21) Fármacos utilizados no tratamento das alergias

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
21) Fármacos utilizados no tratamento das alergias
Quadro semelhante, porém não mediado por IgE, é
denomindo de reação anafilactóide.
As reações de hipersensibilidade constituem mecanismos
imunológicos que, ao mesmo tempo, são promotores de defesa e
de destruição tecidual. Quando o antígeno (o elemento estranho)
é combatido pelo anticorpo ou pela célula diretamente, surgem
reações teciduais que podem variar de um simples prurido
(coceira) até destruição completa, com necrose; essas reações
são ditas "reações de hipersensibilidade".
Tratamento paramédico deve incluir a injeção de adrenalina
(que causa relaxamento do músculo liso bronquiolar ao atuar
sobre os receptores beta-2 e contração do músculo vascular ao
agir sobre os receptores alfa-1, aliviando tanto o broncoespasmo
quanto a hipotensão), administração de oxigênio e, se
necessária, entubação durante o transporte até um hospital. Se
há angioedema profuso, uma traqueostomia de emergência pode
ser requerida para manter a oxigenação. O tratamento clínico da
anafilaxia por um médico e no hospital objetiva tratar a reação
de hipersensibilidade celular, tanto quanto os sintomas. Drogas
antihistamínicas (que inibem os efeitos da histamina nos
receptores desta substância) são frequentemente requeridas. A
hipotensão é tratada com fluidos intravenosos e às vezes com
drogas vasoconstritoras (noradrenalina).
Os vários tipos de hipersensibilidade podem ser classificados
segundo a forma de reação imunológica:
1. Hipersensibilidade do tipo I - os anticorpos (IgE) reagem
rápida e imediatamente à presença do antígeno; essa reação
provoca a ativação dos mastócitos, com liberação da histamina e
de outras enzimas vasoativas, provocando vasodilatação e
exsudação; são reconhecidas duas formas de hipersensibilidade
do tipo I: a imediata, cerca de 15 a 30 minutos após o contato
com o antígeno, em que vemos as alterações anteriormente
citadas, e a tardia, observada 6 a 8 horas após o contato com o
antígeno, sendo caracterizada pela exsudação celular,
principalmente de basófilos, eosinófilos, monócitos etc. O
choque anafilático é um exemplo de hipersensibilidade do tipo I
imediata, e exige intervenção clínica urgente.
Em casos graves, tratamento imediato com adrenalina
pode ser essencial para salvar a vida do paciente. A dose de
ataque é de 0,5 mL em solução milisemal por via subcutânea ou
intramuscular. Nos casos muito graves, recomenda-se injetar na
veia , lentamente, 0,1 mL de solução de adrenalina, diluído em
10 mL de solução salina 0,85%. A infusão intra-venosa deve ser
estabelecida antes do colapso vascular. Ocorrendo obstrução das
vias aéreas e não havendo tempo suficiente para esperar pela
melhora em resposta à injeção intramuscular de adrenalina, e se
as vias não forem de fácil acesso, aplicar 0,5 mL de adrenalina,
diretamente na musculatura da lingua. Cuidados de suporte com
ventilação mecânica também podem ser requeridos
imediatamente. Em seguida, pode-se entrar com os corticóides
(hidrocortisona, 100 mg de 6 em 6 horas) ou os antihistamínicos
(de 6/6 horas). Se a pressão ainda se encontrar em declínio ou se
já se encontrar em níveis críticos, pode-se adicionar ao soro uma
ou duas ampolas de noradrenalina.
A Anafilaxia é uma reação alérgica sistêmica, severa e
rápida, a uma determinada substância, chamada alergênico ou
alérgeno, caracterizada pela diminuição da pressão arterial,
taquicardia e distúrbios gerais da circulação sanguínea,
acompanhada ou não de edema de glote. A reação anafilática
pode ser provocada por quantidades minúsculas da substância
alergênica. O tipo mais grave de anafilaxia — o choque
anafilático — termina geralmente em morte caso não seja
tratado.
O chamado choque anafilático é uma emergência
médica em que há risco de morte, por causa da rápida constrição
das vias aéreas, que muitas vezes ocorre em questão de minutos
após o início do quadro. Os primeiros socorros adequados ao
choque anafilático consistem em obter cuidado médico
avançado imediatamente.
Fig. 01 tratamento inicial do choque anafilático.
Os sintomas podem incluir estresse respiratório,
hipotensão, desmaio, coma, urticária, angioedema (inchaço da
face, pescoço e garganta) e coceira. Os sintomas estão
relacionados à ação da imunoglobulina e da anafilatoxina, que
agem para liberar histamina e outras substâncias mediadoras de
degranulação. A histamina induz à vasodilatação e ao
broncoespasmo (constrição das vias aéreas), entre outros efeitos.
