Resposta imunológica em doenças infecciosas
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Resposta imunológica em doenças infecciosas Medula óssea Células do sistema Célula hematopoietica pluripotente Medula óssea Progenitor linfóide comum Progenitor mielóide comum Progenitor eritrocítico/ megacariocítico Progenitor granulocítico/ macrofágico Megacariócito Eritroblasto Plaquetas Eritrócito Sangue Linfócito B Linfócito T Céls. efetoras Plasmócito Linfócito T ativado Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Precursor desconhecido Monócito C. dendrítica imatura Linfonodos Tecidos Mastócito Macrófago Célula dendrítica imatura Célula dendrítica madura Células de linhagem mielóide Macrófagos Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas Eosinófilos Morte de parasitas cobertos de anticorpos Apresentação de antígenos Células dendríticas Captação de antígenos em sítios periféricos Basófilos Desconhecido Apresentação de antígenos em linfonodos Neutrófilos Mastócitos Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas Liberação de grânulos contendo histamina e outros agentes ativos Células de linhagem linfóide Linfócitos T e B Linfócitos NK Distribuição do tecido linfóide Adenóide Amigdalas Veia subclávia direita Linfonodo Veia subclávia esq. Timo Coração Duto torácico Rim Baço Placas de Peyer Apêndice Intestino grosso Linfáticos Medula óssea Divisões do sistema imunológico • Imunidade Inata • Imunidade adquirida – Resposta auxiliadora – Resposta citotóxica – Resposta humoral Etapas da resposta à infecção Aderência ao epitélio Infecção local, aderência ao epitélio Infecção local dos tecidos Disseminação linfática Imunidade adaptativa Patógenos capturados e fagocitados nos tecidos linfóides. A imunidade adaptativa é iniciada pelas células dendríticas Infecção eliminada por anticorpo específico Ativação de macrófago dependente de célula T e célula T citotóxica Proteção contra infecção Flora normal Fatores químicos locais Fagócitos (especialmente no pulmão) Cicatrização do ferimento Proteínas antibacterianas e peptídeos, fagócitos e complemento destroem os microorganismos invasores. Ativação de T gd Complemento Células dendríticas migram para os linfonodos Fagócitos, citocinas, células NK Ativação dos macrófagos Extracelular Espaços intesticiais sangue, linfa Superfícies epiteliais Intracelular Citoplasmático Vesicular Local de infecção Organismos Vírus Bactérias Protozoários Fungos Vermes N. gonorrhoeae Vermes Micoplasma S. pneumoniae Vibrio cholerae E. coli C. albicans H. pylori Imunidade protetora Anticorpos Complemento Fagocitose Neutralização Anticorpos especialmte IgA Peptídeos antimicrobianos Vírus Chlamydia spp. Rickettsia spp. Listeria pneumoniae Protozoários Céls. T citotóxicas Células NK Micobactérias S. typhimurium Leishmania spp. Listeria spp. Trypanossoma spp. Legionella pneumophila Cryptococcus neoformans Histoplasma Yersinia pestis Ativação de macrófagos, dependente de célula T e NK Meios de agressão por patógenos Mecanismos diretos de lesão tecidual pelos agentes patogênicos Produção de exotoxinas Endotoxinas Efeito citopático direto Mecanismos indiretos de lesão tecidual pelos agentes patogênicos Complexos imunes Anticorpo anti-hospedeiro Imunidade mediada por células S. pyogenes Mycoplasma pneumoniae M. tuberculosis M. leprae Vírus da coriomeningite linfocitária B. burgdorferi S. mansoni HSV, HIV Febre reumática Anemia hemolítica Tuberculose Hanseníase Meningite asséptica D. Lyme Esquistossomose Ceratite herpética AIDS Mecanismo de patogenicidade Agente infeccioso Doença S. pyogenes S. aureus C. diphteriae C. tetani V. cholerae E. coli H. influenzae S. typhi Shigella P. aeruginosa Y. pestis Varíola Varicela VHB Poliovírus Vírus do sarampo Vírus influenza Vírus do Herpes simples Amigdalite Varíola, varicela Sepse Escarlatina Herpes-zoster Meningite Furúnculos Hepatite Pneumonia Choque tóxico Polio, Sarampo Febre tifóide Envenenamento Panencefalite Disenteria bacilar alimentar esclerosante Infecção de feridas Difteria sub-aguda Peste Tétano Gripe, Herpes Cólera VHB Malária S. pyogenes T. pallidum A maioria das infecções agudas Doença renal Depósitos vasculares Glomerulonefrite Lesão renal na sífilis secundária Depósitos renais transitórios Migração linfócitária – marginação O linfócito circulante Penetra na vênula endotelial alta no linfonodo A união de L selectina com GlyCAM-1 e CD34 permite a interação de rolamento LFA-1 é ativado por quimiocinas ligadas à matrix extracelular LFA-1 ativado liga-se fortemente à ICAM-1 Diapedese – o linfócito migra para o linfonodo Marginação linfocitária em linfonodos Aprisionamento Número de células antígenoespecíficas na linfa eferente Emigração Ativação de células T efetoras Tempo após infecção viral (dias) Diferenciação de células T Vírus e bactérias induzem a secreção de IL-12 por células dendríticas, que podem ativar as células NK a produzirem IFNg Outros agentes patogênicos não induzem a expressão de IL-12 pelas céluas dendríticas, mas podem estimular outras células (p.ex. mastócitos) a liberarem IL-4 Célula