Resposta imunológica em doenças infecciosas

Resposta imunológica
em doenças infecciosas
Medula óssea
Células do sistema
Célula hematopoietica pluripotente
Medula óssea
Progenitor linfóide
comum
Progenitor mielóide
comum
Progenitor
eritrocítico/
megacariocítico
Progenitor
granulocítico/
macrofágico
Megacariócito
Eritroblasto
Plaquetas
Eritrócito
Sangue
Linfócito B
Linfócito T
Céls. efetoras
Plasmócito
Linfócito T
ativado
Neutrófilo Eosinófilo
Basófilo
Precursor
desconhecido
Monócito C. dendrítica
imatura
Linfonodos
Tecidos
Mastócito
Macrófago
Célula dendrítica
imatura
Célula dendrítica
madura
Células de linhagem mielóide
Macrófagos
Fagocitose
e ativação de
mecanismos
bactericidas
Eosinófilos
Morte de
parasitas
cobertos de
anticorpos
Apresentação
de antígenos
Células dendríticas
Captação de
antígenos em
sítios
periféricos
Basófilos
Desconhecido
Apresentação
de antígenos
em linfonodos
Neutrófilos
Mastócitos
Fagocitose
e ativação de
mecanismos
bactericidas
Liberação de
grânulos
contendo
histamina e
outros
agentes
ativos
Células de linhagem linfóide
Linfócitos T e B
Linfócitos NK
Distribuição do tecido linfóide
Adenóide
Amigdalas
Veia subclávia direita
Linfonodo
Veia subclávia esq.
Timo
Coração
Duto torácico
Rim
Baço
Placas de Peyer
Apêndice
Intestino grosso
Linfáticos
Medula óssea
Divisões do sistema imunológico
• Imunidade Inata
• Imunidade adquirida
– Resposta auxiliadora
– Resposta citotóxica
– Resposta humoral
Etapas da resposta à infecção
Aderência ao epitélio
Infecção local,
aderência ao epitélio
Infecção local
dos tecidos
Disseminação linfática
Imunidade adaptativa
Patógenos capturados e
fagocitados nos tecidos
linfóides. A imunidade adaptativa é iniciada pelas células
dendríticas
Infecção eliminada por
anticorpo específico
Ativação de macrófago
dependente de célula T
e célula T citotóxica
Proteção contra infecção
Flora normal
Fatores químicos locais
Fagócitos (especialmente
no pulmão)
Cicatrização do ferimento
Proteínas antibacterianas e
peptídeos, fagócitos e
complemento destroem os
microorganismos invasores.
Ativação de T gd
Complemento
Células dendríticas migram
para os linfonodos
Fagócitos, citocinas,
células NK
Ativação dos macrófagos
Extracelular
Espaços intesticiais
sangue, linfa
Superfícies
epiteliais
Intracelular
Citoplasmático
Vesicular
Local
de
infecção
Organismos
Vírus
Bactérias
Protozoários
Fungos
Vermes
N. gonorrhoeae
Vermes
Micoplasma
S. pneumoniae
Vibrio cholerae
E. coli
C. albicans
H. pylori
Imunidade
protetora
Anticorpos
Complemento
Fagocitose
Neutralização
Anticorpos
especialmte IgA
Peptídeos
antimicrobianos
Vírus
Chlamydia spp.
Rickettsia spp.
Listeria
pneumoniae
Protozoários
Céls. T citotóxicas
Células NK
Micobactérias
S. typhimurium
Leishmania spp.
Listeria spp.
Trypanossoma spp.