Pode haver um colapso cardiovascular o que constitui uma das
manifestações clínicas mais graves. Aí encontraremos isquemia
miocárdica e arritmias ventriculares, ambas podendo causar ou
serem causadas por hipotensão.
É sabido também que a hipotensão com bradicardia é
reação vagal; hipotensão com taquicardia é reação anafilactóide.
O rubor e a pele quente sugerem anafilaxia incipiente, sobretudo
se aparece um exantema. Palidez e pele fria sugerem reação
vasovagal, sobretudo quando acompanhadas por sudorese.
2. Hipersensibilidade do tipo II - os anticorpos reagem contra
antígenos localizados nas membranas das células humanas
normais ou alteradas; participam diretamente dessa reação o
sistema complemento, provocando lise celular e tornando a
célula susceptível a fagocitose, e participam também as
imunoglobulinas do tipo G.
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3. Hipersensibilidade do tipo III - originada do complexo
formado pelo antígeno e o anticorpo quando estão ligados. Esse
complexo pode originar reações teciduais por ativar o sistema
complemento, fazendo com que acione o seu mecanismo de
cascata.
vênulas pós-capilares, o aumento do Ca+ citosólico provoca
relaxamento do músculo liso ao induzir a síntese do óxido
nítrico. Os receptores H1 são expressos primariamente nas
células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas.
Esses recpetores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As
respostas específicas à estimulação dos receptores H1 incluem:
edema, broncoconstrição e sensibilização das terminações
nervosas aferentes primárias. Os receptores H1 também são
expressos em neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no
núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como autoreceptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses
neurônios podem estar envolvidos no controle dos ritmos
circadianos e no estado de vigília.
4. Hipersensibilidade do tipo IV - são as hipersensibilidades
tardias, mediadas diretamente por células, mais especificamente
pelos linfócitos T. É a que ocorre na tuberculose e na maioria
dos granulomas causados por microorganismos de baixa
virulência. O linfócito T entra em contato com antígenos dos
microorganismos, transformando-se em T1 e passando a
secretar uma série de citocinas que atuam diretamente no tecido,
destruindo-o. Acredita-se que os linfócitos T sejam recrutados
pelos macrófagos para o local agredido.
A histamina estimula a secreção de ácido gástrico e
estimula a função cardíaca através de sua ação sobre os
receptores H2. A ativaçãos desses receptores no estômago leva
a um aumento de Ca+ intracelular nas células parietais e resulta
em sercreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa
gástrica. Nas células cardíacas, a histamina promove o influxo
de Ca+ nos miócitos, o que resulta em inotropismo positivo; e o
aumento da taxa de despolarização da fase 4 produz aumento
cronotrópico.
A hipersensibilidade ainda pode ser classificada em
imediata ou tardia, dependendo do tempo necessários para que
os sintomas clínicos se tornem manifestos após exposição do
hospedeiro ao antígeno sensibilizante.
O tratamento da alergia (hipersensibilidade) consiste,
conforme o caso, na administração de:
a) antihistamínicos (hidroxizina, prometazina, loratadina,
cetiriza, fexofenadina etc);
Ocorre prurido se a histamina for injetada na pele ou
aplicada à base de uma vesícula. O prurido é causado pela
estimulação das terminações nervosas sensoriais.
b) agonistas adrenérgicos (adrenalina);
Em resumo, as principais funções fisiopatológicas da
histamina são:
c) estabilizadores de mastócitos (cromoglicato dissódico);
d) agentes imunossupressores (azatioprina e metotrexato);
a) atuar como estimulante da secreção de ácido gástrico (tratada
com antagonistas dos receptores H2 – cimetidina e ranitidina); e
e) corticosteróides (dexametasona, prednisona, prednisolona e
betametasona);
b) atuar como mediador de reações de hipersensibilidade do tipo
1, como urticária, febre do feno (tratadas com antagonistas dos
receptores H1), ocasiões em que a liberação de histamina
endógena provoca ardência e prurido cutâneos, seguidos de
acentuado calor e eritema, queda da pressão arterial e aumento
da freqüência cardíaca.
f) vacinas para dessensibilização (aminovac).
Fármacos antihistamínicos:
A histamina é encontrada na maioria dos tecidos do
corpo, porém está presente em altas concentrações no pulmão e
na pele e em concentrações particularmente elevadas no trato
gastrintestinal. Em nível celular, é encontrada em mastócitos e
basófilos, nas células enterocromafins da mucosa gástrica e em
certos neurônios do SNC que utilizam a histamina cono
neurotransmissor.
