Ácidos graxos n-3: um link entre eicosanóides, inflamação e

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REVISÃO
Ácidos graxos n-3: um link entre eicosanóides,
inflamação e imunidade
N-3 fatty acids: a link between eicosanoids,
inflammation and immunity
Priscila de Mattos Machado Andrade, Maria das Graças Tavares do Carmo
Instituto de Nutrição Josué de Castro, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio de Janeiro
Resumo
O papel dos ácidos graxos poliinsaturados sobre o sistema imune vem sendo bastante estudado nos últimos anos com o
objetivo de elucidar a dinâmica dos eicosanóides derivados do ácido araquidônico na modulação das respostas inflamatórias e
na imunidade. Os interesses atuais giram em torno dos ácidos graxos n-3 que podem atuar inibindo a síntese dos mediadores
inflamatórios derivados do ácido araquidônico. Apesar do grande número de estudos nessa área, o assunto ainda é controverso.
Esta revisão tem como foco abordar o papel dos ácidos graxos poliinsaturados na síntese dos eicosanóides e sua importância
na inflamação e imunidade além de revisar questões sobre a suplementação dos ácidos graxos n-3, principalmente o óleo de
peixe e sua recomendação dietética.
Palavras-chave: ácidos graxos poliinsaturados, eicosanóides, óleo de peixe, inflamação, recomendação.
Abstract
Interest in the effects of fatty acids upon the immune system has intensified with the elucidation of the roles of eicosanoids derived from araquidonic acid in modulating inflammation and immunity. The latter interest in this field are the
long chain n-3 polyunsaturated fatty acids that can inhibited the effect of mediators derived from araquidonic acid. Despite
a number of studies, the field remains a controversial one. This review will focus all the importance of polyunsaturated fatty
acids in the synthesis of eicosanoids and their importance in inflammation and immunity and will catch a glimpse by the
supplementation of fish oil and recommendation.
Key-words: polyunsaturated fatty acids, eicosanoids, fish oil, inflammation, recommendation.
Recebido 13 de outubro de 2006; aceita 15 de novembro de 2006.
Endereço para correspondência: Priscila de Mattos Machado Andrade, Rua Haddock Lobo 578 cj 72, 01414-000 São
Paulo SP, E-mail: [email protected]
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Introdução
Ácidos graxos poliinsaturados (AGPI)
Os ácidos graxos poliinsaturados essenciais
compõem uma classe de moléculas que não podem
ser geradas pelo organismo, mas que são necessárias
ao seu funcionamento. Neste grupo encontram-se os
ácidos graxos poliinsaturados com a primeira dupla
ligação ocorrendo no terceiro ou no sexto átomo de
carbono a partir do carbono metílico terminal, n-3 e
n-6, respectivamente. A essencialidade destas famílias
para os mamíferos, em geral, se dá uma vez que o
organismo animal carece de dessaturases que inserem
duplas ligações entre os carbonos 3-4 e 6-7 na porção
terminal da molécula de ácido graxo [1].
Os principais representantes da família n-3 são o
ácido α-linolênico ou ALA (18:3n-3), o ácido eicosapentaenóico ou EPA (20:5n-3) e o ácido docosahexaenóico ou DHA (22:6n-3) e os principais representantes
da família n-6 são o ácido linoléico ou LA (18:2n-6)
e o ácido araquidônico ou AA (20:4n-6).
As principais fontes de ácidos graxos essenciais
(AGE) são as plantas terrestres e aquáticas (marinhas).
O ácido linoléico pode ser encontrado em grande
abundância nas sementes de plantas oleaginosas,
principalmente nos óleos de soja, milho, girassol e
nas castanhas [2].
O ácido linolênico tem como principais fontes
as plantas e animais marinhos principalmente os fitoplânctos, as algas e os óleos de peixes. Os fitoplânctos,
que se constituem na base da cadeia alimentar dos oceanos, sintetizam os ácidos docosapentaenóico (EPA) e
docosahexaenóico (DHA), os quais são encontrados
em grande concentração nos óleos de peixes e em peixes de águas frias e profundas, principalmente: cavala,
sardinha, salmão, truta [3]. Os ácidos graxos essenciais
da série n-3 também pode ser encontrado nos óleos
vegetais de linhaça e canola [2].
