Metabolismo dos corpos cetónicos Índice

Metabolismo dos corpos cetónicos; Rui Fontes
Metabolismo dos corpos cetónicos
Índice
1-
A relevância dos ácidos β-hidroxibutírico e acetacético como combustíveis do cérebro no jejum prolongado .......... 1
2- Definição de corpos cetónicos e sua relevância no metabolismo energético do organismo em diferentes estados
nutricionais ........................................................................................................................................................................... 1
3-
As enzimas do ciclo do hidroxi-metil-glutaril-CoA (ou ciclo de Lynen) estão na matriz das mitocôndrias hepáticas 2
4-
A redução do acetoacetato a β-hidroxibutirato e a descarboxilação a acetona............................................................. 2
5-
A oxidação do β-hidroxibutirato e do acetoacetato ocorre nos tecidos extrahepáticos ................................................ 2
6-
A oxidação dos corpos cetónicos é um processo estritamente aeróbico ...................................................................... 3
7- Uma visão abrangente do metabolismo mostra que a oxidação dos corpos cetónicos é apenas a última etapa da
oxidação dos ácidos gordos que lhe deram origem ............................................................................................................... 3
8-
A importância da diminuição da razão [insulina]/[glicagina] na ativação da cetogénese ............................................ 3
9- Mecanismos de longo e de curto prazo que explicam o aumento da oxidação em β no fígado quando a razão
[insulina]/[glicagina] diminui ............................................................................................................................................... 3
10No fígado, durante o jejum, a velocidade de formação de acetil-CoA excede a velocidade de oxidação de acetilCoA no ciclo de Krebs e a síntase de HMG-CoA é ativada ................................................................................................. 4
11A produção de protões é concomitante com a síntese de corpos cetónicos e pode provocar crises de cetoacidose
nos doentes com diabetes (sobretudo diabetes tipo I) ........................................................................................................... 4
12Semelhanças e diferenças entre a conversão glicose → lactato + H+ e a conversão ácidos gordos → corpos
cetónicos + H+ ....................................................................................................................................................................... 4
1- A relevância dos ácidos β-hidroxibutírico e acetacético como combustíveis do cérebro no
jejum prolongado
Durante o jejum a glicemia baixa e isto diminui a libertação de insulina nas células β dos ilhéus
de Langerhans. Nos adipócitos, a descida da insulinemia provoca aumento da atividade da lípase de
triacilgliceróis do tecido adiposo e da lípase hormono-sensível. Estas lípases existem no citoplasma
dos adipócitos e, juntamente com a lípase de monoacilgliceróis, participam na hidrólise dos
triacilgliceróis aí presentes levando à libertação de ácidos gordos que saem para o plasma sanguíneo. O
somatório da ação destas três lípases é descrito pela Equação 1.
Durante o jejum, a maior parte dos tecidos (nomeadamente os tecidos muscular esquelético e
cardíaco e o fígado) utiliza os ácidos gordos como combustível preferencial poupando glicose. Um
exemplo é o palmitato em que o processo de oxidação é expresso pela Equação 2. Contudo, no cérebro
(por razões desconhecidas [1]), a oxidação dos ácidos gordos tem um papel irrelevante do ponto de vista
energético. Embora o combustível preferencial do tecido cerebral seja a glicose, à medida que o tempo de
jejum aumenta, o cérebro passa também a usar como combustíveis os ácidos D-β-hidroxibutírico
(CH3CHOHCH2COOH) e acetacético (CH3COCH2COOH; também pode ser designado por ácido βcetobutírico) que são formados nas mitocôndrias do fígado por oxidação incompleta dos ácidos gordos.
No jejum prolongado (alguns dias) o contributo da oxidação destes compostos para a despesa energética
do cérebro pode ser maior que o da glicose.
