11.11 lp .1 II 1110 10 II A011

(21)
P10708160-0 A2
Frederasáv2 :SEG BussEl
E 20
NtiCVS-i9.•:
(22) Data de Depósito: 22/02/2007
(43) Data da Publicação: 17/05/2011
(RPI 2106)
(51) !M.a.:
A61K 31/445
A61 P 35/00
'veia ~.
(54) Título: TRATAMENTO DE NEUROBLASTOMA
(30) Prioridade Unionista:
(73) Titular(es):
11.11 lp .1 I 1110 10 I A011
*
24/02/2006 GB 06 03782.4
Novartis AG
(72) Inventor(es):
Hans Schaller
(74) Procurador(es): Dannemann ,Siemsen, Bigler &
Ipanema Moreira
(86) Pedido Internacional:
PCT EP2007001551 de 22/02/2007
(87) Publicação Internacional: wo
2007/096174de 30/08/2007
(57) Resumo: TRATAMENTO DE NEUROBLASTOMA. Um
derivado de rapamicina para uso no tratamento de neurobiastoma,
opcionalmente em combinação com uma segunda substância de
fármaco.
1 NII YVIIIIIIII1111I
P10708160-0
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO
DE NEUROBLASTOMA".
A presente invenção refere-se ao tratamento de neuroblastoma
através de uso de derivados de rapamicina.
5
Derivados de rapamicina foram constatados serem úteis por
exemplo corno imunossupressor, por exe- mpio no tratamento de rejeição aguda de aloenxerto e possuem propriedades anti-proliferativas adicionalmente potentes o que os tornam úteis para quimioterapia de câncer, particularmente para o tratamento de tumores sólidos, especialmente de tumores
10
sólidos avançados.
Neuroblastoma é uma doença na qual células (câncer) malignas
formam-se em tecido nervoso da glândula adrenal, pescoço, peito, ou medula espinhal.
Neuroblastoma é o câncer na infância extracraniano mais co-
15 mum e o tumor mais comum ocorrendo durante a infância. Ele é uma malignidade embrional do sistema nervoso simpático originando de neuroblastos
(células simpáticas pluripotentes). No desenvolvimento de embrião, estas
células invaginam, migram ao longo do neuroeixo, e povoam os gânglios
simpáticos, medula adrenal, e outros sítios, por exemplo células malignas
20 (câncer) formam-se no tecido nervoso da glândula adrenal, pescoço, peito,
ou medula espinhal.
Neuroblastoma' freqüentemente começa no tecido nervoso das
glândulas adrenais. Há duas glândulas adrenais, uma no topo de cada rim
nas costas do abdômen superior. As glândulas adrenais produzem hormô25 nios importantes que ajudam controlar freqüência cardíaca, pressão sangüínea, açúcar do sangue, e o modo que o corpo reage ao estresse. Neuroblastoma pode também começar no peito, em tecido nervoso perto da espi
nha no pescoço, ou na medula espinhal.
Neuroblastoma mais freqüentemente começa durante infância
30 precoce, geralmente em criança mais jovem do que 5 anos. Ele às vezes
forma-se antes do nascimento mas é geralmente constatado mais tarde,
quando o tumor começa a desenvolver-se e causa sintomas.
2
Padrão de origem e migração de neuroblastos durante fetal desenvolvimento explica os múltiplos sítios anatômicos onde estes tumores
são encontrados; localização de tumores parece para variar com a idade.
Tumores podem ser encontrados na cavidade abdominal (por exemplo 40%
adrenal, 25% gânglios para-espinhais) ou envolvem outros sítios (por exemplo 15% torácico, 5% pélvico, 3% tumores cervicais, 12% diversos).
Pelo tempo que neuroblastoma é diagnosticado, o câncer geralmente metastizou-se (dispersão), mais freqüentemente aos linfonodos,
ossos, medula óssea, fígado, e pele.
10
A maior parte dos pacientes apresentaram-se com sinais e sintomas relacionados a desenvolvimento de tumor, ainda que tumores pequenos fossem detectados em bebês em ultra-som pré-natal. Grandes tumores
abdominais freqüentemente resultam em circunferência abdominal aumentada e outros sintomas locais (por exemplo, dor). Tumores dumb-bell para-
15 espinhais podem estender-se no canal espinhal, invadir a medula espinhal,
e causar neurológica disfunção.
De acordo com a presente invenção surpreendentemente foi
constatado que derivados de rapamicina são propensos ao tratamento de
neuroblastomas e distúrbios associados com isso.
20
Em um aspecto a presente invenção fornece:
1.1 Um método para tratamento de neuroblastomas, compreendendo administração a um sujeito em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.
1.2 Um método para inibição de desenvolvimento de neuroblas-
25 tomas, compreendendo administração a um sujeito em necessidade deste
de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.
1.3 Um método para indução de regressão de neuroblastoma,
por exemplo redução de massa de tumor, compreendendo administração a
um sujeito em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente ef i30 caz de um derivado de rapamicina.
1.4 Um método para tratamento de invasividade de neuroblastoma ou sintomas associados com desenvolvimento de neuroblastoma,
3
compreendendo administração a um sujeito em necessidade deste de uma
quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.
1.5 Um método para prevenção de dispersão metastática de
neuroblastomas ou para prevenção ou inibição de desenvolvimento de mi5 crometástase, compreendendo administração a um sujeito em necessidade
deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.
1.6 Um método para o tratamento de uma doença associada
com neuroblastomas, compreendendo administração a um sujeito em ne10 cessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.
1.7 Um método para inibição ou controle de neuroblastomas,
compreendendo administração a um sujeito em necessidade deste de uma
quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.
15 1.8 Um método para realce da atividade de um agente quimoterapêutico ou para superação da resistência a um agente quimoterapêutico
contra neuroblastomas, compreendendo administração a um sujeito em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapam icina;
20
por exemplo em que um derivado de rapamicina em 1.1 a 1.8
acima é usado de preferência como um único agente ativo,
Um método para tratamento de neuroblastomas de acordo cdm
a presente invenção inclui qualquer método tal como definido sob 1.2 a 1.8
acima.
25
Em outro aspecto a presente invenção fornece:
2.1 Um derivado de rapamicina para uso para o tratamento de
neuroblastomas.
2.2 Um derivado de rapamicina para uso para inibição de desenvolvimento de neuroblastomas.
30
2.3 Um derivado de rapamicina para uso para indução de regressão de neuroblastoma, por exemplo redução de massa de tumor.
2.4 Um derivado de rapamicina para uso para tratamento de
4
invasividade de neuroblastoma ou sintomas associados com desenvolvimento de neuroblastomá.
2.5 Um derivado de rapamicina para uso para prevenção de
dispersão metastática de neuroblastomas ou para prevenção ou inibição de
desenvolvimento de micrometástase.
2.6 Um derivado de rapamicina para uso para o tratamento de
uma doença associada com neuroblastomas.
2.7 Um derivado de rapamicina para uso para inibição ou controle.
10
2.8 Um derivado de rapamicina para uso para realce da atividade de um agente quimoterapêutico ou para superação de resistência a um
agente quimoterapêutico contra neuroblastomas;
por exemplo em que um derivado de rapamicina em 2.1 a 2.8
acima é usado de preferência como um único agente ativo,
15
Um derivado de rapamicina para uso para o tratamento de neuroblastomas de acordo com a presente invenção inclui qualquer método tal
como definido sob 2.2 a 2.8 acima.
Em aspectos adicionais a presente invenção fornece
3.1 Um derivado de rapamicina para uso na manufatura de um
20 medicamento para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob
1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal
como definido acima.
3.2 O uso de um derivado de rapamicina para a manufatura de
um medicamento para uso em qualquer método ou uso tal como definido
25 sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos
tal como definido acima.
Em um método ou para uso fornecido pela presente invenção,
um derivado de rapamicina pode ser usado, de preferência, na forma de
uma composição farmacêutica.
30
Em outro aspecto a presente invenção fornece:
4.1 Uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de rapamicina em associação com pelo menos um excipiente farmaceu-
5
ticamente aceitável, por exemplo portador e/ou diluente apropriado, por exemplo incluindo cargas, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de
fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes, fragâncias, preservativos, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para
5 regulação de pressão osmótica e/ou tampões; para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo
incluindo aspectos preferidos tal como definido acima.