Legionella
pneumophila
Cryptococcus
neoformans
Histoplasma
Yersinia pestis
Ativação de
macrófagos,
dependente de
célula T e NK
Meios de agressão por patógenos
Mecanismos diretos de lesão tecidual pelos agentes patogênicos
Produção de
exotoxinas
Endotoxinas
Efeito citopático
direto
Mecanismos indiretos de lesão tecidual pelos agentes patogênicos
Complexos imunes
Anticorpo
anti-hospedeiro
Imunidade mediada
por células
S. pyogenes
Mycoplasma
pneumoniae
M. tuberculosis
M. leprae
Vírus da
coriomeningite
linfocitária
B. burgdorferi
S. mansoni
HSV, HIV
Febre reumática
Anemia
hemolítica
Tuberculose
Hanseníase
Meningite
asséptica
D. Lyme
Esquistossomose
Ceratite herpética
AIDS
Mecanismo
de
patogenicidade
Agente
infeccioso
Doença
S. pyogenes
S. aureus
C. diphteriae
C. tetani
V. cholerae
E. coli
H. influenzae
S. typhi
Shigella
P. aeruginosa
Y. pestis
Varíola
Varicela
VHB
Poliovírus
Vírus do sarampo
Vírus influenza
Vírus do
Herpes simples
Amigdalite
Varíola, varicela
Sepse
Escarlatina
Herpes-zoster
Meningite
Furúnculos
Hepatite
Pneumonia
Choque tóxico
Polio, Sarampo
Febre tifóide
Envenenamento
Panencefalite
Disenteria bacilar
alimentar
esclerosante
Infecção de feridas
Difteria
sub-aguda
Peste
Tétano
Gripe, Herpes
Cólera
VHB
Malária
S. pyogenes
T. pallidum
A maioria das
infecções agudas
Doença renal
Depósitos
vasculares
Glomerulonefrite
Lesão renal na
sífilis secundária
Depósitos renais
transitórios
Migração linfócitária – marginação
O linfócito circulante
Penetra na vênula
endotelial
alta no linfonodo
A união de L
selectina com
GlyCAM-1 e CD34
permite a interação
de rolamento
LFA-1 é ativado por
quimiocinas ligadas
à matrix extracelular
LFA-1 ativado
liga-se fortemente
à ICAM-1
Diapedese – o
linfócito migra
para o linfonodo
Marginação linfocitária em
linfonodos
Aprisionamento
Número de
células
antígenoespecíficas
na linfa
eferente
Emigração
Ativação de células
T efetoras
Tempo após infecção viral (dias)
Diferenciação de células T
Vírus e bactérias induzem a secreção
de IL-12 por células dendríticas, que podem
ativar as células NK a produzirem IFNg
Outros agentes patogênicos não induzem a
expressão de IL-12 pelas céluas dendríticas,
mas podem estimular outras células (p.ex.
mastócitos) a liberarem IL-4
Célula dendrítica
Células T CD4 virgens, ativadas na presença
de IL-12 e IFNg, são levadas a se
diferenciarem em células TH1
Células T CD4 virgens, ativadas na presença
de IL-4, são levadas a se diferenciar em
células TH2
Perfis de citocinas
TH2 ativadas secretam TGF-b e IL-10
TGF-b
IL-10
Inibem ativação e crescimento de TH1
TH21 ativadas secretam IFNg
IFNg
Inibem a proliferação de TH2
IL-10
TGF-b
IFNg
Perfis de apresentação antigênica
Apresentação de antígeno com baixa
afinidade para o receptor de linfócito T
Apresentação de antígeno com alta
afinidade para o receptor de linfócito T
Linfócito T naïve se
diferencia em TH2
Linfócito T naïve se
diferencia em TH1
Diferenciação celular
Célula T naïve
Célula T efetora
CD45RA
CD45RO
LFA-1
VLA-4
L-selectina
ICAM-1
VCAM-1
CD34
Vênula endotelial alta do linfonodo
Endotélio vascular periférico ativado
Desenvolvimento da resposta
humoral
Células B recirculantes
entram nos órgãos
linfóides através das
vênulas endoteliais
altas e migram para
o folículo primário
As células B
antígeno-específicas
são apriosionadas na
zona T e estimuladas
a proliferarem por
células T auxiliares
específicas ativadas
As células B
proliferativas formam
um foco primário;
algumas células B
migram aos cordões
medulares e secretam
anticorpos
Uma ou poucas
células B migram
para um folículo vizinho,
formando um centro
germinativo onde
ocorrem proliferação e
maturação somática
As células B com