A ingestão recomendada dos ácidos graxos essenciais varia um pouco. De acordo com a FAO [4]
é de 3% para o ácido linoléico e de 0,5% a 1,0 %
da energia total da dieta para o ácido linolênico. De
acordo com as recomendações do Food and Nutrition
Board of the National Academies (Institute of Medicine
– USA, setembro de 2002) a ingestão de ácidos graxos essenciais deve ser em torno de 10% do total de
lipídios na dieta, sendo que este valor vai de 5 a 10%
para os ácidos graxos n-6 e de 0,6 a 1-2% para os
ácidos graxos n-3.
O National Institute of Health em um Workshop
realizado em abril de 1999 em Bethesda (Maryland,
USA) recomenda que a ingestão ideal de n-3 para
adultos sob uma dieta de 2000 kcal, deve ser de 2,22
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g de alfa-linolênico por dia, dos quais 0,65 g devem
ser de EPA e DHA (Tabela I) [5].
Os AGPI, eicosapentaenóico (20:5n-3), docosahexaenóico (22:6n-3) e araquidônico (20:4n-6) são
sintetizados através dos seus precursores no retículo
endoplasmático liso, especialmente no fígado, por
sucessivas reações de dessaturações (oxidação com
formação de duplas ligações) e alongamentos, ou
seja, aumentos da cadeia carbônica com 2 átomos de
carbono [6] (Figura 1).
Figura 1 - Representação esquemática do metabolismo de ácidos graxos essenciais.
O ácido linoléico (n-6) é o precursor do ácido
araquidônico, que sofre mais elongações e dessaturações, gerando sucessivamente ácidos graxos 22:4 e
22:5. O ácido graxo n-3 com menor cadeia e menor
número de insaturações, o α-linolênico, segue um
trajeto semelhante de dessaturações e elongações para
gerar ácidos graxos 22:6, além de outros membros da
família n-3 [7] (Figura 1).
As reações de dessaturações são catalizadas pelas
enzimas delta 6 (Δ6), delta 5 (Δ5), e provavelmente,
delta 4 (Δ4) dessaturase. Apesar da demonstração das
ações das Δ6, Δ5 dessaturases, a importância da Δ4 sobre
a síntese dos ácidos graxos, em especial do docosahexaenóico (C22:6n-3), ainda não é bem esclarecida [8].
A Δ6 dessaturase é uma enzima chave regulatória da
biossíntese de AGPI. Sua atividade depende não só
da competição entre substratos, mas também de um
feedback, ou seja, uma regulação mediada por ambos
os produtos intermediários e finais remanescentes das
séries [6]. A enzima delta 9 (Δ9) dessaturase, presente
nos microssomas hepáticos, catalisa a conversão de
palmitítico (C16:0) para palmitoléico (C16:1n-7) e
esteárico (C18:0) para oléico (C18:1n-9) [9].
As enzimas de dessaturação e alongamento
podem agir não só nas séries de ácidos graxos poliinsaturados n-3 e n-6, mas também nos ácidos graxos
n-9 e n-7. Além disso, as velocidades de dessaturação
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e alongamento diferem entre as séries, decrescendo na
ordem n-3 > n-6 > n-9 > n-7. A Δ6 dessaturase é considerada a etapa limitante desta conversão. Assim, um
grande excesso de ácidos graxos de uma série na dieta
pode inibir a dessaturação de quantidades menores de
um ácido graxo de outra série [10].
Quando o suprimento dietético dos ácidos graxos
linoléico (LA) e α-linolênico (ALA) é inadequado, inicia-se um processo de substituição destes pelos ácidos
palmitoléico e oléico, que são dessaturados e alongados, para formar ácidos eicosatrienóicos. O aumento
de um ácido trienóico, particularmente (C20:3n-9),
altera a importante relação trieno:tetraeno, que vem
sendo utilizada com marcador de deficiência de ácidos
graxos essenciais [11].
O perfil dos AGPI dos tecidos e células é com
certeza, o resultado líquido de inter-relações complexas
de um grande número de fatores, entre eles: a composição de ácidos graxos na dieta, a taxa de oxidação dos
ácidos graxos antes de serem incorporados aos lipídios,
às taxas de elongação e dessaturação, as taxas relativas
de incorporação em lipídios, a retroconversão dos
membros mais insaturados e mais longos das famílias
e, competições inter e intrafamílias pelas etapas de
elongação e dessaturação [7].