Equação 1
Equação 2
triacilglicerol + 3 H2O → 3 ácido gordo + glicerol
palmitato (C16H32O2) + 23 O2 → 16 H2O + 16 CO2
2- Definição de corpos cetónicos e sua relevância no metabolismo energético do organismo em
diferentes estados nutricionais
Por razões de tradição (com mais de um século) os ácidos D-β-hidroxibutírico e acetacético e a
acetona (CH3COCH3) são coletivamente designados por corpos cetónicos. No plasma sanguíneo a
concentração dos corpos cetónicos varia de forma marcada com o estado nutricional: de valores da ordem
de 0,02 mM (após uma refeição contendo glicídeos), aumenta para valores de 0,2 mM após 12-15 horas
de jejum, mas pode atingir valores tão altos como 6 mM após um jejum muito prolongado (vários dias).
Quando a concentração plasmática é elevada pode dizer-se que o indivíduo está em cetose. A velocidade
de oxidação dos corpos cetónicos pelo organismo é proporcional à sua concentração plasmática: é
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praticamente nula no estado pós-prandial, representa cerca de 5-10% da despesa energética no período
pós-absortivo (jejum matinal) e aumenta se o jejum se prolongar.
3- As enzimas do ciclo do hidroxi-metil-glutaril-CoA (ou ciclo de Lynen) estão na matriz das
mitocôndrias hepáticas
No homem, a cetogénese ocorre nas mitocôndrias do fígado e o substrato para a formação dos
corpos cetónicos é o acetil-CoA formado durante a oxidação em β dos ácidos gordos. À via metabólica
em que se forma o acetoacetato também se chama ciclo do hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) ou
ciclo de Lynen. Por ação catalítica sucessiva da tiólase (Equação 3) e da síntase do HMG-CoA
(Equação 4) três resíduos de acetato (2C) da acetil-CoA dão origem ao resíduo β-hidroxi-metil-glutaril
(6C) da HMG-CoA. A clivagem deste último composto por ação da líase do β-hidroxi-metil-glutarilCoA (Equação 5) leva à formação do acetoacetato (4C) e acetil-CoA. O caráter cíclico do processo (ver
Fig. 1) fica evidenciado quando se constata que o acetil-CoA aparece como substrato da “1ª enzima” do
ciclo e como produto da última.
Equação 3
Equação 4
Equação 5
2 acetil-CoA ↔ acetoacetil-CoA + CoA
acetil-CoA + acetoacetil-CoA + H2O → HMG-CoA + CoA
HMG-CoA → acetil-CoA + acetoacetato
A Equação 6 é o somatório das Equações 3-5 e mostra que o processo pode ser globalmente
entendido como a formação de uma molécula com 4 carbonos (acetoacetato) a partir de dois resíduos
acetilo (2C) do acetil-CoA.
Equação 6
2 acetil-CoA + H2O → acetoacetato + 2 CoA
4- A redução do acetoacetato a β-hidroxibutirato e a descarboxilação a acetona
Parte do acetoacetato formado pode converter-se nos outros dois corpos cetónicos. O ácido βhidroxibutírico (4C) forma-se por ação catalítica da desidrogénase do D-β-hidroxibutirato (Equação 7)
enquanto a descarboxilação do acetoacetato (com formação da acetona) é não enzímica (Equação 8).
Equação 7
Equação 8
acetoacetato + NADH ↔ D-β-hidroxibutirato + NAD+
acetoacetato → acetona + CO2
5- A oxidação do β-hidroxibutirato e do acetoacetato ocorre nos tecidos extrahepáticos
A acetona não sofre metabolização no organismo e é eliminada nos pulmões e na urina.
Os ácidos D-β-hidroxibutírico e acetacético não são utilizados como combustíveis pelo fígado. O
seu transporte das mitocôndrias do fígado para o citoplasma e do citoplasma para o espaço extracelular
envolve a atividade de simportes protão-monocarboxilatos [2]. Vertidos pelo fígado na corrente sanguínea
entram em todas as células do organismo (via simporte com o protão) constituindo, juntamente com os
ácidos gordos, os combustíveis preferenciais dos tecidos extra-hepáticos durante o jejum prolongado.
A enzima que no fígado permite a formação de D-β-hidroxibutirato (ver Equação 7) é a mesma
que, nos tecidos extra-hepáticos, permite a sua metabolização. No fígado, a desidrogénase do D-βhidroxibutirato catalisa a redução do acetoacetato pelo NADH e a consequente formação do D-βhidroxibutirato; nos tecidos extrahepáticos ocorre a reação inversa: o D-β-hidroxibutirato é oxidado pelo
NAD+ formando-se acetoacetato.
