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Autacóides e antagonistas II
(Histamina e Serotonina)
Profa. Elaine Gavioli
Universidade do Rio Grande do Norte
Centro de Biociências
Departamento de Biofísica e Farmacologia
Histamina
Origem e metabolismo

Histidina

Armazenada (em vesículas nos mastócitos e basófilos)
Sofre metabolização rápida
Eliminada na urina na forma de metabólitos


Histidina
descarboxílase
Histamina

Existe em todos os tecidos do organismos, mas principalmente no
pulmão, pele da face, mucosa nasal, estômago e vasos
sanguíneos

No SNC a histamina atua como neurotransmissor (atua no controle
da termorregulação, controle neuroendócrino, estado de vigília e
regulação cardiovascular)

As células enterocromafins do corpo gástrico liberam histamina que
estimula as células parietais a libertar H+.
Histamina
Armazenamento e libertação
Liberação imunológica
IgE
Mecanismo imunitário
Mastócitos/basófilos
Desgranulação com liberação de
histamina e outros mediadores
Reação imune tipo I: histamina atua como mediador das reações alérgicas
imediatas
Reações alérgicas provem a liberação de substâncias que ativam a cascata do
complemento e também liberam histamina dos mastócitos e basófilos
Mecanismo de ação
Receptor
H1 (semelhante aos
Localização
Mensageiro intracelular
Músculo liso, endotélio
e SNC
↑IP3, DAG (Gq)  ↑Ca2+
Mucosa gástrica,
miocárdio, mastócitos e
SNC
↑AMPc (Gs)
Terminais nervosos:
plexo mesentérico e
outros nervos.
SNC (pré-sináptico)
↓AMPc, Ca2+ (Gi)
Eosinófilos, neutrófilos,
células T CD4+ (céls
↓AMPc, Ca2+ (Gi)
receptores muscarínicos)
H2 (semelhante ao
receptor 5-HT1)
H3
H4
sanguíneas da medula e sangue
circulante)
(tb Gq: IP3-DAG)
 freia a liberação de histamina
no SNC
 Intervém na produção destas
céls. e liberação de citocinas
Papel mediador em vários processos inflamatórios
RECEPTORES H1
Ativam teminações nervosas sensitivas que medeiam a dor e o prurido
RECEPTORES H2 e H4






Vasodilatação
Aumento da permeabilidade capilar
Edema
Efeito quimiotáxico (atração de células inflamatórias)
Inibição da liberação dos lisossomas
Inibição da ativação de linfócitos B e T
RECEPTORES H3
Liberação de peptídeos pelos nervos em resposta a inflamação
Ações farmacológicas

Sistema Cardiovascular (receptores H1 e
H2)


Vasodilatação intensa  Hipotensão acentuada
Ação cronotrópica e inotrópica positiva (devendo-se
principalmente à estimulação dos barorreceptores desencadeada pela
hipotensão)


Dilatação dos vasos cerebrais
Afastamento das células endoteliais dos capilares
 ↑ permeabilidade  edema
Ações farmacológicas

Músculo liso

Contração do Musculo Liso


Brônquios (mais
(receptores H1)
sensíveis)

broncoconstrição
Secreções exócrinas

Secreção de H+ no estômago (receptores H2)
Emprego terapêutico
Antagonistas da histamina

Bloqueio dos receptores da histamina


Receptores H1 e H2 (mais importantes)
Inibidores da desgranulação dos mastócitos
(ex.: cromoglicato)
Anti-histamínicos H1

São seletivos para os receptores H1
=> ação sobre os brônquios sem alterar secreção gástrica nem
contratilidade do miocárdio

Divididos em:


1ª geração
2ª geração


Não provocam sedação, por não atravessarem a
barreira hematoencefálica
Farmacocinética:


Emprego via oral
Biotransformados pelo fígado

Outras ações (falta de seletividade)
 Sedação  compostos de 1ª geração;
 Ação anti-emética e anticinetósica  compostos de 1ª geração;
 Antimuscarínicos  ação parassimpaticolítica (ex.: etanolamina e
etilenodiamina) => ação antiparkinsônica; efeitos adversos como
glaucoma, retenção urinária, constipação
 Antagonistas
α-adrenérgicos  hipotensão ortostática (ex.:
prometazina)
 Anestésico locais (bloqueio de canais de Na+)  substitutos dos
anestésicos locais para pacientes alérgicos aos anestésicos locais
(ex.: prometazina, difenidramina)