O interesse pelo estudo sobre os ácidos graxos
poliinsaturados iniciou-se a partir da década de sessenta, após ser observado a correlação entre a ingestão de
ácidos graxos saturados, com a ocorrência de algumas
enfermidades, particularmente as cardiovasculares e
algumas formas de câncer [12].
Simopoulos [5], em estudo recente, revisa as
evidências científicas no que se refere ao balanço da
ingestão de ácidos graxos n-3 e n-6 na dieta humana,
focando nos aspectos evolutivos das dietas ao longo
dos tempos, sendo também revisado, o impacto nas
funções biológicas e metabólicas associando às implicações para a saúde quando ocorre um desbalanço
desses ácidos graxos na dieta. Após a revolução agrícola,
os cereais passaram a contribuir enormemente para
a alimentação dos seres humanos e cerca de 90% da
ingestão alimentar se dá por espécies do reino vegetal
[13]. Aveia, milho e arroz correspondem juntos a cerca
de 75% da produção mundial de grãos e as implicações
desse alto consumo de grãos para a saúde humana é
enorme. Os cereais são boas fontes de carboidratos e
de ácidos graxos n-6, mas pobres em ácidos graxos
n-3 e antioxidantes. Assim, ocorreu um aumento
expressivo no consumo de lipídeos de origem vegetal,
principalmente os óleos de milho, girassol e soja, ricos
em ácidos graxos poliinsaturados n-6, em substituição
aos lipídios ricos em ácidos graxos saturados [14].
Alguns problemas em relação à ingestão proporcional de ácidos graxos n-3 e n-6 começam a surgir a
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partir daí, principalmente se levarmos em consideração
a preferência do organismo em metabolizar os ácidos
graxos n-3. Especula-se que a ingestão ideal seria na
proporção de 5 moléculas de ácidos graxos n-6 para
1 molécula de n-3, mas há relatos de que a proporção
possa variar desde 3:1 até 10:1 [15,16].
Atualmente, são relatados vários benefícios da
ingestão de ácidos graxos poliinsaturados da série
n-3, sob a forma de alimentos fontes e até mesmo de
óleo de peixe, que passou a ser consumido em maior
abundância, estando relacionado com a prevenção e
tratamento de enfermidades cardiovasculares [17],
com as doenças inflamatórias do trato gastrintestinal
[18], com infecções e ultimamente, prevenindo lesões
e alterações imunológicas em atletas [18].
As funções biológicas dos AGPI são muitas e, em
sua maioria, não estão bem definidas ainda. As funções
mais importantes segundo estudos descritos na literatura,
parecem ser as seguintes: manter a integridade das células
endoteliais [19], prevenindo aterosclerose e alterações
cardiovasculares [17]; estimular a liberação de insulina
[20]; inibir a vasoconstricção e a agregação plaquetária
[21]; participar no desenvolvimento normal da placenta,
do crescimento fetal e do desenvolvimento neuronal [22]
e participação nas funções imunomoduladoras [23].
Os AGPI também afetam as propriedades físicas das membranas, como fluidez, estabilidade e
suscetibilidade ao dano oxidativo, associados ou não
a outros fatores dietéticos. A deficiência de AGPI,
nos fosfolipídios de membrana, diminui a sua fluidez
e, deste modo, pode alterar as funções das enzimas
relacionadas às membranas [2].
Recentemente, CLARKE [24] mostrou que os
AGPI não são apenas utilizados como fonte energética
para o organismo e como componentes estruturais
celulares, eles também atuam com importantes mediadores da expressão gênica.
AGPI e a síntese dos eicosanóides
Muitos estudos evidenciam claramente que a distribuição dos ácidos graxos essenciais (AGE) no plasma
é modulada pela ingestão dietética e que manipulações
alimentares influenciam diretamente propriedades de
regulação importantes dos AGE como as funções de
primeiro e segundo mensageiro, formação de eicosanóides, liberação de citocinas, funções de receptores e
composição da membrana celular [25-27].
Os eicosanoídes são metabólitos oxigenados
dos AGE. A família dos eicosanoídes é composta das
prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclinas, tromboxanos e derivados dos ácidos graxos hidroxilados.