Neuroblastoma tal como usado aqui por exemplo inclui
- tumores originando-se dos gânglios simpáticos para-espinhais
10 desenvolvidos pelo forame espinhal no canal espinhal e invadindo a medula
espinhal os quais podem resultar na presença de sintomas neurológicos,
incluindo fraqueza, claudicação, paralisia, e até disfunção de bexiga e intestino;
- neuroblastomas torácicos (mediastino posterior) os quais po15 dem ser assintomáticos e geralmente são diagnosticados através de imageamento de estudos obtidos para outras razões. Exibição de sinais ou sintomas pode ser insignificante e envolve obstrução de via aérea branda ou tosse crônica, levando a uma radiografia de peito,
- tumores torácicos estendendo-se ao pescoço os quais podem
20 produzir síndrome de Horner. Neuroblastoma cervical primário é raro mas
deve ser considerado no diagnóstico diferencial de massas do pescoço, especialmente em bebês mais jovens do que 1 ano com dificuldades alimentares ou respiratórias;
- em uma pequena proporção de bebês mais jovens do que 6
25 meses, neuroblastoma presente com um pequeno tumor primário e doença
metastática confinada ao fígado, pele, e medula óssea. Se este tipo de tumor é encontrado em recém-nascidos, lesões de pele pode ser confundidas
com rubéola congenital, e, se o paciente possui envolvimento de pele severo, o termo bolinho de mirtilo pode ser usado;
30
- um pequeno número de pacientes apresentam-se com opsoclono e mioclonia, uma síndrome paraneoplásica caracterizada pela presença de movimento espasmódico mioclônico e movimentos aleatórios de olho.
6
Os sintomas mais comuns de neuroblastoma são causados pela
prensa de tumor em tecidos próximos quando ele desenvolve-se ou por expansão de câncer até o osso. Sintomas de neuroblastoma por exemplo incluem inchaço no abdômen (massa abdominal), pescoço, ou peito, formação de protuberância nos olhos, movimento de olho não controlado causado
pelo tumor, inchação e contusão da área ao redor dos olhos, causados por
metástases (dispersão de tumor), círculos escuros ao redor dos olhos ("olhos negros"), dor óssea, estômago inchado e problemas de respiração em
bebês, inchaços azulados indolores sob a pele em bebês, fraqueza ou para10 lisia (perda de capacidade para mover uma parte do corpo), por exemplo
presente se houver envolvimento de medula espinhal, dor. Sinais menos
comuns de neuroblastoma incluem por exemplo febre, deficiência respiratória, sensação cansada, contusão fácil ou sangramento (nemia ou contusão
pode estar presente por exemplo se houver envolvimento de medula óssea),
15 petéquias (uniforme, manchas da cabeça de um alfinete sob a pele causadas por sangramento), pressão sangüínea alta, freqüência cardíaca aumentada, diarréia aguada severa (compressão de rim ou bexiga pelo tumor pode
causar mudanças em urinação), diarréia causada por uma substância produzida pelo tumor (peptídeo intestinal vasoativo ou VIP), movimentos mus20 culares espasmódicos, movimento de olho não controlado, inchação das
pernas, tornozelos, pés, ou escroto.
Onde °aqui previamente e subseqüentemente, um tumor, uma
doença de tumor, um carcinoma ou um câncer é mencionado, também metástase no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outra localização são
25
implícitos alternativamente ou além disso, qualquer que seja a localização
do tumor e/ou metástase.
Derivados de rapamicina fornecidos em um método ou uso de
acordo com a presente invenção incluem rapamicina substituída na posição
40 e/ou 16 e/ou 32.
30
Tais derivados de rapamicina incluem derivados de 40-0-alquilrapam icina, por exemplo derivados de 40-0-hidroxialquil-rapamicina, por
exemplo 40-0-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus), derivados de rapami-
7
cina os quais são substituídos na posição 40 por heterociclila, por exemplo
40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecida como ABT578), derivados
de 32-desoxo-rapamicina e derivados de 32-hidróxi-rapamicina, tais como
32-desoxorapamicina, derivados de rapamicina 16-0-substituída tais como
5 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidrorapamicina, ou 16-pent-2-iniióxi-32(S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)rapamicina, derivados de rapamicina os quais são acilados no oxigênio na
posição 40, por exemplo 4013-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]rapamicina (também conhecida como CCI779 ou temsirolimus), derivados
10 de rapamicina tal como descrito em WO 9802441 ou WO 0114387 (também
às vezes designados como rapálogos), por exemplo incluindo AP23573, tais
como 40-0-dimetilfosfinil-rapamicina, compostos descritos sob o nome biolimus (biolimus A9), incluindo 40-0-(2-etoxi)etil-rapamicina, e compostos
descritos sob o nome TAFA-93, AP23464, AP23675 ou AP23841; ou deri15 vados de rapamicina como por exemplo descrito em W0/2004/101583, WO
9205179, WO 9402136, WO 9402385 e WO 9613273.
Um derivado de rapamicina preferido fornecido em um método
ou uso de acordo com a presente invenção inclui um composto de fórmula
41
H3C0
36
38
CH 3
CH3
32
35
5
3
OH
X 29
7 .)..A
H3C
8
9
27
O
H3C0
26
OH
25
20
18
14
24
H 3C
OR,
O
13
28
,
,22 23
16 7
15
19
21
CH 3
por exemplo incluindo um composto de fórmula
CH3
8
41
H3C0
36
„ CH3
38
/"4.■
5
35
3
5 34
33
CH3
32
O
6 7 2 1
N
,29
OH
28
H3C0 ‘‘.
O
9
30
H3‘"'
II
O
O
X
31.
OH
H C
3
11
-
OR,
14
16
22
12
13
15
24
H 3C
19
CH3
23
21
CH3
em que
R1 é CH3 ou C3_6alquinila,
R2
-
é H, -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-0-(C1.8)alquila, por exemplo
C H2-CH2- O-CH 2-CH3,
e
X é = 0, (H, H) ou (H, OH),
com a condição de que
R2
seja diferente de H quando X é =0 e R1 é CH3,
ou o composto ABT578, por exemplo também designado como
zotarolimus, o composto CCI779, por exemplo também designado como
10 temsirolimus, o composto AP23573 (de Ariad), por exemplo 40-(dimetilfosfini1)-rapamicina, ou o composto TAFA-93 (de Isotechnika).
Um derivado de rapamicina preferido fornecido em um método
ou uso de acordo com a presente invenção inclui um composto de fórmula I
em que
R1, R2
e X são tal como definido acima, com a condição de que
R2
é
15 diferente de H quando X é =0 e R1 é CH3,
Um composto de fórmula I inclui biolimus, tais como biolimus-9,
que é um composto de fórmula I em que R1 é metila, X é =0 e R2 é -CH2CH2-0-CH2-CH3.
Compostos preferidos de fórmula I incluem
20
40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e/ou
32-desoxorapamicina, e/ou
9
16-pent-2-iniláxi-32-desoxorapamicina, e/ou
16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, e/ou
16-pent-2- inilóxi-32 (S orR)-diidro-400-(2-hidroxietil)-rapamicina,
tal como
5
40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e/ou 32-desoxorapamicina,
por exemplo 40-0-(2-hidroxietii)-rapamicina que é também conhecida sob o nome everolimus.
Derivados de rapamicina fornecidos em um método ou uso de
acordo com a presente invenção são também designados aqui como "Com-
10 posto(s) de (acordo com) a presente invenção".
Qualquer composto da presente invenção pode ser usado em
qualquer método, para qualquer uso e em qualquer composição farmacêutica tal como fornecido pela presente invenção, por exemplo tal como definido
sob 1.1 a 1.8, 2.1 a 2.8, 3.1, 3.2 ou 4. acima, sozinho ou em combinação
15 com uma ou mais, pelo menos uma, segunda substância de fármaco, por
exemplo em que combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são
excluídas.
Em outros aspectos, a presente invenção fornece
20
5.1 Uma combinação de um composto da presente invenção
com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para qualquer método ou uso tal como definido sob 1.1 a 1.8 ou -2.1 a 2.8 acima, por exemplo
incluindo aspectos preferidos tal como definido acima;
5.2 Uma combinação farmacêutica compreendendo um com-
25 posto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda
substância de fármaco, para qualquer método ou uso tal como definido sob
1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal
como definido acima;
5.3 Uma composição farmacêutica compreendendo um com30 posto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda
substância de fármaco e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitáveis, para qualquer método ou uso tal como definido sob para qualquer
10
método ou uso tal como definido sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal como definido acima;
5.4 O uso de um composto da presente invenção para a manufatura de um medicamento para uso em combinação com uma segunda
substância de fármaco, para uso em qualquer método ou tal como definido
sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos
tal como definido acima;
5.5 Um composto da presente invenção em combinação com
pelo menos uma segunda substância de fármaco para a manufatura de um
10 medicamento para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob
1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal
.
como definido acima;
5.6 Qualquer método tal como definido sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a
2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal como definido aci15 ma, compreendendo co-administração, concomitantemente ou em seqüên
cia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente
invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplo
na forma de uma combinação farmacêutica ou composição;
5.7 Um método tal como definido sob 5.6 acima, em que um
20 composto da presente invenção é administrado intermitentemente;
por exemplo em que em 5.1 a 5.7 tal como definido acima de
preferência, c6mbinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de
LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas.
