Turma Farmácia- 4º Termo

Turma Farmácia- 4º Termo
Profa. Dra. Milena Araújo Tonon
O que é a distribuição dos fármacos?
“Passagem de uma droga “livre” (farmacologicamente
ativa) da corrente circulatória para os tecidos”
A extensão da distribuição depende:
Irrigação dos tecidos, Ligação a proteínas plasmáticas,
Permeabilidade através das membranas
As principais características das drogas que atravessam a barreira são:
Drogas apolares, Moléculas pequenas, Lipossolúveis,
Elevado coeficiente de partição óleo/água
Excreção
(eliminação)
As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na
forma inalterada ou como metabólitos polares pelo processo de excreção
As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim
As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em produtos mais
polares, que são, então, excretados na urina
Excreção
Rim: órgão mais importante para a excreção de fármacos e seus metabólitos
Pulmão:ocorre somente com substâncias gasosas ou altamente voláteis
Ex. anestésicos gerais gasosos
Fezes: substâncias ingeridas via oral e que não foram absorvidas
Secreções externas: saliva, lágrima, secreção nasal, suor, leite materno
Excreção renal
Taxa de eliminação dos fármacos depende:
 Do equilíbrio das taxas de filtração do fármaco (Filtração glomerular)
 Da secreção tubular ativa: túbulo proximal (Excreção tubular ativa)
 Reabsorção tubular passiva do fármaco a partir da luz tubular
(distal) e transportados de volta ao sangue (Reabsorção tubular
passiva)
As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons. O néfron é a
unidade morfofuncional ou a unidade produtora de urina do rim. Cada rim
contém cerca de 1 milhão de néfrons.
O néfron é formado por dois
componentes principais:
Corpúsculo Renal: cápsula
Glomerular (de Bowman);
Glomérulo (rede de capilares
sangüíneos enovelados dentro
da cápsula glomerular)
Túbulo
Renal:
Túbulo
contorcido proximal; Alça do
Néfron (de Henle); Túbulo
contorcido
distal;
túbulo
coletor.
• O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos que filtram parte
do plasma.
• Muitas substâncias também são secretadas nos túbulos proximais.
• A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron (túbulos proximais,
distais e coletores)
• Várias substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e
liberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.
CÁPSULA DE BOWMAN
TÚBULO PROXIMAL
Filtração de todas as
substâncias de baixo
peso molecular
mais efetivo na eliminação
de fármacos
Secreção ativa de algumas
drogas eletrolíticas fracas,
especialmente ácidos e bases
(carreadores específicos).
Reabsorção de água
ALÇA DE HENLE
Reabsorção de água
TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e
reabsorção de drogas
lipossolúveis.
Reabsorção de água
TUBOS COLETORES
Reabsorção de água
URINA
Clearance é a taxa de eliminação, normalizada
com a concentração de um fármaco
A concentração da droga em fluidos biológicos (sangue ou plasma) após a
depuração renal ou, ainda, metabolização hepática na unidade de tempo ml/min ou ml/min/kg
[Cltotal = Clrim + Clhep + Cloutros ]
É importante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo.
Menor concentração
da droga básica no
plasma quando urina
está ácida
Excreção maior
da droga básica
quando a urina
está ácida
Urina pH alto:
maior eliminação
droga ácida
Excreção biliar e circulação entero-hepática
As células do fígado transferem diversas substâncias do sangue para a bile por
transporte semelhante ao do túbulo renal.
Os conjugados de diversos fármacos hidrofílicos (principalmente
glicuronídeos) concentram-se na bile e são levados ao intestino. O
glicuronídeo é geralmente hidrolisado liberando o fármaco livre que pode ser
reabsorvido.
O efeito consequente é criar um reservatório do fármaco recirculante além de
prolongar a ação do mesmo.
Ex. Digoxina, morfina, cloranfenicol, etinilestradiol,
Biotransformação
(metabolização)
As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem
pelas membranas biológicas e acesso subsequente ao seu local de ação
dificultam sua excreção do corpo.
Moléculas lipofílicas
(apolares)
Moléculas hidrofílicas
(polares)
Fígado é o principal local de metabolização dos fármacos
Outros órgãos com capacidade metabólica importante:
trato digestivo, rins e pulmões.
No interior da célula, a maior parte da atividade do metabolismo dos fármacos
ocorre no retículo endoplasmático e no citosol, embora também possa ocorrer
nas mitocôndrias, no invólucro nuclear e na membrana plasmática.
Enzimas de fase I : principalmente no retículo
Enzimas de fase II: principalmente no citosol
Fase I: Funcionalização
Fase II: Conjugação
Fase I e II
Biotransformação
Metabólitos inativos :excreção renal facilitada
Metabólitos farmacologicamente ativos (maior, menor ou igual atividade)
PRÓ-DROGAS (droga inativa e o metabólito ativo)
Metabólitos tóxicos
Reações de Fase I: Funcionalização
 Redução
Geralmente levam a perda da atividade farmacológica
Metabólitos inativos ou com menor atividade biológica
 Hidrólise
 Oxidação
Resultam em produtos, em geral, mais reativos
quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos
ou carcinogênicos do que a droga original
Pró-drogas:
Droga farmacologicamente inativa 
ex. - Enalapril 
Enalaprilato
Azatioprina  Mercaptopurina
metabolização  ATIVA
Reações de Fase II: Conjugação
Formação de ligação covalente entre o grupo funcional do fármaco ou do
metabólito de fase I com o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou
acetatos endógenos.
