Metabolismo de Fármacos

Metabolismo
de Fármacos
Biotransformação
de Fármacos
(Metabolismo de Fármacos)
Transformação do fármaco em substâncias mais hidrossolúveis
 facilita a excreção  término do efeito
Risco: produção de metabólitos ativos e/ou tóxicos
 prolonga o efeito
 efeitos indesejáveis
Citocromo
Enzimas P450
Locais de Biotransformação
Principal sítio de metabolismo
Outros Locais
Locais de Biotransformação
Principais sítio de metabolismo intracelular
Retículo Endopl. Liso
Citosol
Mitocôndrias
Lisossomos
Microssomos
REL - Fração microssonal
Enzimas microssomais
Efeito de primeira passagem
Perda parcial de droga, por metabolização hepática ou pulmonar, após
a absorção.
Alguns fármacos são extensivamente metabolizados pelo fígado antes
de alcançar a circulação sistêmica. Ex. isopropterenol, meperidina,
morfina, diclofenaco e propanolol
Reações do Metabolismo de Fármacos
• Tipos de reações
– Fase I (sistema da Citocromo P450)
• Modificação na estrutura química ou
introdução e retirada de radicais
– Fase II (conjugação)
• Formação de complexos com moléculas
endógenas - Conjugados
Reações de fase I: Citocromo P450 - CYP450
Superfamília de genes que codificam proteínas
Agrupadas em famílias e subfamílias
• Nomenclatura
CY = cytochrome
P = pink
450 =  de absorção (nm)
• Nomenclatura das isoenzimas
CYP2E1
CYP = Superfamília
2 = Família do gene
E = subfamília
1 = gene específico (isoforma) Ex: CYP2E1;
CYP3A4; CYP2A9
A CYP3A4 e a CYP3A5 respondem pelo metabolismo ~ 50% dos fármacos.
Fase I: Mecanismo oxidativo da CYP450
Outras Reações
da Fase I do
Metabolismo de
Fármacos
Oxidação Não-Microssomal
As enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas mitocôndrias das células
metabolizam um número relativamente pequeno de compostos.
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase
Etanol acetaldeído  acetato
Xantina oxidase
Hipoxantina  xantina  ácido úrico
Monoamino oxidase (MAO)
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
Fase II: Conjugação
Formação de ligação covalente entre um grupo funcional no
composto original e um grupo endógeno a formar um
composto inativo e solúvel em água.
Grupos endógenos:
• Ácido Glicurônico (com a maioria dos fármacos)
• Sulfato
• Acetato
• Metil
• Glutationa
Pró-Droga
Compostos que requerem
biotransformação no
organismo para liberar o
fármaco ativo e exercer o
efeito farmacológico
Ex. Omeprazol, Levodopa
Metabólitos tóxicos
Ex. Ciclofosfamida,
Paracetamol.
Caminhos das drogas
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Absorção
Biotransformação
Fase 1
Ex. Lorazepam
Fase 2
Ex. Lorazepam
Fármaco
Fármaco
Excreção
Conjugado
Metabólito do Fármaco
com atividade
Acido
modificada Ex.
salicílico
Conjugado
Ex. acil-glicuronídeo
Ex. AAS
Ex. ácido
gentísico
Ex.
Furosemida,
Metabólito inativo
da droga
Ex. Glicina acido
Salicilúrico
Conjugado
Fármaco
Lipofílico
Hidrofílico
Indução Enzimática
Estimulação da atividade das enzimas por fármacos e outras substâncias resultando
no aumento da população enzimática. Ocorre por exposição prolongada á
substancia. Normalmente é reversível.
A biossíntese de enzimas ocorre através da ação da substância estimulante sobre os
fatores de transcrição e tradução. O aumento da síntese protéica (enzimas) ocorre
após dias, semanas ou meses após exposição à substância indutora
Indução Enzimática
• Ex: tabaco, álcool (crônico), fenobarbital, hipoglicemiantes,
hipolipidêmicos, etc.
• Estimulação da metabolização de outros fármacos e/ou de si
próprio (autoindução)
• Consequências:
– ↑ velocidade de metabolização do fármaco
– ↑ a depuração hepática do fármaco
– ↓ a meia-vida do fármaco
– ↓ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem inativos
– ↑ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem Ativos
Inibição Enzimática
Conseqüência da inibição das enzimas de metabolização de Fármacos:
• Maior incidência de toxicidade da droga
• ↓ velocidade de produção dos metabólitos
↑ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem inativos
↓ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem ativos
• ↑ as concentrações séricas do fármaco original livre e total
↓ a depuração total
↑ a meia-vida do fármaco
Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
As variações na extensão do metabolismo e na taxa de eliminação de
fármacos são os principais fatores das diferentes respostas dos
pacientes a uma mesma dose padronizada.
Diversos fatores contribuem para estas diferenças
•
•
•
•
Genéticos (polimorfismos)
Fisiológicos (idade, sexo, doença, estado clínico, etc...)
Ambientais (poluentes e substâncias químicas industriais)
Uso concomitante de outros fármacos, drogas e alimentos
Esses fatores podem levar a duas conseqüências antagônicas: inibição ou
indução na velocidade de biotransformação: importância no
estabelecimento das posologias
Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
• Genéticos
Polimorfismos
São resultados de mutações nos genes que codificam enzimas de biotransformação levando
a diferentes padrões de metabolismo dos fármacos
Conseqüência:
Enzimas sem atividade, com baixa atividade e com aumento da atividade (duplicação do
gene)
EX. CYP2C9 e CYP2C19
•
•
•
Entre seus substratos estão: Varfarina, Fenitoína, Omeprazol
CYP2C9 – variantes (PM) metabolizam apenas de 5% a12% dos substratos da
enzima tipo selvagem (normal)
CYP2C19 - variantes (PM) 2-3% Caucasianos e 20% de Asiáticos
– Reduz a biotransformação devendo realizar ajuste de dose nestes
indivíduos (variantes)
Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
• Idade
Fetos e RN
Produção enzimática diminuída (imaturidade anabólica)
Pouca expressão de conjugação (Ex.: Cloranfenicol)
Idosos
Produção enzimática diminuída
(falência do metabolismo)
Exemplo: Diazepam
t1/2 = 20h (20 anos)
t1/2 = 90h (80 anos)
• Sexo
Não há grande diferenças
Ex. CYP3A4 (metaboliza por exemplo a cafeína e o midazolam) parece ser mais ativa nas
mulheres do que nos homens
Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
Ambientais
• São vários os fatores ambientais que afetam o metabolismo,
como a dieta, tabaco e poluentes:
• Cafeína inibe ou induz o metabolismo oxidativo de alguns
fármacos
• Carne grelhada no carvão ou fumo de tabaco – induzem
CYP1A1 e CYP1A2 -  teofilina
• •Crucíferas (repolho, couve-flor, couve de Bruxelas) induzem
CYP1A1 e CYP1A2-  cafeína
• •Sumo de toranja (grapefruit) inibe CYP3A4
• •Subnutrição – deficiência protéica
Fatores que afetam o metabolismo dos Fármacos
• Doenças
Cardiopatias
• Redução do fluxo sanguíneo hepático. O metabolismo é limitado pelo fluxo
• Exemplos: imipramina, lidocaína, morfina, propranolol, etc...
Hepatopatias
• Ex. Diazepam  t1/2 aumentado em pacientes com cirrose e hepatite viral
aguda
OBRIGADA!