Combinações incluem combinações fixas, nas quais um com25 posto da presente invenção, e pelo menos uma segunda substância de fármaco estão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco em formulações separadas são fornecidos na mesma embalagem, por exemplo com
instrução para co-administração; e combinações livres nas quais um com30 posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco são embalados separadamente, mas instrução para administração
concomitante ou seqüencial são dadas.
11
Em outro aspecto a presente invenção fornece
5.8 Uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primeira substância de fármaco que é um composto da presente invenção e pelo
menos uma segunda substância de fármaco, junto de instruções para admi5 nistração combinada;
5.9 Uma embalagem farmacêutica compreendendo um compos-
to da presente invenção junto de instruções para administração combinada
com pelo menos uma segunda substância de fármaco;
5.10 Uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo me10 nos uma segunda substância de fármaco junto de instruções para administração combinada com um composto da presente invenção;
para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob 1.1
a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal como
definido acima;
15
por exemplo em que em 5.8 a 5.10 tal como definido acima de
preferência, combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de
LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas.
Tratamento com combinações de acordo com a presente invenção pode fornecer melhoras comparado com tratamento único.
20
Em outro aspecto a presente invenção fornece
5.11 Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de. um composto da presente invenção e uma quantidade de uma
segunda substância de fármaco, em que as quantidades são apropriadas
para produzir um efeito terapêutico sinérgico;
25
5.12 Um método para melhoramento da utilidade terapêutica de
um composto da presente invenção compreendendo co-administração, por
exemplo concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e uma segunda
substância de fármaco;
30
5.13 Um método para melhoramento da utilidade terapêutica de
uma segunda substância de fármaco compreendendo co-administração, por
exemplo concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeu-
12
ticamente eficaz de um composto da presente invenção e uma segunda
substância de fármaco.
para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob 1.1
a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima;
por exemplo em que em 5.11 a 5.13 tal como definido acima de
prefe, ;I wja, uvi
'Uh eaw
- wo uw ui eu dci ;vadu
dc i apamicina com um inibidor de
LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas.
Em uma combinação farmacêutica, composição, embalagem ou
método tal como definido sob 5.1 a 5.13 acima, a atividade de um composto
10 da presente invenção ou uma segunda substância de fármaco pode ser realçada comparado com tratamento único, por exemplo tratamento combinado pode resultar em efeitos sinérgicos ou pode superar resistência contra
um composto da presente invenção ou um agente quimoterapêutico, por
exemplo quando usado em qualquer método ou uso tal como definido sob
15
1.1 a 1.8, ou 2.1 a 2.8 acima.
Uma combinação (farmacêutica), embalagem ou composição,
tal como definido sob 5.1 a 5.13 compreende
a) um primeiro agente que é um composto da presente invenção e
b) uma segunda substância de fármaco como um co-agente que
20
é um agente quimoterapêutico, por exemplo tal como definido mais adiante
ou aqui previamente;
por exemplo em que combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosi25 na cinase, são excluídas.
Tratamento tal como fornecido pela presente invenção inclui
profilaxia (prevenção). Distúrbios, tal como empregado aqui, incluem doenças.
Para tal tratamento, a dosagem apropriada, certamente, variará
30 dependendo da, por exemplo, natureza química e dos dados farmacocinéticos de um composto usado, do hospedeiro individual, do modo de administração e da natureza e severidade das condições sendo tratadas. No entan-
13
to, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por exemplo humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa
- de cerca de 0,0001 g a cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g a 1,5 g;
- de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 20 mg/kg
5 de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso
corporal, por exemplo administrada em doses divididas até quatro vezes em
um dia.
Em um método, uso, combinação, combinação farmacêutica ou
composição farmacêutica fornecido pela presente invenção um composto da
10 presente invenção pode ser administrado quando apropriado, por exemplo
em dosagens as quais são conhecidas para compostos da presente invenção, através de qualquer rotina de administração, por exemplo entericamente, por exemplo oralmente, ou parenteralmente. Por exemplo everolimus
pode ser administrado, por exemplo oralmente, em dosagens de 0,1 mg até .
15 15 mg, tal como 0,1 mg a 10 mg. Por exemplo 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg,
0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg, mais preferivelmente de 0,5 mg a
10 mg, por exemplo na forma de comprimidos (dispersíveis); por exemplo
compreendendo everolimus na forma de uma dispersão sólida; por exemplo
uma dosagem semanal pode incluir até 70 mg, por exemplo 10 a 70 mg, tal
20 como 30 a 50 mg, e.e. dependendo da doença sendo tratada. Outros derivados de rapamicina da presente invenção podem ser administrados analogamente, por exemplo em faixas de dosagém similares.'
Uma segunda substância de fármaco pode ser administrada em
terapia de combinação quando apropriado, por exemplo de acordo com um
25 método como convencional, por exemplo analogamente às indicações de
administração dadas para um fármaco especificado para tratamento único.
Uma segunda substância de fármaco tal como usado aqui pode
ser administrada através qualquer rotina convencional, por exemplo entericamente, por exemplo incluindo administração nasal, bucal, retal, oral,; pa30 renteralmente, por exemplo incluindo infusão intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracardíaca, subcutânea, intraóssea, administração transdérmica (difusão por meio da pele intacta), transmucosa (difusão por meio de
14
uma membrana de mucosa), inalatória; topicamente; por exemplo incluindo
administração epicutânea, intranasal, intratraqueal; intraperitoneal (infusão
ou injeção na cavidade peritoneal); epidural (peridural) (injeção ou infusão
no espaço epidural); intratecal (injeção ou infusão no fluido cerebroespinal);
intravítrea (administração por meio do olho); ou por meio de dispositivos
médicos, por exemplo para liberação locai, por exemplo sondas;
por exemplo na forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções de infusão, soluções de sólidos, suspensões, dispersões, dispersões de sólidos; por exemplo na forma
10 de ampolas, frascos, na forma de cremes, géis, pastas, pó inalador, espumas, tinturas, batons, gotas, sprays, ou na forma de supositórios.
Uma segunda substância de fármaco tal como usado aqui pode
ser administrada na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou na
forma livre; opcionalmente na forma de um solvato.
15
Composições farmacêuticas de acordo com a presente inven•
ção podem ser manufaturadas de acordo, por exemplo analogamente, com
um método como convencional, por exemplo através de processos de mistura, granulação, revesimento, dissolução ou liofilização. Formas de dosagem
unitária podem conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500
20 mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg.
Composições farmacêuticas compreendendo uma combinação
da presente invenção e' composiçõés farmacêuticas compreendendo uma
segunda substância de fármaco tal como descrito aqui, podem ser fornecidas quando apropriado, por exemplo de acordo, por exemplo analogamente,
25 com um método como convencional, ou tal como descrito aqui para uma
composição farmacêutica da presente invenção.
Pelo termo "segunda substância de fármaco" tal como usado
aqui pretende-se qualquer agente quimoterapêutico diferente de um composto da presente invenção, por exemplo com a condição de que combina30 ções de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidor
de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, sejam excluídas.
Por exemplo, uma segunda substância de fármaco tal como u-
15
sado aqui inclui por exemplo fármacos anti-câncer, fármacos antiinflamatórios e/ou imunomodulatórios e/ou antialérgicos.
Por exemplo, uma segunda substância de fármaco tal como usado aqui inclui por exemplo fármacos os quais são úteis no tratamento de
5 neuroblastomas ou sintomas associados com isso.
Fármacos antiUi.uvr os quais são propensos a serem úteis como um parceiro da combinação com um composto da presente invenção,
por exemplo propenso a ser útil de acordo com a presente invenção, por
exemplo incluem
10
i. um esteróide; por exemplo prednisona.
ii. um inibidor de adenosina-cinase; que alveja, diminui ou inibe
metabolismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e nucléico ácido,
tais como 5-iodotubercidina, que é também conhecida como 7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-6-D-ribofuranosil-(9C1).