A histamina é secretada quando os componentes do
complemento C3a e C5a interagem com receptores de
membrana específicos, ou quando o antígeno interage com IgE
fixada a células.
A histamina produz a sua ação por intermédio de um
efeito sobre receptores histamínicos específicos, que são de três
tipos principais: H1, H2 e H3.
As vias oxidativas do fígado degradam rapidamente a
histamina circulante a metabólitos inertes. Um importante
metabólito da histamina, o ácido imidazolacético, pode ser
medido na urina, e o nível desse metabólito é utilizado para
estabelecer a quantidade de histamina liberada sistemicamente.
O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol
mediada pela proteína G, resultando em aumento do IP3 e
DAG. O IP3 desencadeia a liberação de Ca+ das reservas
intracelulares, sumentando a concentração citosólica de Ca+ e
ativando as vias distais. O DAG ativa a proteinocinase C,
resultando em fosforilação de numerosas proteínas-alvo
citosólicas. Em alguns tecidos, como músculo liso brônquico, o
aumento do Ca+ citosólico provoca contração do músculo liso
em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina
mediada por Ca+/calmodulina. Em outros tecidos,
particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e
Antagonistas histamínicos compreendem bloqueadores
de diferentes receptores e inibidores da liberação mastocitária.
Antagonistas H1 ou anti-histamínicos clássicos bloqueiam
reversível, seletiva e competitivamente receptores H1, por
apresentarem semelhança estrutural com o agonista. Sua ação
preventiva é mais marcada que a curativa. Essa última é
limitada porque grandes quantidades de histamina já foram
liberadas (aumento do agonista nos receptores) e desencadeiam
reações não mais mediadas por histamina. Seus efeitos
farmacológicos podem advir de bloqueio H1 ou serem
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independentes dele, como os efeitos sedativos, os
anticolinérgicos e o orexígeno. Esses compostos têm utilidade
no manejo das reações de hipersensibilidade imediata e no
antagonismo aos efeitos de histamina anormalmente elevada no
organismo. Os antagonistas H1 ocupam um lugar importante e
bem estabelecido no tratamento sintomático de várias reações
de hipersensibilidade imediata. Além disso, as propriedades
centrais de alguns fármacos da primeira geração são de valor
terapêutico para a supressão da cinetose (prometasina) ou para
sedação.
Fármaco simpaticomimético:
Os fármacos simpaticomiméticos (por exemplo, a
adrenalina) estimulam os receptores alfa-1 vascular (produzindo
vasoconstrição), os receptores beta-1 cardíacos (produzindo
efeito cronotrópico positivo), além de atuarem sobre os
receptores beta-2 (produzindo broncodilatação). O representante
usado no tratamento do choque anafilático, reações
anafilactóides ou outras reações alérgicas graves é a adrenalina.
Seu mecanismo de ação é exercido através da ativação
dos receptores alfa-1 e beta-1 adrenérgicos, os quais pertencem
à família dos receptores ligados à proteína G. Desta maneira, a
adrenalina
promove
o
antagonismo
dos
efeitos
farmacodinâmicos da histamina.
O mecanismo de ação dos anti-histamínicos pode ser
explicado através da inibição competitiva e reversível sobre os
receptores de histamina (H1 e H2) que pertencem a superfamília
dos receptores acoplados à proteína G. Os receptores H1 estão
acoplados a fosfolipase C, e a sua ativação leva à formação de
IP3 e DAG. O IP3 induz rápida liberação do Ca+ do retículo
endoplasmático. O diacilglicerol ativa a proteinocinase C e o
Ca+ ativa as proteinocinases Ca+/calmodulina dependente e
fosfolipase A2 na célula alvo, gerando a resposta característica.
Por outro lado, os receptores H2 estão ligados à estimulação da
adenililciclase e, portanto à ativação da proteinocinase AMPc
dependente na célula alvo.
Seus efeitos alfa-1 adrenérgicos na árvore respiratória
determinam vasoconstrição da mucosa, diminuição de edema da
mucosa e de secreção brônquica, podendo reverter crises de
asma brônquica em casos selecionados. Operando como
antagonista de efeito de histamina e outros autacóides, reverte
broncoespasmo, edema de glote e hipotensão.
Glicocorticoídes:
Mais recentemente, elaborou-se a hipótese de que os
receptores H1 coexistem em dois estados de conformação – os
estados inativo e ativo – que estão em equilíbrio conformacional
entre si. A histamina atua como agonista para a conformação
ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para a conformação
ativa. Os anti-histamínicos atuam como agonistas inversos, que
se ligam à conformação inativa do receptor H1 e a estabilizam,
desviando, assim, o equilíbrio para o estado inativo do receptor.