mutação somática que
retém a capacidade de
reagir com o antígeno
nas células dendríticas
foliculares sobrevivem,
enquanto outras morem
Memória imunológica
Resposta imune inicial
Imunidade protetora
Memória imunológica
Anticorpos e
células efetoras
7
Primoinfecção
14
21
28
Infecção
inaparente
35
Tempo
(dias)
42 1
2
Infecção
leve ou
inaparente
3
4
Tempo
(anos)
Linha inicial de defesa:
a reposta inata
Imunidade de mucosas
Céls M presentes entre
enterócitos e em contato
com linfócitos subepiteliais e células dendríticas
Célula M
Linfócitos
Célula dendrítica
Céls M captam antígenos da
luz intestinal por endocitose
Antígenos são liberados
Na submucosa e captados
por céls. apresentadoras de
antígenos e céls. dendríticas
Imunidade de mucosas
Linfócitos e linfa
retornam ao sangue via
linfonodos mesentéricos
e duto torácico
Linfócitos naïve
entram na mucosa
a partir do sangue
Antígenos de agentes infecciosos
ganham tecidos linfóides
na submucosa
Linfócitos efetores disseminam-se
às superfícies mucosas no pulmão,
amigdalas, adenóides, intestino
e trato gastro-intestinal
Células T gd
Infecção de célula
epitelial emite sinais
para síntese de uma
série de proteínas
induzidas pelo stress
Bactéria
A célula epitelial
infectada expressa
duas moléculas
atípicas classe I,
MIC-A e MIC-B
Células T gd
contendo o receptor
NKG2D ligam-se
ao MIC-A e MIC-B
A célula epitelial
infectada é morta por
indução de apoptose
e substituída por
células saudáveis
IgA secretória
A IgA polimérica é transportada
para o lúmen intestinal através
de células epiteliais da base
das criptas
A IgA polimérica se liga à
camada da mucosa sobre
o epitélio intestinal
A IgA intestinal neutraliza
patógenos e suas toxinas
Toxina bacteriana
Bactéria
Distúrbio da flora intestinal
O colon é
colonizado por
grande quantidade
de bactérias
comensais
Lúmen intestinal
Os antibióticos
matam muitas
destas bactérias
O Clostridium difficile
prolifera e produz
toxinas que levam
a lesões de mucosa
C. difficile
Neutrófilos e
hemáceas ganham
a luz intestinal
Resposta imunológica
adquirida
CÉLULA T CD4+
peptídeo + MHC classe II
ATIVAÇÃO
CD4
TCR
MHC II
Moléculas
ativadoras de
Linfócitos B
IL-4
IL-5
CD40 ligand
LINFÓCITO B
Outras
IL-3
GM-CSF
IL-10
TGF-b
CÉLULA T CD8+
peptídeo + MHC classe I
APOPTOSE
CTL
CD8
TCR
MHC I
Citotoxinas
Granzima A
Granzima B
Perforina
CÉLULA INFECTADA
POR VÍRUS
Receptores
de Membrana
Fas - FasL
TNF-a - TNFR-I
Apo3 - Apo3L
CÉLULA T CD4+
peptídeo + MHC classe II
ATIVAÇÃO
TH1
CD4
TCR
MHC II
MACRÓFAGO
Moléculas
ativadoras de
Macrófagos
IFN-g
GM-CSF
TNF-a
CD40 ligand
Fas ligand
Outras
IL-3
TNF-b
IL2
Geração de resposta humoral
Fonte de células B
Doador não-imunizado
Resposta primária
Doador imunizado
Resposta secundária
1:104 - 1:105
1:103
IgM > IgG
IgG, IgA
Afinidade do anticorpo
Baixa
Alta
Hipermutação somática
Baixa
Alta
Freqüência de células B
específicas
Isotipo de anticorpo
produzido
Concentração (mg ml-1)
Nível de anticorpos
Resposta primária: KA=106
Resposta secundária: KA=107
Afinidade (M-1)
Nível de anticorpos
Resposta terciária: KA=108
Imunização
Tempo após imunização (semanas)
Célula naïve
encontra o antígeno
A maioria de céls. T
ativadas tornam-se
efetoras
… e algumas
adquirem vida longa
Muitas efetoras têm
vida curta e morrem
por apoptose
As citocinas parecem
ser necessárias para
este processo
Citocinas
Ativação celular
Linfócito em
repouso
Linfoblasto
Linfócito efetor
Linfócito T naïve
Splicing dos transcritos do gene CD45 em linfócitos
T naïve incluem os exons A, B e C
CD45RA
RNAm e proteína
CD4
TCR/CD3
Linfócito T mem/efetor
Em células T de memória/efetoras, o splicing dos
transcritos de CD45 exclui os exons A, B e C
CD45RA
RNAm e proteína