15
iii. um adjuvante; que realça a ligação de 5-FU-TS assim como
um composto que alveja, diminui ou inibe, fosfatase alcalina, tal como leucovorina, levamisol.
iv. um antagonista de adrenal córtex; que alveja, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e muda o metabolismo periférico de corti
20 coesteróides, resultando em uma diminuição em 17-hidroxicorticoesteróides,
tais como mitotano.
v. um inibidor de trilha de AKT; tal como um composto que alveja, diminui ou inibe Akt, também conhecido como proteína cinase B (PKB),
tal como deguelina, que é também conhecida como 3H-bis[1]benzopirano
25 [3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS,
13aS)-(9C1); e triciribina, que é também conhecida como 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1-6-D-ribofuranosila, KP372-1 (QLT394),
vi. um agente de alquilação; que causa alquilação de DNA e
resulta em quebras nas moléculas de DNA assim como reticulação dos fila30 mentos gêmeos, desta forma interferindo com replicação de DNA e transcrição de RNA, tal como clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida,
melfalan, estramustina; nitrosueras, tais como carmustina, fotemustina, lo-
16
mustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, por exemplo na forma de um hidrocloreto, procarbazina,
por exemplo na forma de um hidrocloreto, tiotepa, temozolomida, mostarda
de nitrogênio, mitomicina, altretamina, bussulfano, estramustina, uramustina.
Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é
comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CYCLOSTINC); ifosfamida como HOLOXAN®, temozolomida como TEMODAR®, mostarda de
nitrogênio como MUSTARGEN®, estramustina como EMYCT®, estreptozocina como ZANOSAR®.
vii. um inibidor de angiogênese; que alveja, diminui ou inibe a
10
produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo que alveja metionina
aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 inflamatória de macrófago (MIP1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ou
que indiretamente alveja síntese de p21, p53, CDK2 e colágeno, por exem15 plo incluindo fumagilina, que é conhecida como ácido 2,4,6,8-decatetraenodióico, monoR3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)
oxiraniI]-1-oxaespiro[2.5]oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); shikonin, que é
também conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-dihidróxi-2-[(1R)-1-hidróxi4-metil-3-penteniI]- (9CI); tranilast, que é também conhecido como ácido
20
benzóico, 24[3-(3,4-dimetoxifeni1)-1-oxo-2-propenil]amino]-(9C1); ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado deste, talidomida, TNP-470.
viii. um anti-androgênio; que bloqueia a ação de androgêhios de
origem adrenal e testicular os quais estimulam o desenvolvimento de tecido
prostático normal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®),
25 que pode ser formulado, por exemplo, tal como descrito em US4636505.
ix. um anti-estrogênio; que antagoniza o efeito de estrogênios
no nível de receptor de estrogênio, por exemplo incluindo um inibidor de aromatase, que inibe a produção de estrogênio, isto é a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona a estrona e estradiol, respectivamen30
te,
por exemplo incluindo atamestano, exemestano, formestano,
aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ce-
17
toconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida;
flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno, hidrocloreto de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser por exemplo administrado na forma como ele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e
5 hidrocloreto de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. Fulvestrant pode ser formulado tal como descrito em US4659516 e é comercializado como
FASLODEXO.
x. um agente anti-hipercalcemia; que é usado para tratar hipercalcemia, tal como hidrato de nitrato de gálio (III); e pamidronato disódio.
10
xi. um antimetabólito; que inibe ou interrompe a síntese de DNA
resultando em morte celular, tal como 6-mercaptopurinacitarabina; fludarabina; flexuridina; fluorouracila; 5-fluorouracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR),
capecitabina; raltitrexed; metotrexato; cladribina; gencitabina; hidrocloreto de
gencitabina; tioguanina; 6-tioguanina, hidroxiuréia; agentes de desmetilação
15 de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; antagonistas de
ácido fálico tais como pemetrexed. Capecitabina e gencitabina podem ser
administrados por exemplo na forma comercializada, tal como XELODA® e
G EMZA RO.
xii. um indutor de apoptose; que induz a série normal de eventos
20 em uma célula que resulta em sua morte, por exemplo indução seletivamente do inibidor de mamífero X-ligado de proteína de apoptose XIAP, ou por
exemplo sub-regulação de BCL-xL; tal como etanol, 24[3-(2,3-ditlorofenoxi)
propil]amino]-(9C1); ácido gambágico; embelina, que é também conhecida
como 2,5-ciclohexadieno-1,4-diona, 2,5-dihidróxi-3-undecila; trióxido arsêni-
,
25 co (TRISENOXO).
xiii. um inibidor de aurora cinase; que alveja, diminui ou inibe
fases posteriores do ciclo celular da barreira G2/M por todo o caminho até a
barreira mitótica e mitose tardia; tal como binucleína 2, que é também conhecida como metanimidamida, N't1 -(3-cloro-4-fluorofeniI)-4-ciano-1H30
pirazol-5-ill-N,N-dimetil- (9CI).
xiv. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK); que alveja,
diminui ou inibe desenvolvimento de célula humana e de murino B; tais co-
18
mo ácido terreico.
xv. um inibidor de calcineurina; que alveja, diminui ou inibe a
trilha de ativação de célula T, tal como cipermetrina, que é também conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, éster de 3-(2,2-dicloroeteni1)-2,2dimetikciano(3-fenoxifenipmetila (9C1); deltametrina, que é também conhecida como ácido ciciopropanocarboxílico, éster de 3-(2,2-dibromoetenii)-2,2dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenii)metila, (1 R,3R)-(9Cl); fenvalerato, que é tam-
bém conhecido como ácido benzenoacético, éster de 4-cloro-a-(1-metiletil)-,
ciano(3-fenoxifenil)metila (9CI); e Tirfostina 8; mas excluindo ciclosporina ou
10 FK506.
xvi. um inibidor de CaM cinase II; que alveja, diminui ou inibe
CaM cinases; constituindo uma família de enzimas estruturalmente relacionadas que incluem fosforilase cinase, cinase de cadeia leve de miosina, e
CaM cinases 1-IV; tais como ácido 5-isoquinolinasulfônico, éster de 4-[(2S)15
2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-feni1-1piperazinippropinfenila (9CI); benzenossulfonamida, N42-[[[3-(4-clorofeni1)-2propenil]metiliamino]metinfenill-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9C1).
xvii. um inibidor de tirosina fosfatase CD45; que alveja, diminui
ou inibe resíduos de pTyr reguladora de desfosforilação em tirosina cinases
20 de proteína de família de Src, que ajuda no tratamento de uma variedade de
distúrbios inflamatórios e imunes; tais como ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitrofenil]hidroximetil]-(9C1).
xviii. um inibidor de fosfatase CDC25; que alveja, diminui ou inibe cinases dependente de ciclina desfosforiladas super-expressas em turno25
res; tais como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroietil)tio]-(9C1).
xix. um inibidor de CHK cinase; que alveja, diminui ou inibe super-expressão da proteína antiapoptótica BcI-2; tal como desbromohimenialdisina. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ou CHK2.
xx. um controle de agente para regulação de genisteína, olomu-
30 cina e/ou tirfostinas; tal como daidzeína, que é também conhecida como 4H.
1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil)-(9C1); lso-Olomoucina, e Tirfostina 1.
19
xxi. um inibidor de ciclooxigenase; por exemplo incluindo inibidores de Cox-2; que alveja, diminui ou inibe a enzima cox-2 (ciclooxigenase-2);
tal como 1H-indo1-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2feniletil)-(9C1); ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e deri5 vados, por exemplo celecoxibe (CELEBREX®), rofecoxibe (VIOXX®), etoricoxibe, valdecoxibe; ou um ácido 5-alquii-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido acético de 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenila, lumiracoxibe; e
celecoxibe.
xxii. um inibidor de cRAF cinase; que alveja, diminui ou inibe a
10 super-regulação de E-selectina e molécula-1 de adesão vascular induzida
por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-diidroindo1-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4metilfenil]-(9C1). Raf cinases desempenham um importante papel como regulação de sinal extracelular de cinases em diferenciação celular, prolifera15 ção, e apoptose. Um alvo de um inibidor de cRAF cinase inclui, mas não
está limitado, a RAF1.
xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; que alveja,
diminui ou inibe cinase dependente de ciclina desempenhando um papel na
regulação do ciclo celular do mamífero; tal como N9-isopropil-olomoucina;
20 olomoucina; purvalanol B, que é também conhecido como ácido benzóico, 2cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropilJam ino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-6iliaminoi- (9C1);Itascovitina;'indirrubina, que é também conhecida como 2Hindo1-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indo1-2-ilideno)-1,3-diidro- (9CI); cenpaulona, que é também conhecida como indolo[3,2-d][1 ]benzazepin-6(5H)-ona,
25. 9-bromo-7,12-diidro- (9CI); purvalanol A, que é também conhecido como 1Butanol, 24[6-[(3-clorofenipamino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-illamino]-3-rnetil, (2R)- (9CI); indirrubina-3'-monooxima. Progressão de ciclo celular é regulada por uma série de eventos seqüenciais que incluem a ativação e subseqüente inativação de ciclinas dependentes de cinase (Cdks) e ciclinas. Cdks
30 são um grupo de serina/treonina cinases que formam complexos heterodiméricos ativos através de ligação a suas sub-unidades reguladoras, ciclinas.
