Depressão FAR II 2015 PDF
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Roteiro de Apresentação ■ Definição de depressão; Histórico dos antidepressivos; Evolução dos tratamentos para depressão; Tipos de antidepressivos; ■ Fatores para seleção do antidepressivo. ■ ■ Fármacos AntiDepressivos ■ ■ Prof. Dr. Marcos Moreira Depressão ■ Doença multifatorial envolvendo fatores genéticos, biológicos e psicossociais. ■ Fatores ambientais como possíveis gatilhos. Seletividade Prof. Adjunto de Farmacologia, ICB/UFJF Prof. Adjunto de Neurologia, FCMS/JF/SUPREMA Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s37-47. Depressão ■ Depressão Transtorno psiquiátrico mais prevalente e incapacitante em pessoas durante o período fértil. ■ 1/3 dos pacientes com doença mental. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2004;26:189-201. ■ Transtorno devastador que pode afetar entre 3% a 17% de indivíduos de uma população em algum momento da vida resultando em importantes consequências econômicas e sociais. Depressão ■ Cerca de 15% dos pacientes gravemente deprimidos eventualmente comentem suicídio. Depressão ■ Estudos estimam que os tratamentos disponíveis atualmente são efetivos somente em 50-70% dos pacientes. ■ Transtorno Depressivo Maior Diagnóstico ■ Tendência à recaída. Critérios Diagnósticos Problema-chave: os elaborados sistemas de classificação hoje existentes baseiam-se somente em descrições subjetivas dos sintomas. ■ Não há característica biológica que diferencie diferentes subtipos. ■ Critérios A-C representam um episódio depressivo maior. ■ A. Paciente deve apresentar pelo menos 5 (de 9) durante duas semanas dos seguintes sintomas: ■ ■ Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2004;26:189-201. Piccoloto N et al. Rev Psiquiatr Clin 2000;27:93-103 Transtorno Depressivo Maior Transtorno Depressivo Maior Critérios Diagnósticos Critérios Diagnósticos ■ Paciente deve apresentar pelo menos cinco (durante duas semanas) dos seguintes sintomas: ■ ■ ■ 3. Perda ou ganho significativo de peso sem estar fazendo dieta ou redução ou aumento do apetite quase todos os dias; 4. Insônia ou hipersonia quase todos os dias; 5. Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias; ■ ■ ■ DSM V (2013) Transtorno Depressivo Maior Critérios Diagnósticos Paciente deve apresentar pelo menos cinco (durante duas semanas) dos seguintes sintomas: ■ DSM V (2013) 1. Humor deprimido na maior parte do dia (quase todos os dias); 2. Acentuada diminuição do interesse ou prazer em todas ou quase todas as atividades na maior parte do dia, quase todos os dias; 6. Fadiga ou perda de energia quase todos os dias; 7. Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada (que podem ser delirantes) quase todos os dias; 8. Capacidade diminuída para pensar ou se concentrar, ou indecisão, quase todos os dias; DSM V (2013) ■ Paciente deve apresentar pelo menos cinco (durante duas semanas) dos seguintes sintomas: ■ 9. Pensamentos recorrentes de morte (não somente medo de morrer), ideação suicida recorrente sem um plano específico, uma tentativa de suicídio ou plano específico pata cometer suicídio. DSM V (2013) Transtorno Depressivo Maior Transtorno Depressivo Maior Critérios Diagnósticos Critérios Diagnósticos ■ B. Os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo. ■ C. O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou a outra condição médica. Sistemas Monoaminérgicos Desde 1980, acredita-se que os transtornos afetivos estejam associados a uma diminuição de serotonina nos circuitos cerebrais, enquanto psicoses estariam relacionadas à disfunção dopaminérgica. Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. ■ ■ ■ ■ DSM V (2013) ■ Abordagens Terapêuticas DSM V (2013) Sistemas Monoaminérgicos ■ De modo geral, todos ADs aumentam de alguma forma a neurotransmissão de aminas biogênicas (NA, DA, 5HT) por meio de mecanismos pré- e pós-sinápticos. Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Antidepressivos. Eletroconvulsoterapia (ECT). Psicoeducação. Diversas linhas de psicoterapia. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s37-47. Sistemas Noradrenérgicos ■ Projeções noradrenérgicas do locus coeruleus para o córtex frontal envolvendo receptores pós-sinápticos alfa-2 e beta-1 relacionam-se a funções cognitivas, atenção, concentração, memória e humor. Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Sistemas Noradrenérgicos ■ Síndrome da Deficiência Noradrenérgica Projeções noradrenérgicas do locus coeruleus para o córtex límbico relacionam-se a emoções, fadiga, energia e agitação. ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Circuitos Serotoninérgicos Atenção diminuída; Concentração prejudicada; Deficiência de memória de trabalho; Lentificação do processamento das informações; Humor deprimido; Lentificação psicomotora; Fadiga. ■ Projeções serotoninérgicas do núcleo da rafe para o córtex frontal, gânglios da base, hipotálamo, áreas límbicas e tronco cerebral seriam importantes para humor, obsessões/compulsões, comportamento alimentar, ansiedade/pânico e sono/função sexual. Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Síndrome da Deficiência Serotoninérgica ■ ■ ■ Sistema celular NA tegmentar dorsal Sistemas Serotoninérgicos ■ ■ ■ ■ ■ Humor deprimido; Ansiedade Pânico; Fobia; Obsessões e compulsões; Fissura por comida e bulimia; Alteração do sono; Disfunção sexual … Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Relação da NA e 5-HT versus Funcionalidade Noradrenalina Energia Interesse Motivação Concentração Função Cognitiva Serotonina Ansiedade Depressão Dores Sintomas Físicos Impulsividade Libido Apetite Irritabilidade s Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Carvalho LA et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3182. Eixo HPA ■ Eixo HPA Papel fundamental na resposta aos estímulos externos e internos, incluindo estressores psicológicos. ■ ■ Na depressão há desregulação do feedback negativo no eixo HPA levando à hipercortisolemia. Hipoativação do sistema de estresse com secreção cronicamente reduzida de CRH levando a hiporreatividade patológica e feedback negativo intensificado do eixo HPA. ■ ■ ■ ■ Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Sequencialmente, vários estudos confirmaram a eficácia dos IMAO na depressão. ■ Ensaios clínicos pioneiros no Brasil nos anos de 1960. Paprocki J. Folha Medica 1966;55(3). Leme Lopes J. Folha Medica 1976;73(4). ■ Pacientes deprimidos em uso de iproniazida, um inibidor de monoaminaoxidase (IMAO), para tratamento de TB e AR. Transtorno do estresse pós-traumático. Depressão sazonal. Depressão atípica. Síndrome da fadiga crônica. Evolução dos Tratamentos Farmacológicos ■ Primeiros relatos de efeitos antidepressivos provocados farmacologicamente. ■ Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Carvalho LA et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3182. Carvalho LA et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3182. ■ Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Restrições relacionadas aos EAs, principalmente pelos riscos de interação medicamentosa e surgimento de outros ADs limitavam utilização dos IMAOs. Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. Evolução dos Tratamentos Farmacológicos ■ ■ Ao mesmo tempo, um fármaco derivado da fenotiazina abria nova perspectiva. Kuhn e cols., a partir de 1956, demonstraram os efeitos antidepressivos da imipramina. Kuhn R. J Suisse Med 1957;89:35-36. Evolução dos Tratamentos Farmacológicos ■ Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Em 1964 foi descrita a capacidade da imipramina e outros derivados tricíclicos de inibir a recaptura neuronal da NA a nível sináptico. ■ ■ Teoria monoaminérgica das depressões. A última grande evolução na farmacoterapia da depressão foi a utilização nos anos de 1980 de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). ■ Maior eficácia e menos efeitos adversos do que os ADT e os IMAOs (melhor adesão). Padronização dos ADs ao acaso Mecanismos incertos da mediação de resposta aos ADTs ACh H1 H2 α1 Padronização dos ADs ao acaso ADTs Potencialização da via de inibição da degradação