Os substratos para a formação dos eicosanoídes são
o ácido dihomo-gamma-linolênico, o ácido araqui-
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dônico e o ácido eicosapentaenóico. Para a síntese
destas substâncias, o ácido graxo precursor é clivado
dos fosfolipídios de membrana pela ação da fosfolipase
A2 ou fosfolipase C, dependendo do subtipo fosfatidil
ao qual o AGE está ligado [28].
O ácido graxo resultante da ação da fosfolipase é
então metabolizado. Quando a via de metabolização é
a da ciclooxigenase, há a formação de endoperóxidos
lábeis como os prostanóides: prostaglandinas (PGs),
tromboxanos (TXs) e prostaciclinas (PCI). Os prostanóides são substâncias muito potentes mesmo estando
em concentrações muito baixas (10-9g/g) e também
possuem uma meia-vida muito curta (menor que 1
minuto), sendo degradados rapidamente a metabólitos
com fraca ou nenhuma atividade [28].
As prostaglandinas compreendem muitos subtipos, os quais possuem diferentes funções. A prostaglandina E (PGE) tem sido amplamente investigada, em
função do seu importante papel como imunomoduladora. Entre os tromboxanos, apenas o tromboxano
A (TXA) é ativo, sendo o TXB inativo. Todos aqueles
metabólitos formados a partir de ácido araquidônico
(o precursor mais importante) recebem um sufixo
“2” (PGE2, TXA2, PCI2) e aqueles oriundos do ácido
eicosapentaenóico recebem o sufixo “3” (PGE3, TXA3,
PCI3). O ácido dihomo-gamma-linolênico origina
prostaglandinas do tipo 1, das quais a PGE1 é a mais
importante do grupo.
Uma outra via de formação de eicosanóides
é a via da lipooxigenase, a qual leva a síntese de
leucotrienos. Da mesma forma que a formação dos
prostanóides, os AGE liberados dos fosfolipídeos pelas
fosfolipases, são transformados em leucotrienos (LTs)
pela enzima 5-lipoxigenase. Nesta via, há a formação
do ácido hidroperoxieicosanóico e do leucotrieno A,
os quais sucedem a formação dos demais membros
ativos da família dos leucotrienos, a saber, LTB, LTC,
LTD e LTE. Os LTs derivados do ácido araquidônico
recebem um sufixo “4” e aqueles oriundos do ácido
eicosapentanóico recebem o sufixo “5”. Os LTs derivados do ácido dihomo-gamma-linolênico recebem o
sufixo “3”, mas há pouca informação disponível sobre
sua relevância clínica e bioquímica (Figura 1).
Controle e modulação da liberação dos
eicosanoídes
A liberação dos eicosanoídes é estimulada por
várias substâncias como as citocinas, complexos antígeno-anticorpo, fatores de crescimento, radicais livres,
colágeno e bradicinina [29]. A disponibilidade de AGE
é o mais importante regulador da formação de eicosanoídes, onde eles irão competir pelas vias da ciclooxigenase
ou da lipooxigenase [30]. Embora o ácido araquidô-
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nico seja preferencialmente metabolizado pela via da
ciclooxigenase, os ácidos graxos n-3, especialmente, os
eicosapentanóicos, inibem competitivamente a atividade da ciclooxigenase [31,32]. Por exemplo, a ingestão
aumentada de óleo de peixe, rico em ácidos graxos
n-3 poliinsaturados, resulta na diminuição plasmática
de ácido araquidônico [30]. Conseqüentemente, sua
disponibilidade e turnover pela ciclooxigenase estão
diminuídos, resultando na menor formação de derivados do ácido araquidônico, aumentando a formação
de prostanóides derivados do ácido eicosapentaenóico,
como a PCI3. A grande importância deste fato se dá, não
só pela alteração das concentrações de tais compostos,
mas sim pela diferença em suas atividades biológicas.
A PGE3 e o TXA3 são menos potentes do que a PGE2
e o TXA2, onde a PCI3 e PCI2 não possuem diferenças
importantes em suas ações.
A PGE2 e o LTB4 são potentes eicosanoídes próinflamatórios oriundos da metabolização do ácido
araquidônico pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, respectivamente.