A metabolização do acetoacetato implica a sua “ativação” a acetoacetil-CoA numa reação de
transferência de CoA em que o substrato dador é o succinil-CoA (ação da succinil-CoA-acetoacetatoCoA-transférase; ver Equação 9). Ao contrário do que acontece no fígado, a conversão de succinil-CoA
em succinato no ciclo de Krebs (que implica a ação catalítica da sintétase de succinil-CoA: ver Equação
10) pode, nos tecidos extra-hepáticos e quando os corpos cetónicos estão a ser oxidados, envolver uma
transférase (ver Equação 9) que catalisa a transferência do CoA do succinil-CoA para o acetoacetato.
O acetoacetil-CoA formado sofre cisão tiolítica (Equação 3) e o acetil-CoA formado é oxidado,
no ciclo de Krebs/cadeia respiratória, a CO2. O papel biológico da succinil-CoA-acetoacetato-CoAtransférase como uma enzima importante no processo oxidativo dos corpos cetónicos fica evidenciado
pelo facto de não existir no fígado (que não consome corpos cetónicos) e existir nos tecidos que (como os
músculos e o cérebro) podem consumir corpos cetónicos [3].
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Equação 9
Equação 10
succinil-CoA + acetoacetato → succinato + acetoacetil-CoA
succinil-CoA + GDP ou ADP + Pi ↔ succinato + CoA + GTP ou ATP
6- A oxidação dos corpos cetónicos é um processo estritamente aeróbico
Tal como o catabolismo dos ácidos gordos, também o catabolismo dos corpos cetónicos depende
estritamente de O2 tendo nula ou pouca importância em células onde não há mitocôndrias (como os
eritrócitos) ou onde estas escasseiam (como as da medula renal). As equações que descrevem o somatório
dos processos que correspondem à oxidação completa do β-hidroxibutirato e do acetoacetato, incluindo a
oxidação das moléculas de acetil-CoA formadas a partir deles são, respetivamente, a Equação 11 e a
Equação 121.
Equação 11
Equação 12
β-hidroxibutirato (C4H8O3) + 4,5 O2 → 4 CO2 + 4 H2O
acetoacetato (C4H6O3) + 4 O2 → 4 CO2 + 3 H2O
7- Uma visão abrangente do metabolismo mostra que a oxidação dos corpos cetónicos é
apenas a última etapa da oxidação dos ácidos gordos que lhe deram origem
É de notar que, na oxidação dos corpos cetónicos, a razão entre o número de moles de CO2
libertadas e de O2 consumidas é de 1 no caso do acetoacetato, e de 0,89 no caso do β-hidroxibutirato. No
entanto, em situações de jejum prolongado (quando a oxidação de corpos cetónicos é máxima), no
organismo como um todo, a razão CO2/O2 é mais próxima de 0,7 (a razão que corresponde à oxidação do
palmitato; ver Equação 2) que de 0,89 ou de 1. (A razão entre o número de moles de CO2 libertado para a
atmosfera e o número de moles de O2 consumido num dado intervalo de tempo designa-se por Quociente
Respiratório e, no jejum prolongado, é de cerca de 0,73.) De facto, os corpos cetónicos são apenas
intermediários num processo que globalmente corresponde à oxidação dos ácidos gordos; oxidar corpos
cetónicos é acabar o processo de oxidação dos ácidos gordos que ficou incompleto no fígado.
8- A importância da diminuição da razão [insulina]/[glicagina] na ativação da cetogénese
A cetogénese aumenta durante o jejum e na diabetes tipo I porque, nestas circunstâncias, (i) há
diminuição da razão de concentrações plasmáticas [insulina]/[glicagina] que implica uma (ii) oferta
aumentada de ácidos gordos livres ao fígado e uma (iii) diminuição da atividade de síntese de malonilCoA cuja concentração baixa permitindo (iv) um aumento da velocidade da oxidação em β e da síntese de
acetil-CoA (v) cuja oxidação só ocorre na exata medida das necessidades metabólicas neste órgão.
