mecanismos de lesão renal

MECANISMOS DE LESÃO RENAL
José Barbas
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Metabólicos Hiperglicémia
Aldose-reductante
Via do poliol
Glicosilação não enzimática
Síntese
Catabolismoa
- Matriz mesangial
- Membrana basal
Matriz
mesangial
Hparano-sulfato
Grupos sulfato
Espessura
membrana basal
Dimensão dos
poros
Carga
dos poros
Proteinúria
Microalbuminúria
Esclerose
glomerular
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (IV) Diabetes mellitus
Volume
Extracelular
Hipertrofia
renal
Hormonas
glucoreguladoras
Hormonas
vasoactivas
Perda da Auto-regulação
HTA
Filtrado de
Glomerúlo
Hipertrofia
Compensadora dos
Nefrónios restantes
Fluxo sanguíneo renal
Pressão intracapilar glomerular
Mesângio
Proteínas
dieta
Filtrado de
proteínas
Albuminúria
Glomerulosclerose
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Isquémia (I) CONSEQUÊNCIAS GERAIS
lesão celular aguda/crónica e morte celular
 fibrose
 esclerose
I. Renal aguda
I. Renal rapidamente progressiva
I. Renal crónica
Glomerulonefrites
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Isquémia (II) CAUSAS:
Hipotensão/Hipovolémia
 Lesão isquémica do glomérulo
 Necrose tubular aguda
 I. Renal aguda
 Choque de várias etiologias
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Isquémia (III) CAUSAS:
Oclusão arterial total/parcial artérias de grande e
médio calibre:
Nefropatia isquémica
I. Renal crónica
Fibroplastia
Aterosclerose
Embolia
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Isquémia (IV) Oclusão/Inflamação das artérias de médio e pequeno
calibre e dos capilares glomerulares:
I. Renal aguda
I. Renal rapidamente progressiva
I. Renal crónica
Glomerulonefrites
Vasculites
Vasculopatias trombóticas
Microembolização
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (I) -
 A rede capilar glomerular estálocalizada entre 2
vasos de resistência, a arteríola aferente ou préglomerular e a arteríola eferente ou pós-glomerular.
 A pressão hidráulica e o fluxo sanguíneo nestes
capilares são, assim, determinados pela pressão
arterial sistémica e pelas resistências relativas das
arteríolas aferentes e eferentes.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (III) -
 Em condições normais, o mecanismo de autoregulação
destes capilares responde a um aumento de pressão
arterial sistémica com uma vasoconstrição adequada da
arteríola aferente e, se necessário, também com uma
vasodilatação da eferente.
 A hipertensão arterial não se transmite assim aos
capilares glomerulares, mantendo-se constante a pressão e
também o débito sanguíneo.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (IV)  O mecanismo de autoregulação está alterado em
situações de:
 diabetes mellitus
 gravidez
 dieta hiperproteíca
 diminuição do número de nefrónios funcionantes
 ãlguns casos de HTA (?)
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (V)  pressão hidráulica e tensão de cisalhamento sobre a parede
capilar
 filtração de proteínas
 metabolização de proteínas pelas células mesangiais
 citocinas promotoras do crescimento
 mediadores da fibrogenese
 acumulação da matriz mesangial
 esclerose glomerular e fibrose intersticial
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (II) -
aferente
eferente
capilares
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (I)  A maioria das glomerulonefrites e um número
crescente de doenças tubulo-intersticiais e vasculares
resultam de processos imunológicos.
 Estes processos podem lesar directamente estruturas
renais (ex: capilares glomerulares) ou participarem na
evolução e progressão de doenças desencadeadas por
mecanismos não-imunes.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (II) 
Resposta imune:
- humoral
- celular
 Antigénios:
 - nativo/não nativo
 - exógeno/endógeno
 - circulante/depositado
 - solúvel/insolúvel
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (III)  Mecanismos envolvendo anticorpo endógeno circulante
reagindo como antigénio:
nativo:
- nefrite por anticorpo anti-membrana
basal glomerular (S. Goodpasture)
- nefrite por anticorpo antimembrana
basal tubular
não nativo endógeno:
- DNA (?), Histona (?) (LEAD)
não nativo exógeno:
- glomerulonefrite aguda pós-infecciosa
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (IV)  Doenças com imunocomplexos que participam na patogenese de
glomerulonefrites:
Lúpus eritematoso
Glomerulonefrite pós-etreptocócica
Endocardite bacteriana
Abecessos viscerais
Shunts auriculo-ventriculares infectados
Hepatite B e C
Crioglobulinémia mista essencial
Doenças com anticorpos anti-membrana basal
Síndroma de Goodpasture
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (V) Doenças com imunocomplexos que participam na
patogenese das lesões tubulo-intersticiais:
Lúpus eritematoso
Síndroma de Sjogren
Crioglobulinémia mista essencial
Doenças com anticorpos anti-membrana basal:
Doença antimembranal basal primária
Nefrite tubulo-intersticial pós-fármacos
(meticilina, fenitoína)
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (VI) Os linfócitos T, monócitos e polimorfonucleares também
participam no desenvolvimento e progressão dasdoenças
glomerulares e tubulo-intersticiais.
A real importância da imunidade celular nas
glomerulonefrites está ainda por definir.
Pelo contrário, a imunidade celular é o mecanismo
predominante nas nefrites tubulo-intersticiais.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (VII) Glomerulonefrites – células T
Vários estudos identificaram aumento das células T
nas glomerulonefrites, particularmente nas formas
proliferativas.
No entanto, as tentativas para definir a sua
importância patogénica não têm alcançado resultados
satisfatórios.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (VIII) Glomerulonefrites – monócitos/macrófagos:
Os monócitos/macrófagos são as células mais
numerosas nos filtrados glomerulares.
O seu número correlaciona-se com a proteinúria mas
menos consistentemente com a função renal e o prognóstico
final.
Nas GN crescênticas contribuem para a formação das
crescentes através da deposição de fibrina via estimulação
da coagulação.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (X) Doenças tubulo-intersticiais com resposta imunológica
celular:
 Pós-fármacos (-Lactâmicos, AINE, sulfamidas)
 Pós-infecção
 Pielonefrite crónica obstructiva
 Rejeição de transplante renal
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Imunológicos (XI)  Mecanismos de recrutamento dos mononucleares:
Quimiotaxia dos componentes do complemento
Ligação monócito-Fc das imunoglobulinas
Moléculas de adesão:
Intercelulares: ICAM1 e ICAM2
Das células vasculares: VCAM1
Adesão endotélio-leucócito: ELAM1 ou
selectina E.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Mediadores de lesão A capacidade dos mecanismos imunológicos para provocar
lesão renal é condicionada ou modulada por mediadores de
lesão:
- componentes do complemento
- proteínas da coagulação
 Solúveis
- linfoquinas ou citoquinas
- monoquinas
- eicosanóides
- leucócitos polimorfinucleares
 Celulares - monócitos
- plaquetas
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Mediadores de lesão – citocinas As citocinas são certamente factores importantes na
regulação dos mecanismos de lesão imunológica renal.
 - IL1, IL2, IL4, IL6, TNF, EGF, PDGF
(IL-interleucina, TNF-factior necronizante tumoral IFN interferon, EGF – factor de crescimento epitelial, PDGF – factor
de crescimento derivado das plaquetas)
Os mecanismos exactos de actuação de cada uma e a sua
importância relativa em cada lesão estão a ser estudados e
ainda não definidos.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Mediadores de lesão – macrófagos I Os macrófagos são capazes de causar lesão tecidular pela
produção de:






Enzimas proteolíticos
Radicais livres de oxigénio
Tromboxano A2
Eicosanóides
Leucotrieno (C4, D4)
IL1 e TNF
• lise celular
• lise celular
• proteinúria
• vasoconstrição
• mitógenese e proliferação
• activação e proliferação cel. T
• moléculas de adesão
• coagulação
• deposição de fibrina
• esclerose
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Mediadores de lesão – células T -
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Mediadores de lesão – macrófagos II Os macrófagos são muito importantes na resposta
imune por actuarem como células apresentadoras de
antigénio.
As células T reconhecem o antigénio assim apresentado
e envolvem-se no mecanismo imune com a ajuda de um
segundo sinal (como a IL1)
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Mediadores de lesão – células T  As células T activadas são responsáveis por:
 recrutamento
 proliferação
 maturação
 activação
de outras células inflamatórias
 Não há evidência de citotoxicidade directa das células T nas
doenças imunológicas renais.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Coagulação (I) Podem formar-se depósitos de fibrina em vários tipos de
lesão renal:
Depósitos/trombos intravasculares (arteríolas e capilares
glomerulares)
- síndroma hemolítico-urémico
- púrpura trombóticatrombocitopénica
- eclampsia
- insuficiência renal aguda do pós-parto
- nefrite das radiações
Depósitos associados aos crescentes extracapilares das
glomerulonefrites crescênticas.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Coagulação (II) Síndroma hemolítico-urémico:
 Agentes: citoxinas, endotoxinas, drogas, anticorpos anti-endotélio, neutrófilos activados, radiações.
 Lesão: das células endoteliais renais
 Consequências  factores locais que  coagulação
e  a fibrinólise  trombose capilar glomerular.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Coagulação (III) Púrpura trombótica trombocitopénica:
 factores de agregação plaquetária  (?)
 Inibidores da agregação plaquetária  (?)
 Trombos predominantemente formados por
plaquetas.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Coagulação (IV)  Deposição extravascular de fibrina nos crescentes
Estudos recentes sugerem que os macrófagos
desempenham um papel central na formação de fibrinas.
O sinal para a atracção de macrófagos à cápsula de
Browmann não é conhecido mas a sua presença aumenta a
actividade procoagulante.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Complemento (I) Complexos imunes com
Ig G e/ou Ig M
Bactérias, fungos, vírus
complexos imunes Ig A
C1
C 3 (H2O)
C4
B
C2
(via alternativa)
D
Propertina
C3