Ações adversas:
 Anti-histamínicos com ação antimuscarínica e anestésica local
 alterações cardíacas: taquicardia, palpitações, hipotensão e
alterações do ECG.
 alterações cardíacas mais graves: aumento do intervalo QT
associado a arritmias-torsade de pointes, fibrilação venticular,
parada cardíaca, devido a inibição de canais de K+
(Ex.: terfenadina e astemizol – próscritos)
Anti-histamínico
Atividade
antimuscarínica
Outras ações
Ações adversas
+ freq
1ª geração
Buclizina
Clemastina
+++
Doxilamina
Prometazina
-Sedação
Ação anestésica local
- Espessamento
das secreções
brônquicas (ativ.
antimuscarínica)
Ação anestésica local
Dimetindeno
Dimenidrato
Ação anestésica local
Ação anticinetósica e antiemética
+++
Ação anticinetósica e antiemética
+++
Ação sedativa intensa
Ação anti-emética
+++
Ação sedativa intensa
Ação anti-emética e hipotensão
2ª geração
Cetirizina
-
Fexofenadina
-
Loratadina
-
Inibe desgranulação de mastócitos
-
Anti-histamínicos H2
Ações farmacológicas

Bloqueio dos receptores H2 é muito seletivo (não há bloqueio H1)
Ex.: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina

Ação mais importante:
Bloqueio dos receptores H2
das células parietais do estômago

↓secreção ácida e da pepsina
(basal e estimulada por histamina, pentagastrina ou insulina)
Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT)
Origem e metabolismo
Metabolizada pela enzima MAO (monoaminooxidase)
Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT)

-
Sítios de localização da 5-HT:
TGI (> 90 % nas células enterocromafins);
Vasos sanguíneos;
Plaquetas no sangue;
SNC (núcleos da rafe);
RECEPTOR
5-HT
(5-hidroxitriptamina)
Subtipo
Sistema Transdutor
5-HT1A
Gi/o
cAMP
5-HT1B
Gi/o
cAMP
5-HT1D
Gi/o
cAMP
5-HT1E
Gi/o
cAMP
5-HT1F
Gi/o
cAMP
5-HT2A
Gq/11
IP3/DAG
5-HT2B
Gq/11
IP3/DAG
5-HT2C
Gq/11
IP3/DAG
5-HT3
Canal catiônico
5-HT4
Gs
5-HT5A
?
5-HT5B
?
5-HT6
Gs
cAMP
5-HT7
Gs
cAMP
cAMP
Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT)

Efeito sobre os tecidos e órgãos:
-
Receptor 5-HT1/5-HT2 em músculo liso vascular: ação
vasoconstrictora
-
Receptor 5-HT2 em plaquetas: agregação plaquetária
-
Receptor 5-HT3 no TGI e no centro do vômito no bulbo: reflexo do
vômito
-
Receptor 5-HT3 em aferente vagal (reflexo quimiorreceptor):
bradicardia e hipotensão
-
Receptor 5-HT2/5-HT4 no músculo liso do TGI: aumento do tônus e
do peristaltismo
“Triptanos”

-







Agonistas seletivos 5-HT1D /5-HT1B
Receptores 5-HT1D e 5-HT1B são encontrados
preferencialmente em vasos cerebrais e meníngeos
Empregados no tratamento das crises de enxaqueca
Sumatriptano
Almotriptano
Eletriptano
Rizatriptano
Zolmitriptano
T1/2= 2-3 h
Naratriptano
Frovatriptano
T1/2> 6 h
Efeitos adversos:
bem tolerados – alterações sensoriais (formigamento, calor),
tontura, fraqueza muscular, dor cervical, dor torácica
(vasoespasmo coronário), infarto do miocárdio (raro)
Contra-indicações:
pacientes com coronariopatias e que sofrem de anginas;
comprometimento hepático ou renal;
doença vascular periférica ou cerebral (trombose, embolia, etc);
pacientes com hipertensão descompensada;
gravidez