Acetil-CoA
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BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2010/2011 18ª aula teórica 29 Novembro 2010 Metabolismo dos lípidos Síntese de ácidos gordos e sua regulação Ácidos gordos polinsaturados e eicosanóides Vimos anteriormente que: 1- Os ác. gordos são a principal reserva energética e são catabolizados pela β-oxidação. 2- Os corpos cetónicos são uma forma de transporte solúvel e utilizável de acetil-CoA. Objectivos: 1. Analisar a síntese dos ácidos gordos 2. Explicar os mecanismos de regulação da síntese e degradação dos ácidos gordos 3. Descrever a formação dos eicosanóides 4. Compreender a utilidade dos fármacos que inibem a síntese de eicosanóides Acetil-CoA – papel central no metabolismo Piruvato Aminoácidos Ácidos gordos Acetil-CoA Ciclo de Krebs Corpos Cetónicos Esteróis Ácidos gordos Síntese de ácidos gordos - fígado e tecido adiposo (tb rim, pulmão e glândulas mamárias) Sobretudo derivada de glucose (ou de corpos cetónicos); ocorre no citoplasma Glucose (citosol) Acetil-CoA (mitoc.) (acetil-CoA não atravessa a membrana mitocondrial) - Complexo piruvato desidrogenase (PDH) e piruvato carboxilase - NADPH via das pentoses enzima málica - Citrato liase Glucose sintetase de ácidos gordos Glicólise Piruvato Piruvato Piruvato carboxilase PDH OAA Acetil-CoA OAA Acetil-CoA Citrato MITOCÔNDRIA Citrato Citrato liase Transferência de acetil-CoA para o citosol Glucose Glicólise Piruvato Palmitato Piruvato Piruvato carboxilase PDH OAA Sintetase AG OAA Acetil-CoA Citrato MITOCÔNDRIA Citrato Citrato liase ATP ADP + Pi Acetil-CoA Malonil-CoA Acetil-CoA carboxilase Transferência de acetil-CoA para o citosol Acção da malato desidrogenase e enzima málica Conversão NADH NADPH Glucose Glicólise CO2 NADPH NADP+ Piruvato Malato Enzima málica Malato desidrogenase (citosólica) Piruvato Piruvato carboxilase NAD+ PDH OAA NADH Sintetase AG OAA Acetil-CoA Citrato MITOCÔNDRIA Citrato Citrato liase ATP ADP + Pi Palmitato Acetil-CoA Malonil-CoA Acetil-CoA carboxilase Regulação da síntese de ácidos gordos Glucose Glicólise CO2 NADPH NADP+ Piruvato PKA (+Pi) Malato Enzima málica Malato desidrogenase (citosólica) MITOCÔNDRIA Piruvato Piruvato carboxilase NAD+ PDH OAA NADH - OAA Acetil-CoA Citrato Citrato β-Oxidação AG-CoA CoA-SH AG-Carnitina CPTII CPTI Carnitina AG-CoA - Sintetase AG Acetil-CoA carboxilase Citrato liase ATP Palmitoil-CoA Acetil-CoA ADP + Pi + Malonil-CoA Regulação da Acetil-CoA Carboxilase Glucose Insulina + Fosfatase Citrato Pi + Acetil-CoA carboxilase-P (inactiva) Acetil-CoA Acetil-CoA carboxilase ADP ATP - Malonil-CoA Proteína cinase A (PKA) + Palmitato Glucagina Adrenalina/epinefrina Palmitoil-CoA Formação de malonil-CoA - acção da acetil-CoA carboxilase cofactor Acção coordenada da biotina carboxilase e transcarboxilase Sintetase de ácidos gordos - sequência de reacções Condensação ACP = ‘Acyl-Carrier-Protein’ (proteína transportadora de acilos) Redução (NADPH) Desidratação Redução (NADPH) (16 C) Síntese do ácido palmítico (16:0) H2 O Butiril-ACP Palmitoil-ACP Palmitato (6 ciclos) ACP_SH Malonil-CoA Acetil-CoA NADPH dadores de 2 C fornece equivalentes redutores Vias de síntese de outros ácidos gordos (ER, mitocôndria) Palmitato (16:0) - precursor: 1-ácido esteárico (18:0) 2-ácidos gordos longos saturados 3-ácidos gordos monoinsaturados ácido palmitoleíco ácido oleíco Ocorre no RE Utiliza O2 Ácidos gordos polinsaturados: - dieta - óleos vegetais ÁCIDOS GORDOS INSATURADOS (ex. 