Para além disto, a diminuição da razão [insulina]/[glicagina] também (vi) estimula diretamente o ciclo de
Lynen estimulando a atividade da síntase da HMG-CoA [4]. No caso do homem, a glicagina só exerce
efeitos no fígado, mas é neste órgão que ocorre a síntese de corpos cetónicos.
9- Mecanismos de longo e de curto prazo que explicam o aumento da oxidação em β no fígado
quando a razão [insulina]/[glicagina] diminui
A diminuição da insulina durante o jejum (ou a sua ausência na diabetes tipo I) implica um
aumento da lipólise no citoplasma dos adipócitos e aumento da concentração plasmática de ácidos
gordos (ver Equação 1). Os ácidos gordos entram para as células do organismo (incluindo os hepatócitos)
onde são ativados a acis-CoA. No fígado, a carboxílase de acetil-CoA (ver Equação 13) é (1) inativada
por fosforilação dependente da AMPK (por sua vez estimulada pela glicagina), (2) inibida
alostericamente pelos acis-CoA e (3) a sua síntese está diminuída quando a glicemia e a insulinemia
são baixas e a concentração plasmática de glicagina está aumentada.
Equação 13
acetil-CoA + CO2 + ATP → malonil-CoA + ADP + Pi
A diminuição da síntese da carboxílase de acetil-CoA é uma consequência da diminuição da
transcrição do seu gene que está na dependência dos fatores de transcrição SREBP-1c e ChREBP. A
síntese de SREBP-1c diminui e o ChREBP é fosforilado (e inativado) por ação da PKA (cuja atividade
1
Se admitirmos a formação de 2,5 ATPs por cada NADH oxidado e 1,5 por cada FADH2, a oxidação de uma molécula
de β-hidroxibutirato levará à formação de 21,5 ATPs; no caso do acetoacetato seriam 19 ATPs. Estamos a admitir que se
se formam 10 ATPs em consequência da oxidação de cada acetil-CoA, que se formam 2 moléculas de acetil-CoA por
cada molécula de β-hidroxibutirato ou de acetoacetato e que se gasta 1 ATP no processo de ativação do acetoacetato
(notar que a regeneração do succinato a succinil-CoA gasta 1 ATP).
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depende do AMP cíclico e portanto, da glicagina plasmática) quando o jejum se prolonga. A diminuição
da razão de concentrações plasmáticas [insulina]/[glicagina] leva à diminuição da concentração
intracelular do malonil-CoA nos hepatócitos porque, nesta condição, há diminuição da atividade da
carboxílase de acetil-CoA. Em consequência da diminuição de concentração de malonil-CoA vai haver
aumento da atividade da carnitina-palmitil-transférase I e da velocidade da oxidação em β o que implica
aumento da formação de acetil-CoA.
No fígado, ao contrário do que acontece no músculo (onde o destino metabólico da acetil-CoA é a
sua oxidação no ciclo de Krebs), um dos possíveis destinos metabólicos da acetil-CoA formada é a
formação de corpos cetónicos.
10- No fígado, durante o jejum, a velocidade de formação de acetil-CoA excede a velocidade de
oxidação de acetil-CoA no ciclo de Krebs e a síntase de HMG-CoA é ativada
Um dos destinos metabólicos da acetil-CoA é a sua oxidação a CO2 no ciclo de Krebs, mas a
velocidade com que a acetil-CoA é oxidada no ciclo de Krebs depende da velocidade de hidrólise do
ATP. Um aumento do consumo de acetil-CoA que permitisse compensar o aumento da sua formação só
poderia ocorrer se houvesse, simultaneamente, um aumento proporcional no consumo de ATP hepático.
Nas condições metabólicas em que há aumento da síntese de corpos cetónicos, nem todo o acetil-CoA
formado durante a oxidação em β hepática é oxidado a CO2. O acetil-CoA remanescente, devido à
presença das enzimas do ciclo de Lynen e à ativação da síntase de HMG-CoA, é convertido em corpos
cetónicos. Por mecanismos onde se destaca a indução/repressão do seu gene, a glicagina ativa e a
insulina inibe a síntase da HMG-CoA.