Exemplos de alvos de um inibidor de cinase dependente de ciclina incluem,
20
mas não são limitados a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6; GSK3beta,
e ERK.
xxiv. um inibidor de cisteína protease; que alveja, diminui ou inibe cisteína protease que desempenha um papel vital em regeneração celular e apoptose de mamífero; tal como 4-morfolinacarboxamida,N-R1S)-3fluoro-2-oxo-1-(2-feniletii)propiijaminoj-2-oxo-I -(feniimetipetii]-(9C1).
xxv. um intercalador de. DNA; que liga-se a DNA é inibe síntese
de DNA, RNA, e proteína; tal como plicamicina, dactinomicina.
xxvi. um quebrador de filamento de DNA; que causa cissão de
10 filamento de DNA e resulta em inibição de DNA síntese, inibição de síntese
de RNA e proteína; tal como bleomicina.
xxvii. um inibidor de E3 Ligase; que alveja, diminui ou inibe a E3
ligase que inibe a transferência de cadeias de ubiquitina a proteínas, sinalizando-as para degradação no proteassoma; tal como N-((3,3,3-trifluoro-215
trifluorometil)propionil)sulfanilamida.
xxviii. um hormônio endócrino; que através de ação principalmente na glândula pituitária causa a supressão de hormônios em machos, o
efeito de rede sendo uma redução de testosterona a níveis de castração; em
fêmeas, síntese de estrogênio e androgênio ambos ovarianos sendo inibida;
20 tal como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol.
xxix. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da
família de' fator de desenvolvimento epidérmico de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como
compostos, proteínas ou anticorpos os quais inibem membros da família de
25 tirosina cinase receptora de EGF, por exemplo receptor de EGF, ErbB2,
ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a EGF ou ligandos relacionados a EGF, e são
em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos em WO 9702266, por exemplo o
composto de ex. 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226,
30 EP0787722, EP0837063, US5747498, W09810767, W09730034,
W09749688, W09738983 e, especialmente, W09630347, por exemplo um
composto conhecido como CP 358774, W09633980, por exemplo um com-
21
posto conhecido como ZD 1839; e WO 9503283, por exemplo um composto
conhecido como ZM105180, por exemplo incluindo trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, iressa, OSI-774, C1-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4,
E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d] pi5 rimidina os quais são por exemplo descritos em W003013541, erlotinib, gefitinib. Erlotinib pode ser administrado na forma como ele é comercializado,
por exemplo TARCEVA®, e gefitinib como IRESSA®, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor de fator de desenvolvimento epidérmico incluindo ABX-EGFR.
xxx. um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGFR; tal como
10
inibidores de cinase de EGFR incluindo tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina
47, tirfostina 51 e tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxifeni1)-N-fenil-(2E)-(9C1); tirfostina Ag 1478; lavendustin A; 3-piridinaacetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI); um exemplo de um inibidor
15 de tirosina cinase de EGFR, PDGFR por exemplo inclui tirfostina 46. Inibidor
de tirosina cinase de PDGFR incluindo tirfostina 46. Alvos de um inibidor de
cinase de EGFR incluem guanilila ciclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK e tubulina.
xxxi. um inibidor de farnesiltransferase; que alveja, diminui ou
20
inibe a proteína de Ras; tal como ácido a-hidroxifarnesilfosfônico; ácido butanóico, éster de 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil] am ino]-3-rnetilpentil]oxi]-1-oxo-3-fenilpropiliamino]-4-(metilsulfan11)-,1-metile:
tila, (2S)-(9c1); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777),
SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662,
25
xxxii. um inibidor de cinase Flk-1; que alveja, diminui ou inibe
atividade de tirosina cinase Flk-1; tal como 2-propenamida, 2-ciano-344hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenili-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9C1). Um alvo de um
inibidor de cinase Flk-1 inclui, mas é não limitado a, KDR.
xxxiii. um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); que
30 alveja, diminui ou inibe glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); tal como indirrubina-3'-monooxima. Glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3; proteína cinase 1
de tau), uma proteína cinase serina/treonina ubiqüamente expressa alta-
22
mente conservada, é envolvida nas cascatas de transdução de sinal de múltiplos processos celulares, que é uma proteína cinase que foi mostrada estar
envolvida na regulação de uma série diversa de funções celulares, incluindo
síntese de proteína, proliferação celular, diferenciação celular, construção/desconstrução de microtúbulo, e apoptose.
YvXIV.
um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe a
histona desacetilase e que possui atividade anti-proliferativa; tal como compostos descritos em W00222577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)
[2-(1H-indo1-3-ipetil]-amino]metilifenil]-2E-2-propenamida, e N-hidróxi-3-[410 [[[2-(2-metil-1H-indo1-3-i1)-etil]-aminoimetil]fenil]-2E-2-propenamida e sais
farmaceuticamente aceitáveis destes; ácido hidroxâmico de suberoilanilida
(SAHA); éster de piridina-3-ilmetila de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)benzia-carbâmico e derivados deste; ácido butírico, piroxamida, tricostatina
A, oxamflatina, apicidina, depsipeptídeo; depudecina; trapoxina, toxina de
15 HC, que é também conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(0S,2S)-0-aminoO-oxooxiranooctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido bishidroxâmico de suberoila; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR901228, ácido valpróico.
xxxv. um inibidor de HSP90; que alveja, diminui ou inibe a ativi20 Jade de ATPase intrínseca de HSP90; degrada, alveja, diminui ou inibe as
proteínas clientes de HSP90 por meio da trilha de ubiquitina proteossoma.
Compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos os
quais inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,
25 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros
compostos relacionados a geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.
Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI). Alvos indiretos potenciais de um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NC)01*2.
30
xxxvi. um inibidor de 1-capa B-alfa cinase (IKK); que alveja, diminui ou inibe NF-capaB, tal como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfoni1](2E)-(9C1).
23
xxxvii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina; que
modula as atividades de fosfatidilinositol 3-cinase, proteína associada a microtúbulo, e S6 cinases; tais como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico,
LY294002.
5
xxxviii. um inibidor de cinase, cinase de terminal N de c-Jun
(JNK); que alveja, diminui ou inibe cinase de terminai N de Jun; tal como
pirazolantrona e/ou gaiato de epigalocatequina. Cinase de terminal N de Jun
(JNK), uma proteína cinase direcionada a serina, é envolvida na fosforilação
e ativação de c-Jun e ATF2 e desempenha um significante papel no meta-
10
bolismo, desenvolvimento, diferenciação celular, e apoptose. Um alvo para
um inibidor de JNK cinase inclui, mas não é limitado a, DNMT.
xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que age através de
ruptura da rede microtubular que é essencial para função celular de interfase e mitótica; tal como vimblastina, sulfato de vimblastina; alcalóides de vin-
15 ca, tais como vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanos, tais como docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colchicina, epotilonas
e derivados destes, por exemplo epotilona B ou um derivado deste. Paclitaxel é comercializado como TAXOU); docetaxel como TAXOTERE®; sulfato
de vimblastina como VINBLASTIN R.P®; e sulfato de vincristina como
20 FARMISTIN®. Também incluídas são as formas genéricas de paclitaxel assim como várias formas de dosagem de paclitaxel. Formas genéricas de
paclitaxel incluem, mas riãO são limitãdas a, hidrocloreto de betaxolol. Várias
formas de dosagem de paclitaxel incluem, mas não são limitadas a paclitaxel de
nanopartícula de albumina comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®,
25 CYTOTAX®. Discodermolida pode ser obtido, por exemplo, tal como descrito em US5010099. Também incluídos são derivados de Epotolina os quais
são descritos em US6194181, W098/0121, W09825929, W09808849,
W09943653, W09822461 e W00031247. Especialmente preferidos são
Epotolina A e/ou B.