20:4) * Os animais têm capacidade limitada de dessaturar ác.gordos * Necessidade de ingerir ácidos gordos de origem vegetal * Os ácidos gordos essenciais podem originar derivados com 20 C, designados por eicosanóides Ácido araquidónico (20:4) Cicloxigenase Prostaglandinas Lipoxigenase Cicloxigenase Tromboxanos Leucotrienos O ácido araquidónico é libertado por activação das fosfolipases Histamina, Citocinas Fosfatidilcolina (PC) R Fosfolipase A2 + + Ca2+ Ácido araquidónico (20:4) O ácido araquidónico é libertado no citosol Membrana plasmática Fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) Fosfolipase C + IP3 1,2-Diacilglicerol Diacilglicerol lipase Ácido araquidónico Monoacilglicerol Monoacilglicerol lipase Ácido araquidónico Metabolismo do ácido araquidónico (20:4) Formação de eicosanóides – acção autócrina e parácrina derivados hidroxi- ou hidroperoxi- de ác.gordos ou Cicloxigenase (COX) derivados endoperoxi- de ác.gordos Efeitos biológicos dos prostanóides e leucotrienos Tromboxanos (síntese plaquetar): - Vasoconstrição - Agregação plaquetar Prostaciclinas (parede dos vasos): - Inibem a agregação plaquetar (antagonista funcional) Prostaglandinas: - PGF2α venoconstrição, menstruação (necrose isquémica do endométrio) - PGE2, PGI2 vasoconstrição arterial, broncodilatação (asma) - Produção de mucus e redução de ácido gástrico - Estimulação de contracções, parto - Termorregulação (hipotálamo) Leucotrienos: - Constritor da musculatura brônquica - Aumento da permeabilidade vascular Síntese de PGH2 a partir do ácido araquidónico: Acção da: - Cicloxigenase, e - Hidroperoxidase Rapidamente inactivados: t½ seg-min por oxidação do OH na posição 15 ou por β-oxidação Ácidos dicarboxílicos excretados na urina. Estrutura COX-I (Cicloxigenase-I) A aspirina inibe a cicloxigenase por acetilação de uma serina Anti-inflamatórios nãoesteróides NOTA: Com a excepção da aspirina, outros anti-inflamatórios nãoesteróides inibem a COX por interacções não-covalentes. Anti-inflamatórios esteróides (ex. hidrocortisona) inibem a fosfolipase A2. Dieta (ac.gordos essenciais) Óleos vegetais ↓ ↓ Ácido araquidónico ↓ Epóxidos Fosfolípidos membranares Cit P450 ↓ Fosfolipase A2 - Hidrocortisona Ácido araquidónico LTA4 - Glucocorticóides Lipoxigenase 5,8,11,14 COX-2 (C20:4,∆ ) Leucotrienos - Aspirina (indutível, em resposta a inflamação) ↓ ↓ Cicloxigenases Tromboxano sintetase TXA2 PGH2 COX-1 - Aspirina Tromboxano PGE2 PGI2 PGF2α PGD2 (Prostaciclinas) TXB2 Prostaglandinas EICOSANÓIDES reguladores autócrinos (tipo hormonas) Resposta inflamatória Contração do músculo liso [útero e intestino] Regulação da tensão arterial [excreção da água e sódio pelo rim] Regulação do tónus vascular e brônquico ÁCIDO ARAQUIDÓNICO PGH2 LEUCOTRIENOS Inflamação Broncoconstrição Vasoconstrição Permeabilidade dos capilares Terapêutica: -febre, nocicepção -controlo vascular -úlcera gástrica -constricção nasal -asma -interrupção gravidez PGI2 TXA2 Agregação Vasodilatação antiplaquetar PGE2 Contracção do músculo liso Vasodilatação Agregação antiplaquetar Vasoconstrição PGF2α Contracção do Vasoconstrição músculo liso 1. Analisar a síntese dos ácidos gordos 2. Explicar os mecanismos de regulação da síntese e degradação dos ácidos gordos 3. Descrever a formação dos eicosanóides 4. Compreender a utilidade dos fármacos que inibem a síntese de eicosanóides 19ª aula teórica Rodrigo A. Cunha Metabolismo dos lípidos Metabolismo do colesterol Síntese dos ácidos biliares e das hormonas esteróides