Os corticosteróides são úteis no tratamento das alergias
a imunocomplexos, do tipo III, devido principalmente às suas
propriedades antiinflamatórias. Nos casos graves pode-se
administrar
azatioprina
ou
ciclofosfamida
(imunosupressores), a fim de suprimir a resposta imune e
permitir o uso de quantidade reduzida de esteróides. O uso
contínuo de corticosteróides em doses farmacológicas pode
causar supressão adrenal e hiperadrenocorticismo. O risco de
supressão renal depende da dose, bem como da duração da ação
da droga específica e da duração do tratamento. A prednisona e
a prednisolona, por exemplo, provocam menos complicações
em comparação à betametasona e a dexametasona. De fato, a
administração de uma droga de ação curta por período breve
geralmente não causa toxicidade significativa. Costuma-se
adotar a administração oral de corticosteróides em regime de
dias alternados. Os pacientes sofrem menos reações adversas
com este regime e causam menos supressão renal.
Os anti-histamínicos podem ser classificados em de
primeira geração (doxepina, difenidramina, piriliamina,
clorfeniramina, hidroxizina, prometazina e cipro-heptadina), e
em de segunda geração (cetirizina, loratadina, fexofenadina).
Mesmo em doses terapêuticas, antagonistas H1 de
primeira geração produzem efeitos em sistema nervoso central,
como sonolência, redução do estado de alerta, incoordenação
motora e prejuízo de função cognitiva. Para reduzir a
repercussão desses efeitos, devem ser usados à noite.
Antagonistas de segunda geração em doses usuais têm
notadamente menor efeito sedativo que os de primeira, visto que
não atravessam de modo apreciável a barreira hematoencefálica
(são fármacos mais polares). No entanto, o aumento de dosagem
acarreta prejuízo das funções de sistema nervoso central.
O mecanismo de ação dos glicocorticóides pode ser
explicado por sua ligação ao receptor intracelular, fazendo com
que este último sofra uma mudança conformacional expondo o
domínio de ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o
núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão ou indução
de genes específicos responsáveis pela síntese de proteínas
(cox-2, citocinas, NOs, lipocortina-1).
Em outras palavras, os glicocorticóides interagem com
receptores intracelulares; os complexos esteróides-receptor
resultantes formam dímeros (pares) e a seguir, interagem com o
DNA. Com isso, modificam a transcrição gênica, induzindo a
síntese de algumas proteínas, como a lipocortina-1 que é
importante na retroalimentação e como antiinflamatório pois
inibe a fosfolipase A2 que é a responsável pela degradação dos
fosfolipídeos da membrana celular com formação de ácido
arquidônico. Este ácido é o substrato das ciclo-oxigenases na
formação dos eicosanóides: quimiotaxinas, lipoxinas,
prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos. Além disso, inibe a
A sonolência induzida pelos anti-histamínicos de
primeira geração pode ser causada pela inibição da transmissão
envolvendo os neurônios do núcleo túbero-mamilar.
Os efeitos antimuscarínicos produzidos por esses
fármacos consistem em ressecamento da boca e das vias
respiratórias, retenção urinária e disúria. Foi também relatada a
ocorrência de náusea, vômitos, constipação ou diarréia, tontura,
insônia, nervosismo e fadiga. Pode-se verificar o
desenvolvimento de tolerância a certos anti-histamínicos após
administração prolongada.
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síntese de outras substâncias tais como a COX-2, as citocinas e
NOs.
inflamatórias, tais como IL-2, IL-3, IL-4 e TNF-alfa. Essa
ativação é mecanismo cálcio-dependente que inclui ainda dois
tipos de proteínas: a calmodulina e as imunofilinas.
Essas últimas foram assim denominadas por atuarem como
receptores de substâncias inibidoras da calcineurina.
O tacrolimo foi descoberto em 1987 por pesquisadores
japoneses que detectaram a produção de um macrolídeo com
propriedades imunossupressoras por uma bactéria denominada
Streptomyces tsukubaensis, daí o nome tacrolimo (tsukuba
macrolide
immunosuppressant).
Embora
inicialmente
sintetizado para uso sistêmico na prevenção da rejeição de
transplantes de órgãos sólidos, foi desenvolvida uma
formulação de uso tópico com intuito de obter benefícios
imunomoduladores locais sem desenvolvimento de efeitos
colaterais sistêmicos. Como conseqüência, hoje seu uso é
aprovado para controle dos processos eczematosos alérgicos.