30
xl. um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP);
que alveja, diminui ou inibe proteína ativada por mitógeno, tal como benzenossulfonam ida, NI 42-E3-(4-clorofeni1)-2-propenil]metiliam
24
(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9C1). As proteína cinases ativadas por mitógeno
(MAP) são um grupo de proteína serina/treonina cinases que são ativadas
em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e mediam transdução de sinal da superfície celular ao núcleo. Elas regulam diversos fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação, morte celular apoptótica, transformação- ontogênica, invasão celular de tumor, e me-. tásae.
xli. um inibidor de MDM2; que alveja, diminui ou inibe a interação de MDM2 e o supressor de tumor de p53; tal como trans-4-iodo, 4'10
boranil-calcona.
xlii. um inibidor de MEK; que alveja, diminui ou inibe a atividade
de cinase de MEK de MAP cinase; tal corno Nexavar® (tosilato de sorafenib), butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofeniptio]metileno1-(9C1). Um alvo de
um inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a ERK. Um alvo indireto de
15
um inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a, ciclina D1.
xliii: um inibidor, inibidor metaloproteinase matriz (MMP); que
alveja, diminui ou inibe uma classe de enzima de protease que seletivamente catalisa a hidrólise de ligações de polipeptídeo incluindo as enzimas
MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de estrutura
20 de tecido ao redor de tumores e facilitamento de desenvolvimento de tumor,
angiogênese, e metástase tais como actinonina, que é também conhecida
como - butanodiam ida, N-4-hidróxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinincarbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); gaiato de epigalocatequina;
inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno; derivados
25 de tetraciclina, por exemplo, batimastat inibidor peptidomimético de hidroxamato; e seu marimastat análogo oralmente biodisponível, prinomastat,
metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566,
MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor MMP inclui, mas não é limitado a, polipeptídeo deformilase.
30
xliv. Um inibidor de tirosina cinase de NGFR; que alveja, diminui
ou inibe fosforilação de tirosina p140"k dependente de fator de cresimento
de nervoso; tal como tirfostina AG 879. Alvos de um inibidor de tirosina cina-
25
se de NGFR incluem, mas não são limitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkA,
e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe expressão de RAF1.
xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de
SAPK2/p38 cinase;
5
o qual alveja, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um membro de
família de MAPK, tal pomo fenol, 4-[4-(4-fiuorofenii)-
H-imida-
zol-2-il]-(9C1). Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 cinase inclui, mas
não é limitado a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N43-[(4-hidroxibenzoil)amino]4-metilfeni1]-(9C1). Um membro de família de MAPK é uma serina/treonina
10 cinase ativada através de fosforilação de resíduos de tirosina e treonina.
Esta cinase é fosforilada e ativada por muitos estímulos de estresses e inflamatórios celulares, acreditada estar envolvida na regulação de respostas
celulares importantes tais como apoptose e reações inflamatórias.
xlvi. um inibidor de tirosina cinase de p56; que alveja, diminui ou
15 inibe tirosina cinase de p56, que é uma enzima que é uma tirosina cinase de
família de src específica de linfóide crítica para desenvolvimento e ativação de
célula T; tal como damnacantal, que é também conhecido como 2-antracenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1metóxi-9,10-dioxo-(9C1), tirfostina
46. Um alvo de um inibidor de tirosina cinase de p56 inclui, mas não é limi20 tado a, Lck. Lck está associado com os domínios citoplasmáticos de CD4,
CD8 e a beta-cadeia do receptor de IL-2, e acredita-se que esteja envolvido
nas etapas mais iniciais de ativação de célula T mediada por TCR.
xlvii. um inibidor de tirosina cinase de PDGFR; alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade das tirosina cinases receptoras de C-kit (parte
25 da família de PDGFR), tal como alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora de c-Kit, especialmente inibindo o
receptor de c-Kit. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase de
PDGFR inclui, mas não são limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal como
tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo,2-amino-430 (1H-indo1-5-i1)-(9C1); derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinib, IRESSA®. PDGF desempenha um papel central na regulação de
proliferação celular, quimiotaxia, e sobrevivência em células normais assim
26
como em vários estados de doença tais como câncer, aterosclerose, e doença fibrótica. A família de PDGF é composta de isoformas diméricas
(PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), as quais exercem seus efeitos celulares por ligação diferencialmente a duas tirosina cina-
5
ses receptoras. PDGFR-a e PDGFR-B possuem massas moleculares de
-170 e 180 kDa, respectivamente.
xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; que alveja, diminui
ou inibe PI 3-cinase; tal como wortmannin, que é também conhecido como
3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetiloxi)-
10 1,6b,7,8,9a,10,11,11b-octahidro-1-(metoximetil)-9a,11b-dimetil-,
(1S,6bR,9aS,11R,11bR)- (9CI); 8-feni1-2-(morfolin-4:i1)-cromen-4-ona; quercetina, dihidrato de quercetina. Atividade de PI 3-cinase mostrou aumentar
em resposta a diversos estímulos de fator hormonal e de desenvolvimento,
incluindo insulina, fator de desenvolvimento derivado das plaquetas, fator de
15 desenvolvimento do tipo de insulina, fator de desenvolvimento epidérmico,
fator estimulador de colônia, e fator de desenvolvimento de hepatócito, e
implicou em processos relacionados a desenvolvimento e transformação
celular. Um exemplo de um alvo de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase •
inclui, mas não é limitado a, Pi3K.
20
xlix. um inibidor de fosfatase; que alveja, diminui ou inibe fosfatase; tal como ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N44-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E)-(9C1). Fosfatases removem o grupo de
fosforila e restauram a proteína a seu estado desfosforilado original. Em
conseqüência, o ciclo de fosforilação- desfosforilação pode ser considerado
25 como uma mudança "in-off" molecular.
1. um agente de platina; que contém platina e inibe síntese de
DNA através de formação de reticulação de interfilamento e intrafilamento
de moléculas de DNA; tal como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatina; satraplatina e agentes de platina tais como ZD0473. Carboplatina pode
30 ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®.
li. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de
27
PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que alveja, diminui ou inibe
proteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem ácido
cantarídico e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfatase
incluem, mas não são limitados a, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)5 furanona,4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5R)-(9C1); e ácido
benzilfosfônico.
O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteína fosfatases de
Ser/Thr. Fosfatases de tipo 1, as quais incluem PP1, podem ser inibidas por
10 duas proteínas estáveis a calor conhecidas como inibidor-1 (1-1) e inibidor-2
(1-2). Elas preferencialmente desfosforilam uma sub-unidade de fosforilase
cinase. Fosfatases de tipo II são subdivididas em classes espontaneamente
ativas (PP2A), dependentes de CA 2+ (PP2B), e dependentes de Mg 2+
(P2C)defosat.
O termo "inibidor de tirosina fosfatase", tal como usado aqui,
15
refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe tirosina fosfatase. Proteína tirosina fosfatases (PTPs) são relativamente adições recentes à família
de fosfatase. Elas removem grupos de fosfato de resíduos de tirosina fosforilada de proteínas. PTPs exibem diversos aspectos estruturais e desempe20 nham importantes papéis na regulação de proliferação celular, diferenciação, adesão celular e motilidade, e função citoesquelético. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, mas não são limitados a,
alcalina fosfatase (ALP), heparanase, PTPase, e/ou ácido prostático fosfatase.
25
lii. Um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase: o
termo "um inibidor de PKC", tal como usado aqui, refere-se a um composto
que alveja, diminui ou inibe proteína cinase C assim como suas isozimas.
Proteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo ubíqüo, é
envolvida em transdução de sinal associada com proliferação celular, dife-
30 renciação, e apoptose. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC incluem, mas não são limitados a, MAPK e/ou NF-capaB. Exemplos de um inibidor de PKC incluem, mas não são limitados a, 1-H-pirrolo-2,5-diona,3-[1-[3-
28
(dimetilamino)propil]-1H-indo1-3-i11-4-(1H-indo1-3-i1)-(9C1); bisindolilmaleimida
IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol, 2-amino-,
(2S,3R,4E)- (9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1H,9Hdiindolo[1,2,3-gh:3',2',1 1-1m]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, derivados
de estaurosporina tais tal como descrito em EP0296110, por exemplo midostaurina; 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-met11-11 -(metilamino)-,
(9S,10R,11R,13R)- (9C1); tirfostina 51; e hipericina, que é também conhecida como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexahidróxi-10,11-dimetil-, estereoisôrnero (6C1,7C1,8C1,9CI), UCN-01,safingol,
10 BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina;llmofosina ; RO 318220 e RO 320432;
GO 6976 ; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "um inibidor de PKC
delta cinase", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe as delta isozimas de PKC. A delta isozima é uma convencional isozima de PKC e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidor
15 de PKC delta cinase inclui, mas não é limitado a, Rottlerin, que é também
conhecido como 2-Propen-1-ona, 146-[(3-acetil-2,4,6-trihidróxi-5-metilfenil)
metil]-5,7-dihidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-i1]-3-fenil-, (2E)- (9CI).
liii. um inibidor de síntese de poliamina; que alveja, diminui ou
inibe espermidina de poliaminas; tais como DMFO, que é também conheci20 do como (-)-2-difluorometilornitina; 4HCI de N1, N12-dietilespermina. As poliaminas espermidina e espermina são de vital importância para proliferação
celular, ainda qtio seu mecanismo preciso de ação seja impuro. Células de
tumor possuem uma homeostase de poliamina alterada refletida por atividade aumentada de enzimas biosintéticas e misturas de poliamina elevadas.
