► produz redução
significativa da PA sem hipotensão postural proeminente.
Betabloqueadores adrenérgicos
Propranolol
▼▼▼
•Pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia e dispõe de
preparados de liberação lenta;
Betabloqueadores adrenérgicos
Propranolol – toxicidade:
▼▼▼
•Principais efeitos tóxicos: bloqueio dos receptores β
cardíacos, vasculares e brônquicos;
•Mais importantes dessas extensões ocorrem em pacientes
com bradicardia, doença de condução cardíaca e asma.
Betabloqueadores adrenérgicos
Metoprolol
▼▼▼
•Inibição β1 adrenérgica (coração) = propranolol;
•Inibição β2 adrenérgica → potência 50 a 100 vezes <
propranolol;
•Cardiosseletividade relativa pode ser vantajosa no tratamento
da HA em asmáticos;
•CARDIOSSELETIVIDADE NÃO É ABSOLUTA.
Betabloqueadores adrenérgicos
Carvediol e Nebivolol
▼▼▼
Vasodilatação
▼▼
Carvedilol: decorre em grande parte do efeito
de bloqueio concomitante do receptor alfa-1 adrenérgico;
Nebivolol: aumento da síntese e liberação
endotelial de óxido nítrico.
Alfabloqueadores adrenérgicos
Alfabloqueadores adrenérgicos
Efeito anti-hipertensivo
▼▼▼
Bloqueio seletivo dos receptores α1 nas arteríolas e vênulas;
Reduzem a resistência vascular periférica;
Apresentam efeito hipotensor discreto a longo prazo
como monoterapia→ associação com outros antihipertensivos.
Podem induzir ao aparecimento de tolerância → exige o
uso de doses gradativamente crescentes.
Alfabloqueadores adrenérgicos
Efeitos adversos
▼▼▼
Relativamente infrequentes e leves;
Consistem em tonteira, palpitações, cefaléia e
cansaço.
Fármacos vasodilatadores
Fármacos vasodilatadores
A essa classe pertencem os vasodilatadores orais →
hidralazina e minoxidil;
Esses vasodilatadores → relaxam o músculo liso das
arteríolas → diminuindo a RVP.
Como os reflexos simpáticos mantêm-se intactos → não
provocam hipotensão ortostática, nem disfunção sexual.
Fármacos vasodilatadores
HIDRALAZINA
É bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fígado
durante a primeira passagem;
Biodisponibilidade baixa → em média 25% e variável de um
indivíduo para o outro;
A ½ vida varia de 1,5 a 3 h;
Efeitos vasculares persistem por mais tempo que as
concentrações plasmáticas → ávida ligação do fármaco ao
tecido vascular.
Fármacos vasodilatadores
HIDRALAZINA – efeitos adversos
Mais comuns → cefaléia, náuseas, anorexia, palpitações,
sudorese e rubor;
Dosagens de 400mg ou mais → incidência de 10 a 20% de
uma síndrome que se assemelha ao lupus eritematoso →
artralgia, mialgia, erupções cultâneas e febre;
A síndrome não está associada à lesão renal → revertida
pela suspensão do medicamento;
Está associada à estimulação simpática reflexa com
retenção de sódio e líquido → deve ser associada à um
betabloqueador e um diurético de alça.
Fármacos vasodilatadores
MINOXIDIL
Vasodilatador ativo por via oral → muito eficaz;
Efeito resulta da abertura dos canais de K+ nas
membranas do músculo liso pelo sulfato de minoxidil (o
metabólito ativo);
Aumento da permeabilidade ao K+ → estabiliza a
membrana em seu potencial de repouso → torna menos
provável a contração;
Apresenta maior efeito anti-hipertensivo potencial que a
hidralazina → deve substituí-la quando a hidralazina
administrada em dose máxima não é efetiva.