O tacrolimo penetra na membrana das células
envolvidas na inflamação da DA. Ao se ligar à calmodulina,
inibe a síntese de calcineurina nos linfócitos, células dendríticas,
basófilos e eosinófilos. As ações imunológicas que se seguem
foram observadas em estudos experimentais e in-vitro,
evidenciando-se:
. nos linfócitos T, a redução da transcrição e síntese de IL-2, IL3, IL-4, IL-5, GM-CSF (fator de estímulo ao crescimento de
monócitos e granulócitos), fator de necrose tumoral e interferon
gama;
. diminuição das células dendríticas, que atuam como
apresentadoras de antígenos e auxiliam no desencadeamento da
resposta inflamatória alérgica;
. diminuição da síntese de mediadores de mastócitos e basófilos
produzidos pela via da calcineurina;
. diminuição da liberação de histamina por basófilos periféricos
(estudos in vitro);
. redução dos níveis de substância P e fator de crescimento
neuronal produzido pelos queratinócitos, colaborando para a
redução do prurido.
Essas ações permitem o controle do processo inflamatório, pois
os linfócitos T estão menos ativados e as células dendríticas
expressam menor quantidade de receptores de alta afinidade
para IgE.
Outros fármacos usados no tratamento da alergia:
O cromoglicato sódico impede a desgranulação dos
mastócitos. O fármaco estabiliza o sistema de adenilciclasecAMP, ao inibir a corrente de cloreto, mas não exerce nenhum
efeito direto sobre a ação da histamina autacóides relacionados.
O cromoglicato sódico é apenas útil como agente local; em
geral, é utilizado na forma de pó, que é insuflado como aerossol
ou depositado diretamente nas narinas. O fármaco foi também
submetido a ensaios terapêuticos preliminares em pacientes com
colite ulcerativa, doença com possível alteração do processo
imune.
Os agentes imunossupressores que inibem a produção de
auto-anticorpos e fagocitose são utilizados no tratamento das
hipersensibilidades auto-imunes graves do tipo II. Com
freqüência, os corticosteróides e a azatioprina ou metotrexato
são utilizadas em associação. Doses elevadas de
glicocorticóides podem ser úteis na atenuação do espasmo
brônquico e do edema laríngeo. Nesta situação, os
glicocorticóides também atuam no sentido de aumentar a
contração cardíaca e realçar os efeitos vasculares das
catecolaminas.
Contudo,
os
efeitos
máximos
dos
glicocorticóides não ocorrem se não varias horas após a
administração. A inibição exercida por glicocorticóides sobre
fenômenos imunológicos pode resultar de uma ou mais ações
sobre as células linfóides: alteração na produção ou liberação de
células da medula óssea, modificação de sua capacidade de
migrar até zonas de reações imunológicas ou inflamatórias,
remoção de células da circulação por destruição ou seqüestro
em diversos compartimentos teciduais ou supressão direta de
suas funções fisiológicas, tais como a produção de linfocinas e
anticorpos. Outro mecanismo pode compreender a inibição da
fagocitose e subseqüente digestão do antígeno por macrófagos,
ocorrência indispensável ao desenvolvimento de algumas
respostas imunológicas. A hidrocortisona interfere com a
migração de neutrófilos e fagócitos mononucleares para o local
da resposta alérgica (inflamação); a capacidade fagocitária e
digestiva dos macrófagos também é reduzida. Finalmente, a
hidrocortisona inibe a formação de tecido de granulação por
retardar a proliferação capilar e fibroblástica e a síntese de
colágeno (reduz a capacidade de cicatrização das feridas).
Mecanismo da Imunoterapia:
O mecanismo da dessensibilização ainda não está bem
esclarecido. São conhecidas somente as mudanças imunológicas
ocorridas durante o tratamento: aumento de IgG, diminuição de
IgE específica, diminuição da atividade dos mastócitos e
basófilos, e aumento de linfócitos T supressores.
Inibidores da calcineurina – Tacrolimo e Pimecrolimo
Os inibidores da calcineurina de ação tópica surgiram
da necessidade de utilizar medicamentos que controlem com
eficácia o processo inflamatório e sejam bem tolerados sem o
desenvolvimento de efeitos adversos, inclusive a longo prazo.
São utilizados em dermatites.
A calcineurina é uma proteína citoplasmática presente
em diversas células, incluindo linfócitos e células dendríticas.
Após ativação, atua como um fator de transcrição de IL
A dessensibilização consiste na administração de
vacinas contendo proteínas de vários tipos de alérgenos
(exemplo: aminovac).
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Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
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Marcelo A. Cabral