25 liv. Um inibidor de proteossoma; que alveja, diminui ou inibe proteassoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Exemplos de alvos de um inibidor de proteossoma incluem,
mas não são limitados a, NADPH oxidase de geração de O(2)(-), NF-capaB,
e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase 1.
30
Iv. um inibidor de PTP1B; que alveja, diminui ou inibe PTP1B,
um inibidor de proteína de tirosina cinase; tal como L-leucinamida, N44-(2carboxietenil)benzoinglicil-L-a-glutamil-,(E)-(9C1).
29
Ivi. Um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidor
de tirosina cinase de família de SRC; um inibidor de tirosina cinase de Syk;
e um inibidor de tirosina cinase de JAK-2 e/ou JAK-3;
O termo "um inibidor de proteína tirosina cinase", tal como usa5 do aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteína tirosina cinases. Proteína tirosina cinases (PTKs) desempenham um papei chave na regulação de proliferação celular, diferenciação, metabolismo, migração, e sobrevivência. Elas são classificadas como PTKs receptoras e PTKs
não receptoras. PTKs receptoras contêm uma cadeia de polipeptídeo único
10 com um segmento de transmembrana. O terminal extracelular deste segmento contém um domínio de ligação de ligando de alta afinidade, enquanto
o terminal citoplasmático compreende o núcleo catalítico e as seqüências
reguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase incluem,
mas não são limitados a, ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk),
15 JAK2, ERK 1/2, PDGFR, e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem,
mas não são limitados a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou Eselectina. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase incluem, mas não são
limitados a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; e genisteína.
20
Tirosina cinases não receptoras incluem membros das famílias
de Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, e Syk. Elas estão localizadas no citoplasma assim como no núcleo. Elas exibem regulação de cinase distinta,
fosforilação de substrato, e função. Desregulação destas cinases também
foi ligada a diversas doenças humanas.
25
O termo "um inibidor de família de SRC de tirosina cinase", tal
como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe SRC. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase de família de SRC incluem,
mas não são limitados a, PP1, que é também conhecido como 1H-pirazolo
[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftaleni1)- (9CI); e PP2, que
30
é também conhecido como 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofeni1)-1-(1,1-dimetiletil)- (9C1).
O termo "um inibidor de tirosina cinase de Syk", tal como usado
30
aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Syk. Exemplos
de alvos para um inibidor de tirosina cinase de Syk incluem, mas não são
limitados a, Syk, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase de Syk inclui, mas não é limitado a, piceatanol, que é também conhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxifenil)etenil]- (9CI).
O termo "um inibidor de tirosina cinase de Janus (JAK-2 e/ou
JAK-3)", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui
ou inibe tirosina cinase de janus. Inibidor de tirosina cinase de Janus são
agentes anti-leucêmicos mostrados com propriedades anti-trombóticas, anti10 alérgicas e imunossupressoras. Alvos de um inibidor de tirosina cinase de
JAK-2 e/ou JAK-3 incluem, mas não são limitados a, JAK2, JAK3, STAT3.
Um alvo indireto de um inibidor de tirosina cinase de JAK-2 e/ou JAK-3 inclui, mas não é limitado a CDK2. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase
de JAK-2 e/ou JAK-3 incluem, mas não são limitados a, tirfostina AG 490; e
15
cetona de vinila de 2-naftila.
Compostos os quais alvejam, diminuem ou inibem a atividade
de membros de família de c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo incluem PD180970 ; AG957; ou NSC 680410.
lvii. um retinóide; que alveja, diminui ou inibe receptores depen-
20 dentes de retinóide; tais como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaroteno, por exemplo incluindo um agente os quais interagem com elementos
responsivos a ácido retinóico em DNA, tais como isotretinoíná (ácido 13-cisretinóico).
lviii. um inibidor de prolongamento de RNA polymerase II; que
25 alveja, diminui ou inibe p70S6 cinase nuclear e citosólica estimulada por insulina em células de CHO; alveja, diminui ou inibe transcrição de RNA polymerase II, que pode ser dependente em caseína cinase li; e alveja, diminui
ou inibe colapso de vesícula germinal em ovócitos bovinos; tal como 5,6dicloro-1-beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.
30
Ivix. um inibidor de serina/treonina cinase; que inibe serina/treonina cinases; tal como 2-aminopurina, também conhecida como 1 Hpurin-2-amina(9C1). Um exemplo de um alvo de um inibidor serina/treonina
31
cinase inclui, mas não é limitado a, proteína cinase dependente de dsRNA
(PKR). Exemplos de alvos indiretos de um inibidor de serina/treonina cinase
incluem, mas não são limitados a, MCP-1, NF-capaB, elF2alfa, COX2,
RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1,
5
erythropoietin, e/ou CYP1A1.
ix. um inibidor de biosíntese de esterol; que inibe a biosíntese
de esteróis tal como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de alvos para um inibidor de biosíntese de esterol incluem, mas não são limitados a,
esqualeno epoxidase, e CYP2D6.
10
lxi. Um inibidor de topoisomerase; incluindo um inibidor de topoisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidor
de topoisomerase I incluem, mas não são limitados a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o
conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (o composto de-
15 signado como Al em W09917804); sal de acetato de 10hidroxicamptotecina; etoposida; hidrocloreto de idarrubicina; hidrocloreto de
irinotecano; teniposida; topotecano, hidrocloreto de topotecano; doxorrubicina; epirrubicina, hidrocloreto de epirrubicina; mitoxantrona, hidrocloreto de
mitoxantrona; daunorrubicina, hidrocloreto de daunorrubicina, dasatinib
20 (BMS-354825). irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma
como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR®. Topotecano pode ser administrado, pôr exemplo; na forma como ele
é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN®. O
termo "inibidor de topoisomerase II", tal como usado aqui, inclui, mas não é
25 limitado a, as antraciclinas, tais como doxorrubicina, incluindo formulação
lipossômica, por exemplo, CAELYX®, daunorrubicina, incluindo formulação
lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME®, epirrubicina, idarubicina e nemorubicina; as antraquinones mitoxantrona e losoxantrona; e o podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida é comercializada como ETOPO30 PHOS®; teniposida como VM 26-BRISTOL®; doxorrubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAmicinas0; epirrubicina como FARMORUBICIN® idarubicina como ZAVEDOS®; e mitoxantrona como NOVANTRON®.
32
lxii. inibidor de tirosina cinase de VEGFR; que alveja, diminui
e/ou inibe os fatores de desenvolvimento angiogênico conhecidos e citocinas implicadas na modulação de angiogênese normal e patológica. A família
de VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e suas correspondentes
tirosina cinases receptoras [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e
VFGFRA (Flt-4); desempenham um papel supw,
Id6pei
rict regu-
lação das múltiplas facetas dos processos angiogênicos e linfangiogênicos.
Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase de VEGFR inclui 3-(4dimetilaminobenzilideni1)-2-indolinona. Compostos os quais alvejam, diminu
10 em ou inibem a atividade de VEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos os quais inibem a tirosina cinase receptora de VEGF, inibem um receptor de VEGF ou ligam-se a VEGF, e são em particular aqueles
compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descrito em W09835958, por exemplo 1- (4- cloroanilino)-4- (415 piridilmetil) ftalazina ou um sal aceitável farmacêutico deste, por exemplo o
sucinato, ou em WO 0009495, WO 0027820, WO 0059509, WO 9811223,
WO 0027819 e EP 0769947; por exemplo aqueles tais como descrito por M.
Prewett e outros in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan e
outros em Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996,
20 por Z. Zhu e outros in Cancer Res. 58,1998,3209-3214, e por J. Mordenti e
outros in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999; em
W00037502 e W09410202; Angiostatina, descrita por M. S. O'Reilly e outros, Cell 79,1994,315-328; Endostatina descrita por M. S. O'Reilly e outros,
Cell 88,1997,277-285; amidas de ácido antranílicos; ZD4190; ZD6474;
25 SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos receptores antiVEGF, por exemplo RhuMab (bevacizumab). Por anticorpo pretende-se anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos já que eles exibem a atividade biológica desejada. Um exemplo de
30
um inibidor de VEGF-R2 por exemplo inclui axitinib,
lxiii. um agonista de gonadorrelina, tal como abarelix, gosserrelina, acetato de gosserrelina,
.