O ácido eicosapentanóico (EPA) é preferencialmente degradado pela via da lipooxigenase, comparado
com o ácido araquidônico, levando a maior formação
de LT5 e menores níveis de LT4 [33]. O EPA, também
com 20 carbonos, compete com o ácido araquidônico
levando a menor produção de PGE2 e LTB4.
Todos aqueles eicosanoídes oriundos tanto do
EPA quanto do dihomo-gamma-linolênico têm efeitos
fracos, menos potentes, sobre as células imunes. O
DHA não é um substrato para as enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, mas inibe a síntese de eicosanoídes
n-6 por atuar inibindo a liberação de ácido araquidônico da membrana. Assim, a redução da produção de
eicosanoídes inflamatórios a partir do DHA, EPA e
dihomo-gamma-linolênico é a justificativa do seu uso
em determinadas patologias inflamatórias onde seus
mecanismos de ação seriam similares a de determinadas drogas anti-inflamatórias [21].
Vale acrescentar que há uma regulação por
feedback da formação de eicosanoídes. Tem sido demonstrado que a PGE1 inibe a formação de LTB4 [34]
e diminui a relação TXA2/PCI2 [35]. Estes exemplos
demonstram que alterações no metabolismo dos
eicosanoídes pela alteração na disponibilidade dos
AGE precursores, permite o organismo desenvolver
mecanismos endógenos de controle para regular a
liberação dos eicosanoídes.
Eicosanóides e resposta imune
Os eicosanóides em geral regulam a atividade
celular principalmente pela alteração dos níveis de
AMPc. Um aumento dos níveis de AMPc usualmente
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levam a uma imunossupressão e um decréscimo das
respostas inflamatórias [36].
A prostaglandida E2 é sem dúvida a mais importante. Ela induz um aumento dos níveis de AMPc
em leucócitos, linfócitos T e B, além de suprimir
respostas inflamatórias e imunes nas células B e T,
Natural Killers (NK) e diminuir a apresentação de
antígenos em macrófagos peritoneais [28]. Outros
efeitos imunossupressores também são atribuídos à
PGE2 como o decréscimo das atividades fagocíticas,
quimiotáticas, agregação, metabolismo oxidativo e
proliferação de leucócitos [37,38]. Watanabe et al.
[39] atribui os efeitos imunossupressores da PGE2 à
liberação de ACTH.
Muitos estudos utilizando bloqueadores da via
da ciclooxigenase mostram alterações benéficas dos
quadros de imunossupressão. A redução dos níveis
de PGE2 estão associados à melhora do quadro de
restabelecimento da imunidade celular e decréscimo
da susceptibilidade a complicações sépticas [40,41].
Modificação da ativação celular inflamatória
pelos ácidos graxos n-3
Os ácidos graxos n-3 têm mostrado influenciar
uma série de eventos e mecanismos celulares durante
o processo de inflamação, desde a transdução de sinal
até a síntese protéica. O EPA e o DHA competem
com o LTB4 pelo mesmo receptor [42] e a interação
com este receptor influencia a estrutura da proteína
G, a qual participa dos mecanismos de transdução de
sinal intracelular. Esta proteína se interconverte em
formas ligadas ao GTP (ativa) ou ao GDP (inativa).
As subunidades da proteína G se dissociam e ativam
a fosfolipase C. É por este mecanismo, por exemplo,
que o DHA inibe a ativação da fosfolipase C induzida
por TNFα [43].
A fosfolipase C participa da cascata de ativação
fosfoinosídea para sinalização intracelular. Durante
este processo há a liberação de inositoltrifosfato (IP3) e
diacilglicerol (DAG), a partir da ação da enzima sobre
o fosfolipídeo de membrana. Tanto o IP3 quanto o
DAG vão ativar a proteína quinase C, a qual por sua
vez tem o papel de fosforilar determinadas proteínas
intracelulares. Tanto o EPA quanto o DHA inibem a
ativação da proteína quinase C em linfócitos [44].
O ácido araquidônico (AA) derivado da membrana celular durante a transdução de sinal via DAG, ativa
o fator nuclear de transcrição NFkB. Este fator migra
até o núcleo celular e induz vários genes envolvidos
na resposta inflamatória. O EPA derivado do óleo de
peixe inibe a ativação do NFkB pelo ácido araquidônico [45]. Assim, a síntese de RNA mensageiros pode
ser inibida pelos ácidos graxos n-3 [46].