Os metabólitos formados são altamente polares, mais hidrossolúveis, em geral
inativos e rapidamente excretados na urina e fezes.
Exceção: conjugado ativo – morfina
(analgésico mais potente que a morfina)
metabólito 6 glicuronídeo da morfina
Família Citocromo P450
Cerca de 100 enzimas conhecidas
50 com atividade no ser humano
17 famílias e várias subfamílias
Família (40% semelhança)
Subfamília (55% semelhança)
Isoforma
CYP1 CYP2 CYP3
CYP2A CYP2B
CYP2A6 CYP2B1
Proporção de drogas metabolizadas pelas principais enzimas do
citrocromo P450
CYP3A4 e CYP3A5 estão envolvidas no metabolismo de cerca de 50% dos fármacos
CYP
2=família
D= subfam.
6= gene específico
Reações de Fase I: Oxidação
Sistema Microssomal Hepático
Citocromo
P450
Principal catalisador das
reações de biotransformação
+ O2 + Substrato
Substrato oxidado + P450 regenerado + H2O
Enzimas funcionam como terminal oxidase em uma cadeia de transferência de
elétrons com múltiplos componentes que introduz um único átomo de oxigênio
molecular ao substrato, com o outro átomo sendo incorporado na água.
Reações Oxidativas
(microssomal)
Reações Oxidativas
(microssomal)
Reações Oxidativas
(enzimas não microssomais)
Enzima citoplasmática
solúvel: desidrogenase
alcoólica
Reações de hidrólise
Reações de hidrólise
Reações de redução
Reações de Fase II: Conjugação
Glicuronidação
AcetilCoA
Acetilação
Sulfatação
Glicuronidação
Glicuronidação
- Reação de conjugação mais importante em termos
quantitativos
- Única reação de fase II catalisada por enzimas
microssomais
- Enzimas encontradas no fígado, nos rins, no intestino,
no cérebro e na pele
-Enzima catalisadora: UDP-glicuroniltransferase
Glicuronidação
bile
beta-glicuronidase
(bactérias)
intestino
e
Ciclo enterohepático: efeito prolongado pelo retardo na eliminação
Ex. Morfina
Fatores que alteram o metabolismo dos
fármacos
 Entrada no fígado
 Inibição enzimática
 Indução enzimática
 Fatores genéticos
 Idade
 Doença
 Interações metabólicas entre os fármacos
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
 Entrada no Fígado
Principal local de metabolização dos fármacos
- Ligação a proteínas plasmáticas e a reservatórios teciduais;
- Estados patológicos:
- uremia,  ligação à albumina
- Inflamação, estresse e neoplasia malígna,  glicoproteína ácida
- insuficiência cardíaca e lesão hepática: retardam o metabolismo
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
 Inibição Enzimática
Competição pelo mesmo local ativo de uma enzima:
Diminuição da metabolização de um dos fármacos
Aumento da concentração plasmática do fármaco com menor metabolização
Efeito farmacológico exagerado e prolongado e assim aumento da probabilidade
de toxicidade farmacológica
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
 Indução Enzimática
A exposição a certos fármacos (rifampicina e etanol) e a poluentes ambientais
(benzopireno, inseticida DDT) associa-se a novo aumento da síntese da proteína
do citocromo P450.
- Maior velocidade de biotransformação
- Menor disponibilidade do fármaco original
da toxicidade
Ex.: paracetamol (metabólitos de Fase I mutio Tóxicos)
Estimulação do metabolismo hepático pelo benzopireno em ratos
Exemplos de Interações metabólicas
- Antibióticos macrolídios (eritromicina, clarimicina) e antifúngicos azóis
(cetoconazol, itraconazol) : inibem a eliminação de inúmeras drogas por
competição pela CYP3A4
- Barbitúricos e Rifampicina : potentes indutores de CYP3A4 aumento
significativo na depuração de corticóides, ciclosporina, anticoncepcionais
orais,
quinidina,
diazepam,
varfarina,
dexorrubicina, estradiol, warfarina e fenitoína.
digoxina,
clorpromazina,
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
 Variação Genética
Todas as principais deficiências na atividade metabolizadora de
fármacos são herdadas como traços autossômicos recessivos.
Ex. Variação alélicas na CYP2C9 que metaboliza fármacos como
varfarina (anticoagulante) e fenitoína (antiepilético) reduz as
atividades catalíticas. Assim a dose desses fármacos deve ser
diminuída lembrando que ambos possuem baixo índice terapêutico
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
 Idade
- Recém-nascidos (prematuros): a
partir da 2a. semana: maturação
gradual das enzimas de fase I e II
- Idosos: redução massa hepática;
da
atividade enzimática e do fluxo sanguíneo
hepático - taxa retardada de metabolismo
das drogas
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
 Doença
- Lesões hepáticas
(hepatite, hepatopatia alcoólica,
infiltração
gordurosa no fígado, cirrose biliar e hepatocarcinomas): redução da
biotransformação
- Diminuições no fluxo sanguíneo do fígado (insuficiência cardíaca ou
bloqueio -adrenérgico): afetam a velocidade de biotransformação
hepática