dendrítica Células T CD4 virgens, ativadas na presença de IL-12 e IFNg, são levadas a se diferenciarem em células TH1 Células T CD4 virgens, ativadas na presença de IL-4, são levadas a se diferenciar em células TH2 Perfis de citocinas TH2 ativadas secretam TGF-b e IL-10 TGF-b IL-10 Inibem ativação e crescimento de TH1 TH21 ativadas secretam IFNg IFNg Inibem a proliferação de TH2 IL-10 TGF-b IFNg Perfis de apresentação antigênica Apresentação de antígeno com baixa afinidade para o receptor de linfócito T Apresentação de antígeno com alta afinidade para o receptor de linfócito T Linfócito T naïve se diferencia em TH2 Linfócito T naïve se diferencia em TH1 Diferenciação celular Célula T naïve Célula T efetora CD45RA CD45RO LFA-1 VLA-4 L-selectina ICAM-1 VCAM-1 CD34 Vênula endotelial alta do linfonodo Endotélio vascular periférico ativado Desenvolvimento da resposta humoral Células B recirculantes entram nos órgãos linfóides através das vênulas endoteliais altas e migram para o folículo primário As células B antígeno-específicas são apriosionadas na zona T e estimuladas a proliferarem por células T auxiliares específicas ativadas As células B proliferativas formam um foco primário; algumas células B migram aos cordões medulares e secretam anticorpos Uma ou poucas células B migram para um folículo vizinho, formando um centro germinativo onde ocorrem proliferação e maturação somática As células B com mutação somática que retém a capacidade de reagir com o antígeno nas células dendríticas foliculares sobrevivem, enquanto outras morem Memória imunológica Resposta imune inicial Imunidade protetora Memória imunológica Anticorpos e células efetoras 7 Primoinfecção 14 21 28 Infecção inaparente 35 Tempo (dias) 42 1 2 Infecção leve ou inaparente 3 4 Tempo (anos) Linha inicial de defesa: a reposta inata Imunidade de mucosas Céls M presentes entre enterócitos e em contato com linfócitos subepiteliais e células dendríticas Célula M Linfócitos Célula dendrítica Céls M captam antígenos da luz intestinal por endocitose Antígenos são liberados Na submucosa e captados por céls. apresentadoras de antígenos e céls. dendríticas Imunidade de mucosas Linfócitos e linfa retornam ao sangue via linfonodos mesentéricos e duto torácico Linfócitos naïve entram na mucosa a partir do sangue Antígenos de agentes infecciosos ganham tecidos linfóides na submucosa Linfócitos efetores disseminam-se às superfícies mucosas no pulmão, amigdalas, adenóides, intestino e trato gastro-intestinal Células T gd Infecção de célula epitelial emite sinais para síntese de uma série de proteínas induzidas pelo stress Bactéria A célula epitelial infectada expressa duas moléculas atípicas classe I, MIC-A e MIC-B Células T gd contendo o receptor NKG2D ligam-se ao MIC-A e MIC-B A célula epitelial infectada é morta por indução de apoptose e substituída por células saudáveis IgA secretória A IgA polimérica é transportada para o lúmen intestinal através de células epiteliais da base das criptas A IgA polimérica se liga à camada da mucosa sobre o epitélio intestinal A IgA intestinal neutraliza patógenos e suas toxinas Toxina bacteriana Bactéria Distúrbio da flora intestinal O colon é colonizado por grande quantidade de bactérias comensais Lúmen intestinal Os antibióticos matam muitas destas bactérias O Clostridium difficile prolifera e produz toxinas que levam a lesões de mucosa C. difficile Neutrófilos e hemáceas ganham a luz intestinal Resposta imunológica adquirida CÉLULA T CD4+ peptídeo + MHC classe II ATIVAÇÃO CD4 TCR MHC II Moléculas ativadoras de Linfócitos B IL-4 IL-5 CD40 ligand LINFÓCITO B Outras IL-3 GM-CSF IL-10 TGF-b CÉLULA T CD8+ peptídeo + MHC classe I APOPTOSE CTL CD8 TCR MHC I Citotoxinas Granzima A Granzima B Perforina CÉLULA INFECTADA POR VÍRUS Receptores de Membrana Fas - FasL TNF-a - TNFR-I Apo3 - Apo3L CÉLULA T CD4+ peptídeo + MHC classe II ATIVAÇÃO TH1 CD4 TCR MHC II MACRÓFAGO Moléculas ativadoras de Macrófagos IFN-g GM-CSF TNF-a CD40 ligand Fas ligand Outras IL-3 TNF-b IL2 Geração de resposta humoral Fonte de células B Doador não-imunizado Resposta primária Doador imunizado Resposta secundária 1:104 - 1:105 1:103 IgM > IgG IgG, IgA Afinidade do anticorpo Baixa Alta Hipermutação somática Baixa Alta Freqüência de células B específicas Isotipo de anticorpo produzido Concentração (mg ml-1) Nível de anticorpos Resposta primária: KA=106 Resposta secundária: KA=107 Afinidade (M-1) Nível de anticorpos Resposta terciária: KA=108 Imunização Tempo após imunização (semanas) Célula naïve encontra o antígeno A maioria de céls. T ativadas tornam-se efetoras … e algumas adquirem vida longa Muitas efetoras têm vida curta e morrem por apoptose As citocinas parecem ser necessárias para este processo Citocinas Ativação celular Linfócito em repouso Linfoblasto Linfócito efetor Linfócito T naïve Splicing dos transcritos do gene CD45 em linfócitos T naïve incluem os exons A, B e C CD45RA RNAm e proteína CD4 TCR/CD3 Linfócito T mem/efetor Em células T de memória/efetoras, o splicing dos transcritos de CD45 exclui os exons A, B e C CD45RA RNAm e proteína