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AGPI e o papel na transcrição gênica
Já foi descrito o papel dos ácidos graxos n-3 na
diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias
em células mononucleares humanas e na redução da
expressão de moléculas de adesão e do complexo de
histocompatibilidade principal [23,47].
Os ácidos graxos n-3 também atuam como
sinalizadores intracelulares, suprimindo a expressão
gênica de genes envolvidos na lipogênese e induzindo
a transcrição de genes envolvidos na oxidação lipídica
e termogênese [23].
Vale acrescentar que toda a dinâmica corporal
do metabolismo de lipídeos também é importante
para o organismo e, conseqüentemente, para as células
imunes.
Os receptores PPAR (do inglês “peroxime proliferator-actived receptors”) são um grupo de receptores
nucleares chave, envolvidos na homeostase lipídica
[48] e que também já foram identificados no tecido
linfóide [49]. O PPAR está envolvido na transcrição dos genes: carnitina palmitoil transferase [50],
HMG-CoA sintetase mitocondrial, acil-CoA oxidase
peroxisomal [51], proteínas ligadoras de AG (fatty-acid
binding proteins) [52] e outras.
Os ácidos graxos n-3 são ligantes do PPAR, mas
alguns ácidos graxos e seus metabólitos se ligam especificamente a determinadas isoformas deste receptor.
Enquanto os AGPI e seus metabólicos podem regular a
oxidação de AG e a termogênese via ativação do PPAR,
em especial a isoforma α, eles também podem regular
alguns genes envolvidos na lipogênese por mecanismos
independentes do PPAR. Os AGPI podem regular a
expressão de genes como o da glicoquinase hepática,
piruvato quinase, piruvato desidrogenase, acil-CoA
carboxilase e ácido graxo sintetase por outra família
de fatores de transcrição, como as SREBP (do inglês
“sterol regulatory binding proteins”) [53]. As SREBP
estão ancoradas no retículo endoplasmático e envelope
nuclear. Existem duas isoformas do fator de transcrição
SREBP: a isoforma SREBP1 e a isoforma SREBP2,
envolvida em genes do metabolismo do colesterol. A
isoforma SREBP1 é subdividida em SREBP1a (envolvida no metabolismo do colesterol e lipogênese)
e a SREBP1c, 90% da forma encontrada in vivo e
importante determinante da transcrição de genes da
lipogênese [23].
A isoforma SREBP1 quando estimulada libera
uma subunidade que é translocada até o núcleo,
atuando então, na expressão gênica. Os AGPI incorporados na membrana celular atuariam inibindo a
ação da SREBP1 [54]. Existem evidências de que os
ácidos graxos n-3 também atuam também inibindo
a expressão do gene para a SREBP1 [55].
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Os AGPI, particularmente os ácidos graxos n3, atuariam otimizando o fornecimento de energia
para as células funcionalmente mais importantes
do organismo, incluindo as células imunes, favorecendo a oxidação lipídica através da ação do PPAR
e desacelerando a expressão de genes envolvidos na
lipogênese através da supressão da expressão gênica
e da translocação nuclear dos SREBP1 [23]. Em
resumo, atuariam coordenadamente estimulando a
oxidação e inibindo síntese de lipídeos. O controle
destas vias metabólicas pelos AGPI se dá então, através de sua ação ligante de DNA e pela abundância de
fatores de transcrição responsáveis pela expressão de
genes envolvidos tanto no metabolismo de lipídeos
quanto da glicose.
Óleo de peixe e a função imune
Modelos experimentais evidenciam que animais
alimentados com dietas ricas em ácidos graxos n-3 tendem a diminuir a resposta proliferativa de linfócitos,
apresentam uma diminuição na atividade das células
Natural Killers (NK) e prejuízos na fagocitose [56].