de enzimas IRSNs NA SE DA Potencialização da via de inibição da degradação de enzimas Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Antidepressivos ■ A eficácia dos ADs é comparável entre as diferentes classes. Antidepressivos Tricíclicos ■ ■ Inibidores não seletivos de recaptura de monoaminas. Inibição mista de recaptura da 5-HT/ NA. ■ ■ ■ ■ ADs de geração avançada SE Potencialização da via de inibição da recaptação Preskorn S et al. Essential CNS Drug Development. Cambridge University Press, 2012. ■ Refinamento e testagem das teorias dos mecanismos de ação dos antidepressivos SE NA IMAOs Potencialização da via de inibição da recaptação NA IMAOs Mecanismos creditados à Mecanismos creditados à mediação de resposta mediação de resposta aos ADTs aos ADTs Estabilização direta da membrana Efeitos psicológicos imediatos/ interferência além/diferente da eficácia antidepressiva Glowinski J et al. J Pharmacol Exp Ther 1965;149:43-9. ADTs NA DA Bupropiona ISRSs Imipramina (100-300mg/dia). Clomipramina (100-250mg/dia). Amitriptilina (100-300mg/dia). Nortriptilina (50-200mg/dia). Maprotilina (75-150mg/dia). SE Antagonistas 5-HT2 Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Antidepressivos Tricíclicos ■ Antidepressivos Tricíclicos Antagonizam receptores colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos H1 e alfa-adrenérgicos, causando constipação, retenção urinária, turvação visual, xerostomia, sedação, ganho de peso, hipotensão postural e taquicardia sinusal. ■ São bem absorvidos por via oral, mas apresentam forte ligação a proteínas plasmáticas (mais de 95%). ■ Antidepressivos Tricíclicos ■ Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Metabolização hepática pode gerar metabólitos ativos, que são posteriormente conjugados com ácido glicurônico e eliminados. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. IMAOs (MAO-A) Fármacos indutores do sistema microssomal hepático, como muitos anticonvulsivantes, barbitúricos e tabaco, aumentam o metabolismo dos ADTs. A meia-vida de eliminação pode chegar a 80 horas. ■ Esta ligação pode ser reduzida pela competição com outros fármacos, incluindo fenitoína e aspirina. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. ■ Antidepressivos Tricíclicos ■ Não seletivos e irreversíveis. ■ ■ Tranilcipromina (30-60mg/dia). Seletivos e reversíveis. ■ Moclobemida (300-600mg/dia). Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. IMAOs ■ IMAOs apresentam risco de crises hipertensivas potencialmente graves em razão dos efeitos simpaticomiméticos da tiramina na dieta. ■ Assim o uso de IMAOs requer restrições na dieta. ISRSs ■ ■ ISRSs Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina. Por sua ação mais seletiva apresentam perfil mais tolerável de efeitos adversos. ■ Marcou o início de uma era de grande seletividade farmacológica no tratamento da depressão. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. ISRSs ■ ISRSs Síndrome Serotoninérgica Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. ISRSs ■ ■ Hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular, alterações rápidas no estado mental e nos sinais vitais ■ Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Em 1987, a fluoxetina foi aprovada nos Estados Unidos e 4 anos depois já movimentava mais de 1 bilhão de dólares em venda anual. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Risco de interações com outras substâncias que afetam a transmissão serotoninérgica (ADTs e IMAOs). ■ ■ Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas. Fluoxetina tem a maior meia-vida de eliminação, de um a três dias na administração aguda e de 4 a 6 dias no tratamento crônico. Os demais ISRSs apresentam meia-vida de eliminação entre 20 e 35 horas. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. ISRSs ■ ISRSs Os efeitos adversos, em sua maioria, decorrem da ativação de receptores serotoninérgicos, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 e 5-HT4. ■ Acatisia, movimentos durante o sono e despertar noturno estariam associados a receptores 5-HT2A. ■ Confusão mental, ansiedade, pânico, vômito e aumento da motilidade intestinal aos demais subtipos. ■ Fluoxetina (RSE/ 5-HT2C - 20 a 40mg/dia). ■ Inibidores da Recaptação da 5-HT (RSE) e NA (RNA). ■ Paroxetina (RSE/ RNA/ M1 - 20 a 40mg/dia). Sertralina (RSE/ RDO/ receptor σ1 - 50 a 150mg/dia). ■ Vantagem de atuar de modo simultâneo em diversos NTs implicados na gênese da ansiedade e depressão. ■ ■ ■ ■ Venlafaxina T1/2 (h) Dose (mg/d) Efeitos adversos Venlafaxina 5 a 13 75-225 Disfunção sexual, sudorese, tontura, abstinência, ↑ PA Desvenlafaxina 11 50-200 Náusea, xerostomia, constipação, fadiga, cefaleia Duloxetina 40-120 Náusea proeminente 8 a 17 Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Venlafaxina (primeiro desde 1994). Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. ■ Fármaco ■ Citalopram (RSE/ H1 - 20 a 60mg/dia). Escitalopram (RSE - 10 a 30mg/dia). Fluvoxamina (RSE/ receptor σ1- 100 a 200mg/dia). Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Antidepressivos Duais Antidepressivos Duais (IRSNs) ■ ■ Venlafaxina de Liberação Prolongada (XR) Inibe recaptação pré-sináptica da 5-HT e da NA. ■ Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Fraca atividade como inibidor da recaptação da DA. Clinicamente significativo apenas em doses elevadas. ■ ■ Não tem ação sobre receptores muscarínicos, histaminérgicos ou adrenérgicos. ■ ■ ■ Também não inibe a MAO. Permite o uso em dose única diária Após administração oral, é absorvida mais lentamente pelo TGI do que a de liberação imediata Meia-vida da XR é de cerca de 11h ■ Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Ingestão com alimentos retarda porém não compromete sua absorção Liberação imediata: 5h Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Antidepressivos Duais ■ ISRN ISRSNs, como a venlafaxina e a duloxetina, em doses mais baixas (até 100mg para venlafaxina e 30mg para duloxetina) predominantemente bloqueiam a recaptação de 5-HT. ■ ■ Reboxetina Inibidor seletivo da recaptação de NA (ISRN). ■ Primeiro inibidor verdadeiramente seletivo da recaptação de NA (ISRN) aprovado como antidepressivo no Brasil. ■ Nos EU foi aprovado para TDAH devido a inconsistências de sua eficácia para tratar depressão em estudos americanos. em doses mais altas (a partir de 125mg para venlafaxina e 40mg para duloxetina) começam a bloquear a recaptação de NA. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Seletividade dos Antidepressivos NAseletivo Nãoseletivo 5-HTseletivo Razão NA: 5-HT inibição da recaptação 1000 100 Reboxetina Maprotilina (aprox) Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Fatores para seleção de um AD ■ Eficácia. ■ ■ 10 1 0.1 Desipramina Imipramina Nortriptilina Amitriptilina ■ ■ ■ Clomipramina Trazodona 0.01 Fluoxetina 0.001 ■ Tratamento ■ Peso das evidências de suporte. Resolução dos sintomas físicos e emocionais. Mecanismo de ação. Tolerabilidade e efeitos adversos. Perfil de segurança. ■ ■ Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. A maioria das diretrizes clínicas recomenda que o tratamento com antidepressivos seja continuado por 4 a 6 meses após a recuperação para reduzir o risco de recaída em 50%. Baixa letalidade se risco de suicídio atual ou passado Custo. História de tratamento pessoal e familiar. Citalopram (aprox) Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Stahl SM et al. Current Drugs Target 2013;14:578-85. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s37-47. Tratamento ■ Razões para Descontinuação Precoce Diretrizes para a prática clínica recomendam que a duração mínima do tratamento com AD deve ser de 6-12 meses. ■ Aproximadamente 30% dos pacientes descontinuam os medicamentos em 30 dias e mais de 40% em 90 dias. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s37-47. ■ ■ ■ ■ Depressão Maior Diferentes respostas a estímulos negativos Falta de resposta ao tratamento. Estigma associado à doença psiquiátrica. Efeitos adversos. Pacientes não cumprem as prescrições. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s37-47. Hamilton JP et al. Am J Psychiatry 2012;169:693-703.