C5

(Complexo termonal)
C 6, C 7, C 8
C9
(complexo de ataque da membrana)
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Complemento (II) Doenças não imunes/infecciosas que podem alterar
o complemento:
Isquémia
Doença ateroembólica
HTA
Diabetes mellitus
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Complemento (III) Doenças com lesões glomerulares associadas com
hipocomplementémia:
Persistente
- Lupus eritematoso
- Crioglobulinémia mista
- GN membranoproliferativa I
- GN da infecção crónica (endocardite
subaguda)
 Transitória
- GN pós-infecciosa (Ex: pós-estreptocócica)
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Infecção A infecção urinária “isolada” não causa lesões renais
crónicas.
A infecção urinária pode causar lesões renais crónicas e
insuficiência renal quando acompanhada de:
- alterações metabólicas (ex: diabetes mellitus)
- obstrução do tracto urinário
- refluxo vesico-ureteral
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Obstrução urináriaCausas:
• intraluminais
• da parede do tracto urinário
• compressão extrínseca
Patogenése:
• aumento da pressão intraluminal
• diminuição do fluxo sanguíneo renal
• diminuição/anulação do filtrado glomerular
 Consequências:
• I. Renal aguda/crónica
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Genéticos (I) POLIQUISTOSE RENAL:
Genes: ARKD1 (0%)
ARKD2
ARKD3
-
cromossoma 16
cromossoma 4
?
 Codificam-se as: Policistina 1
Policistina 2
- com expressão no rim, fígado e outros órgãos
 As Policistinas são importantes nas interacções célula-célula e c´lulamatriz.
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Genéticos (II) POLISQUISTOSE RENAL:
Patogenése:
alteração da secreção/reabsorção tubular
alteração da proliferação celular
alteração da composição da membrana

Quistos  crescimento progressivo  compressão do parênquima renal

Clínica Insuficiência renal progressiva
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Genéticos (III) DOENÇA DE ALPORT:
Ligado ao cromossoma X:
Gene: COL 4 A 5 (braço longo do cromossoma X)
Codifica: Cadeia  5 do colagénio tipo IV
Autossómica recessiva:
Gene: COL 4 A 3 e COL 4 A 4
Codificam: cadeias  3 e  4 do colagénio tipo IV
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Genéticos (IV) DOENÇA DE ALPORT:
Patogenése:
 O colagénio tipo IV é o componente estrutural principal
da membrana basal
 A sua alteração leva a alteração estrutural da
membrana:
- fina / espessa / laminada (ME)
 Clínica:
 Hematúria, proteinúria, I. renal