Os efeitos precisos do ácido graxo α-linolênico (18:3 n-3) nas funções de linfócitos dependem
muito da concentração e quantidade total de ácidos
graxos poliinsaturados da dieta. A adição de óleo de
linhaça, cerca de 15 g de ácido α-linolênico, à dieta
hipolipídica (29% das calorias diárias) de humanos,
resultaram num significativo declínio na resposta
proliferativa de linfócitos e um atraso na resposta ao
teste de hipersensibilidade cutânea após 6 semanas,
apesar dos níveis de anticorpos circulantes não terem
sido alterados [57]. Altas doses de ácido α-linolênico
tem mostrado suprimir a produção de IL1 e TNF em
humanos [58]. Estes efeitos atribuídos ao ácido α-linolênico são ainda um tanto questionáveis, uma vez
que o ácido α-linolênico pode ser convertido a outros
ácidos graxos como o EPA, e este sim, direcionar a
produção de determinadas substâncias levando aos
mesmos efeitos sobre o sistema imune.
Uma vez que o óleo de peixe dietético tende a
diminuir a produção de PGE2, sugere-se que este possa
reverter os efeitos desse eicosanóide [21]. Entretanto,
esta situação é bem mais complexa, já que a PGE2
não é somente um mediador produzido a partir do
ácido araquidônico. A PGE2 possui efeitos variados e
muitas vezes apresenta ações opostas. Além do mais,
o EPA por si só, já é responsável pela síntese de vários
mediadores com múltiplas ações. Assim, todos os
efeitos atribuídos ao óleo de peixe não podem apenas
se basear naqueles decorrentes da PGE2.
A PGE2 tem um grande número de efeitos
pró-inflamatórios incluindo a febre, aumento da per-
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meabilidade vascular, vasodilatação, aumento da dor
e edema. É responsável, em parte, pela supressão da
proliferação de linfócitos e pela atividade das células
NK, além de atuar inibindo a produção de TNF-α,
IL1, IL6, IL2 e IFN-γ [59]. Assim, ela seria anti-inflamatória e imunossupressora. A PGE2 não afeta a
produção de citocinas características da resposta T
helper 2 (Th2) como a IL4 e a IL10, mas promoveria a
produção de IgE pelos linfócitos B [59]. Nesse mesmo
contexto, torna-se importante citar a ação do LTB4 que
aumentaria a permeabilidade vascular, aumentando o
fluxo sanguíneo localmente e atuaria como um potente agente quimiotático para leucócitos, induzindo a
liberação de enzimas lisossomais, maior formação de
espécies reativas do oxigênio, inibição da proliferação
de linfócitos e promoção da atividade natural das
células NK. O LTB4 aumentaria a produção do TNF,
IL1, IL6, IL2 e IFN-γ. Então, a liberação de ácido
araquidônico desencadearia a síntese de mediadores
com efeitos opostos, onde o efeito fisiológico final
seria governado pela concentração de tais mediadores,
o momento de sua produção e sensibilidade das células
alvo aos seus efeitos [59].
A complexidade deste tema é enorme, haja visto
que os resultados descritos na literatura são muitas
vezes controversos. Um grande número de estudos
animais indicam que o óleo de peixe, nas mais variadas
dosagens administradas, induz um decréscimo em
determinados parâmetros imunes. Tem sido relatado
que altas doses, mas não baixas, de DHA podem reduzir a atividade das células NK, principalmente em
indivíduos mais velhos. A atividade do linfócitos T
citotóxicos, a proliferação dos linfócitos e a produção
de citocinas, principalmente a IL2 e o IFN-γ também
sofrem grande influência das dosagens de ácidos graxos
n-3 administradas. Os estudos são ainda inconclusivos
em decorrência dos diversos desenhos experimentais
empregados.
Da mesma forma, o óleo de peixe
diminui in vivo a imunidade celular como as respostas
ao teste de hipersensibilidade cutânea. Neste mesmo
trabalho, Kelley et al. [57] evidencia que a suplementação com 18 g de ácido α-linolênico por dia não influencia as concentrações séricas das imunoglobulinas
A (IgA) e G (IgG) e dos fatores de complemento C3
e C4 e nem das concentrações de IgA na saliva. Os
efeitos sobre o TNF-α, IL1 e IL6 ainda são obscuros
e conflitantes, sendo influenciados pelas doses de EPA
e DHA administradas [60].
O óleo de peixe provavelmente não afeta a fagocitose mediada por macrófagos [61].
Os efeitos atribuídos ao óleo de peixe não são
apenas correlacionados a PGE2 e existem outros mecanismos de ação os quais não envolveriam a produção
de eicosanoídes. Largas doses de óleo de peixe usadas
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em modelos animais, nos quais o EPA e o DHA proveriam mais de 20% do total de ácidos graxos na dieta,
sugerem que os ácidos graxos n-3 são antiinflamatórios
e imunossupressores [59].