A cetogénese é um mecanismo que permite ao fígado oxidar grandes quantidades de ácidos
gordos e, ao mesmo tempo, converter parte dos ácidos gordos aí chegados num combustível utilizável
pelo cérebro.
11- A produção de protões é concomitante com a síntese de corpos cetónicos e pode provocar
crises de cetoacidose nos doentes com diabetes (sobretudo diabetes tipo I)
A diabetes tipo I deve-se à incapacidade de produzir insulina por destruição das células β dos
ilhéus de Langerhans. Na ausência de terapêutica adequada da diabetes tipo I podem ocorrer crises que
cursam com cetose e que, na ausência de tratamento, podem provocar coma e morte. Nestas crises, para
além de a glicemia ser elevada, a concentração plasmática de corpos cetónicos pode ser extremamente
alta (12 mM ou superior), mas a causa do coma não é propriamente esta concentração elevada de corpos
cetónicos. O coma que ocorre nestas circunstâncias deve-se à descida do pH do plasma (acidose), já que
os ácidos acetacético e β-hidroxibutírico são sintetizados com os protões respetivos. A acidose deste tipo
designa-se de cetoacidose. O pKa dos ácidos acetacético e D-β-hidroxibutírico é, em ambos os casos,
inferior a 5 o que explica que, ao pH do sangue, estejam predominantemente na forma ionizada; ou seja,
aquando da sua formação estes ácidos orgânicos sofrem protólise gerando protões (que baixam o pH) e os
respetivos sais acetoacetato e D-β-hidroxibutirato.
Durante a cetoacidose do diabético2 os triacilgliceróis do tecido adiposo acabam convertidos nos
ácidos acetacético e β-hidroxibutírico que são libertados para o plasma na forma dos respetivos sais e
respetivos protões.
12- Semelhanças e diferenças entre a conversão glicose → lactato + H+ e a conversão ácidos
gordos → corpos cetónicos + H+
Algumas semelhanças entre a acumulação de ácido láctico durante o esforço muscular intenso e a
cetogénese durante o jejum podem ser enfatizadas.
Em ambos os casos ocorre (i) catabolismo incompleto de nutrientes (o catabolismo é incompleto
porque, quer aquando da formação do ácido láctico, quer aquando da formação dos corpos cetónicos, o
ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa não aceleram de forma proporcional à formação de piruvato ou
acetil-CoA), (ii) acumulando-se intermediários do metabolismo que (iii) têm características ácidas e que
(iv) são transportados através das membranas através da ação catalítica de simporters com o protão.
2
Embora a cetoacidose também possa ocorrer na diabetes tipo 2, este tipo de crise é muito mais frequente nos doentes
com diabetes tipo 1. A razão da relativa resistência dos doentes com diabetes tipo 2 para terem crises de cetoacidose não
está completamente esclarecida, admitindo-se que, nestes doentes, a (baixa) produção de insulina possa ser suficiente
para impedir uma produção de corpos cetónicos capaz de fazer baixar o pH plasmático para valores anormais.
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Modificadas as condições que levaram à sua acumulação, (v) diminuem de concentração porque acabam
por sofrer oxidação completa (ou, no caso do ácido láctico, também conversão em glicose no fígado).
As diferenças referem-se aos órgãos onde se formam e onde são maioritariamente consumidos: no
caso dos corpos cetónicos a formação é hepática e o consumo extra-hepático; no caso do lactato a
formação é extra-hepática e o consumo é (numa proporção elevada) hepático (ciclo de Cori). Também
são diferentes os nutrientes de onde derivam: o lactato forma-se a partir da glicose e os corpos cetónicos a
partir dos ácidos gordos.
1. Morris, A. A. (2005) Cerebral ketone body metabolism, J Inherit Metab Dis. 28, 109-21.
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function and regulation, Biochem J. 343 Pt 2, 281-99.
3. Fukao, T., Lopaschuk, G. D. & Mitchell, G. A. (2004) Pathways and control of ketone body metabolism: on the fringe
of lipid biochemistry, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 70, 243-51.
4. Hegardt, F. G. (1999) Mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase: a control enzyme in ketogenesis,
Biochem J. 338 ( Pt 3), 569-82.
Fig. 1: Síntese de corpos cetónicos.
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