Fármacos vasodilatadores
MINOXIDIL – efeitos adversos
Ainda mais que a hidralazina → associado à estimulação
simpática reflexa de retenção de sódio e água (deve ser
associada com um betabloqueador e um diurético de alça);
Observa-se ocorrência de taquicardia, palpitações, angina
e
edema
quando
utilizadas
doses
inadequadas
de
betabloqueadores e diuréticos;
Cefaléia, sudorese e hisurtismo → relativamente comuns.
Fármacos bloqueadores dos canais de cálcio
Fármacos bloqueadores dos canais de cálcio
Ação hipertensiva decorre da redução da RVP →
diminuição da concentração de cálcio nas células musculares
lisas vasculares;
São igualmente efetivos na redução da PA → na atualidade
muitas formulações disponíveis;
A nifedipina e outros agentes diidropiridínicos → são mais
seletivos
como
vasodilatadores
e
têm
menos
efeito
depressor cardíaco do que o verapamil e o diltiazem;
A ativação simpática reflexa com ligeira taquicardia →
mantém ou aumenta o débito cardíaco na maioria dos
pacientes que fazem uso de diidropiridinas;
Esquemas terapêuticos
Anti-hipertensivos preferenciais para o controle da PA em
monoterapia inicial:
Diuréticos;
Betabloqueadores;
Bloqueadores dos canais de cálcio;
Inibidores da ECA;
Bloqueadores do receptor de Angiotensina II.
Esquemas terapêuticos
O tratamento deve ser individualizado e a escolha do
medicamento inicial em monoterapia de basear-se em:
Capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares;
Perfil de segurança do medicamento (potencial de reações adversas,
interação medicamentosa e comodidade ao paciente);
Capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares;
Características individuais;
Doenças associadas;
Condições socioeconômicas do paciente.
Esquemas terapêuticos
A dose deve ser ajustada até que se consiga redução da PA
a um nível considerado satisfatório para cada paciente, mas
inferior a 140/90 mmHg:
PA mais baixa (inferior a 130/80 mmHg) deve ser considerada
como meta para pacientes:
De alto risco cardiovascular;
Diabéticos;
Com nefropatia;
Em prevenção primária;
Em prevenção secundária de AVC.
Esquemas terapêuticos
Se o objetivo terapêutico não for conseguido com
monoterapia inicial, três condutas são possíveis:
A) se o resultado for parcial ou nulo, mas sem reações adversas:
recomenda-se aumentar a dose ou associar anti-hipertensivo de outro
grupo terapêutico;
B) quando não se obtiver efeito terapêutico na dose máxima
preconizada, ou surgirem eventos adversos, recomenda-se a
substituição do anti-hipertensivo;
C) se ainda assim a resposta for inadequada; devem-se associar dois
ou mais medicamentos.
Esquemas terapêuticos – terapêutica antihipertensiva combinada
Cerca de 2/3 dos casos → a monoterapia não foi suficiente
para atingir as reduções de PA previstas.
Clara tendência atual para a introdução de terapêutica combinada de
anti-hipertensivos
como
primeira
medida
medicamentosa
→principalmente para pacientes com HA nos estágios 2 e 3;
Esquema terapêutico instituído → deve manter a qualidade de vida do
paciente, de modo a estimular a adesão ao tratamento;
As associações de anti-hipertensivos devem seguir a lógica de não
combinar medicamentos com mecanismos de ação similares → exceto
diuréticos tiazídicos ou de alça, com poupadores de potássio.
Esquemas terapêuticos – terapêutica antihipertensiva combinada
Essas associações também estão disponíveis no mercado como
formulações em dose fixas;
Seu emprego deve ser criterioso ► pode ser útil por simplificar o esquema
posológico ► facilita a adesão ao tratamento.
Esquemas terapêuticos – terapêutica antihipertensiva combinada
Na HA resistente à dupla terapia ► podem ser
prescritos dois ou mais medicamentos ► nessa situação
o uso de diuréticos é fundamental;
Em casos ainda mais resistentes ► a adição do
minoxidil tem-se mostrado útil.