Recentemente, estudos têm evidenciado que
baixas concentrações dietéticas de AGPI n-3 (EPA e/ou
DHA em torno de 4,4% do total de ácidos graxos ou
1,7% do total energético da dieta) já seriam suficientes para desencadear alguns destes efeitos supressores
sobre a imunidade, onde o EPA, mas não o DHA,
inibiria a atividade das células NK e ambos, inibiriam
a proliferação de linfócitos [62].
A suplementação na dieta de humanos com óleo
de peixe varia de 1,2 a 14 g por dia o que já pode
evidenciar diferenças entre os resultados descritos
pelos pesquisadores. Mas, em geral, os relatos são de
que ocorra uma diminuição da resposta proliferativa
de linfócitos, redução da quimiotaxia de monócitos
e neutrófilos, diminuição da produção de IL1, IL2,
IFN-γ, IL6 e TNF, além da diminuição na expressão do
complexo de histocompatibilidade principal (MHC)
II e de algumas moléculas de adesão em monócitos.
Nestas concentrações, o óleo de peixe não parece afetar
a fagocitose em células humanas [59]. Já foi descrito
por Caughey et al. [58] uma relação inversa entre as
concentrações de EPA nos lipídios de células mononucleares e a produção de TNF e IL1.
Tendo em vista de que um maior aporte dietético
de ácidos graxos n-3 resultaria numa diminuição da
concentração de ácido araquidônico na membrana
de células envolvidas na inflamação e imunidade, a
suplementação com óleo de peixe, resultaria numa
diminuição da capacidade das células imunes em sintetizar eicosanoídes a partir do ácido araquidônico. O
ácido eicosapentaenóico (EPA; 20:5 n-3) é capaz de ser
metabolizado pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, levando a produção de mediadores diferentes
daqueles produzidos a partir da metabolização do
ácido araquidônico (AA; 20:4 n-6) por estas enzimas.
Assim, os eicosanoídes oriundos do EPA são menos
potentes biologicamente do que os análogos derivados
do AA, embora todas as ações destes compostos ainda
estejam em estudo.
Geralmente, atribui-se que o efeito antiinflamatório do óleo de peixe se sobressaia em relação ao seu
efeito imunossupressor. Todavia, não existem estudos
com humanos para determinar a influencia dose-dependente do óleo de peixe nos diversos parâmetros
imunes.
Conclusão
Embora a literatura esteja repleta de estudos
inconsistentes, é evidente que os ácidos graxos poliin-
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saturados n-3 apresentam grande potencial em afetar
a função da maioria das células imunes. A ingestão
alimentar deste tipo de ácido graxo desencadeia sua
incorporação nas membranas celulares. Considerando
que as células imunes estão envolvidas nos processos
inflamatórios, esta situação é fundamental para a
síntese de mediadores inflamatórios. Os eicosanóides
são formados a partir da liberação do ácido graxo dos
fosfolípideos da membrana com conseqüente metabolização enzimática pela ciclooxigenase ou lipooxigenase. Dependendo dos ácidos graxos poliinsaturados
precursores, haverá formação de mediadores com
características antagônicas e com diferentes atividades
biológicas. Em quantidades suficientes, tanto o ácido
eicosapentaenóico quanto o ácido docosapentaenóico,
ácidos graxos da série n-3, são capazes de diminuir a
síntese de prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da
série 4, potentes mediadores pró-inflamatórios. Nesse
sentido, o papel dos ácidos graxos n-3 com possível
ação antiinflamatória vem sendo investigado. Além
disso, os mecanismos pelos quais este efeito é desencadeado tem sido alvo de grande interesse. Pesquisas vêm
sendo realizadas a fim de elucidar o efeito dos ácidos
graxos na expressão gênica, na composição da membrana celular e nas vias de sinalização. Contudo, em
relação à suplementação, os dados são inconsistentes
pois há divergências entre as faixas de recomendação
desses ácidos graxos para humanos e dos efeitos das
doses suplementadas. Assim, mais pesquisas envolvendo o uso e os possíveis benefícios dos ácidos graxos
n-3 em toda a dinâmica imune e inflamatória ainda
necessitam ser conduzidas.
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