33
lxiv. um composto que induz processos de diferenciação celular,
tal como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8- tocoferol ou alfa-, gama- ou 8-tocotrienol.
lxv. um bisfosfonato, por exemplo incluindo ácido etridônico,
5
clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e
lxvi. um inibidor de heparanase que previne degradação de sulfato de heparana, por exemplo PI-88,
lxvii. um modificador de resposta biológica, de preferência alin10 focina ou interferons, por exemplo interferon alfa,
lxviii. um inibidor de telomerase, por exemplo telomestatina,
lxix. mediadores, tais como inibidores de catecol-0-metiltransferase, por exemplo entacapona,
lxx: ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248), die15 tilstilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y),
lxxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina, tal como
octreotide (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).
lxxii. Antagonistas de Receptor de Hormônio de Crescimento,
tais como pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferon alfa.
Tratamento em combinação com um fármaco anti-câncer, tal
20
como indicado aqui, pode ser associado com radioterapia.
Fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomodulatórios os quais
são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, por exemplo propenso a serem úteis de acordo com a presente
25 invenção, por exemplo incluem
- mediadores, por exemplo inibidores, de calcineurina, por exemplo ciclosporina A, FK 506;
- ascomicinas possuindo propriedades imunossupressoras, por
exemplo ABT-281, ASM981;
30
- corticoesteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomida;
mizoribina;
- ácido ou sal micofenólico; por exemplo mofetila de micofenola-
34
to de sódio;
- 15-desoxispergualina ou um homólogo, análogo ou derivado
imunossupressor desta;
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de tirosina
cinase de bcr-abl;
- merlindnro , , por exemplo inibidores, de atividade de tirosina
cinase receptora de c-kit;
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de tirosina
cinase receptora de PDGF, por exemplo Gleevec (imatinib);
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de p38 MAP
10
cinase,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de tirosina
cinase receptora de VEGF,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de PKC, por
15 exemplo tal como descrito em W00238561 ou W00382859, por exemplo o
composto de exemplo 56 ou 70;
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de JAK3 cinase, por exemplo N-benzi1-3,4-dihidróxi-benzilideno-cianoacetamida aciano-(3,4-dihidróxi)-]N-benzilcinnamamida (tirfostina AG 490), prodigiosina
20 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifeniI)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHIP131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfeniI)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHIP154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxilfeniI)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] -WH IP97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)amino]-piperidin-1-i1}-3-oxo-propionitrilo, na forma livre ou em uma forma de
25 sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo mono-citrato (também chamado CP-690,550), ou um composto tal como descrito em W02004052359
ou W02005066156;
- mediadores, por exemplo agonistas ou moduladores de atividade de receptor de S1 P, por exemplo FTY720 opcionalmente fosforilado
30 ou um análogo deste, por exemplo 2-amino-244-(3-benziloxifeniltio)-2clorofenilletil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 14411 -(4ciclohexi1-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzi1}-azetidina-3-
35
carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
- anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos monoclonais a receptores de leucócitos, por exemplo, receptor de
Blys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45,
5 CD52, CD58, CD80, CD86, receptor de IL6 (por exemplo tocilizumab), re♦
ceptor de IL-12, receptor
de IL-17, receptor de IL-23 ou seus iigandos;
- outros compostos imunomodulatórios, por exemplo uma molécula de ligação recombinante possuindo pelo menos uma porção do domínio
extracelular de CTLA4 ou um mutante deste, por exemplo uma porção ex10 tracelular pelo menos de CTLA4 ou um mutante deste ligado a uma seqüência de proteína de não CTLA4, por exemplo CTLA4Ig (por ex. ATCC 68629
designado) ou uma mutante deste, por exemplo LEA29Y; ou um agente antiCTLA4, tal como ipilimumab:
- mediadores, por exemplo inibidores de atividades de molécula
15 de adesão, por exemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou
-3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,
- mediadores, por exemplo antagonistas de atividade de CCR9,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de MIF,
- agentes de 5-aminosalicilato (5-ASA), tais como sulfasalazina,
20 Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por exemplo fármacos contendo mesalamina; por exemplo mesalazina
em combinação com heparina;
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de TNF-alfa,
por exemplo incluindo anticorpos os quais ligam-se a TNF-alfa, por exemplo
25 infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida, golimumab, adalimumab
(Humira®, anticorpo monoclonal de imunoglobulina G (IgG1) totalmente humano que é específico para TNF alfa humano), etanercept (Enbrel®), pegol
de certolizumab (Cimzia®, CDP 870),
- fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) de libe30 ração de óxido nítrico, por exemplo incluindo fármacos de doação de NO de
inibição de COX (CINOD);
- fosfordiesterase, por exemplo mediadores, tais como inibidores
36
de atividade de PDE4B,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de caspase,
- mediadores, por exemplo agonistas, do receptor acoplado a
proteína G GPBAR1,
- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de ceramida
nin a RA,
- fármacos 'anti-inflamatórios multi-funcionais' (MFAIDs), por
exemplo inibidores de fosfolipase A2 citosólica (cPLA2), tais como inibidores
de fosfolipase A2 de âncora de membrana ligados a glicosaminoglicanos;
10 - antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tais como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, tais como dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por exemplo metronidazol, quinolonas tais como ciprofloxacino; levofloxacino; pró-bióticos e
bactérias comensais, por exemplo Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
15 - fármacos antivirais, tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir,
ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, civacir, zidovudina,
- mediadores, por exemplo inibidores da proteína de sangue
20 "complemento 5a", tais como pexelizumab,
- agentes de controle de fósforo de soro, por exemplo carbonato
de sevelamer (Renagel®); aglutinantes de fosfato que reduz níveis de fosfato de soro altos em pacientes de doença renal, tais como carbonato de lantânio (Fosrenol®).
25
Anti-inflamatórios fármacos os quais são propensos a serem
úteis em combinação com um composto da presente invenção, por exemplo
propenso a serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem por
exemplo agentes antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como derivados de ácido propiônico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico,
30 carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno,
indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno,
pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados de
37
ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxe,
pac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido
5
mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifehilcarnnxílinn (rio In ■ çn!
IfoniQn!), oxicams (isoxicarn, piroxicam, sudoxi-
cam e tenoxican), salicilatos (ácido salicílico de acetila, sulfasalazina) e as
pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibidores de ciclooxigenase-2 (COX- 2) tais como ce10 lecoxibe; inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos
receptores de quimiocina, especialmente CCR-1, CCR-2, e CCR-3; agentes
de redução de colesterol tais como inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, simvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), seqüestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados
15 de ácido fenofibrico (genfibrozila, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), e
probucol; agentes anticolinérgicos tais como antagonistas muscarínicos
(brometo de ipratrópio); outros compostos tais como teofilina, sulfasalazina e
aminosalicilatos, por exemplo ácido 5-aminosalicilico e pró-drogas deste,
anti-reumáticos.
20
Fármacos antialérgicos os quais são propensos a serem úteis
em combinação com um composto da presente invenção, por exemplo propenso a serem úteis de acordo com a presente invenção, por exemplo incluem antihistaminas (antagonistas de H1-histamina), por exemplo bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difeni-
25 dramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina,
trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina,
astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e anti- asmáticos não esteroidais tais como p2-agonistas (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e
30 pirbuterol), teofilina, cromolina sádica, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrieno (zafirlucaste, montelucaste, pranlucaste, iralucaste,
pobilucaste, SKB-106,203), inibidores de biosíntese de leucotrieno (zileuton,
38
BAY-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizantes de mastócito).
Uma fármaco quimoterapêutico preferido em um método de acordo com a presente invenção por exemplo incluem
- uma agente de alquilação, por exemplo ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, melfalan,
- um agente de Platina, por exemplo carbopiatina, cispiatina,
- um inibidor de topoisomerase, por exemplo um inibidor de topisomerase I, tal como doxorrubicina, etoposida;
- um agente de ligação de microtúbulo; por exemplo incluindo
10
vincristina,
- um retinóide; por exemplo isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico),
- um antagonista de Receptor de Hormônio de Crescimento, por
exemplo filgrastim,
- um inibidor de trilha de AKT; tal como deguelina, KP372-1
15 (QLT394),
- um inibidor de HSP90; por exemplo geldanamicina,
- um inibidor de cinase de Flk-1;
um receptor de tirosina cinase,
- um composto alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da
20 família de fator de desenvolvimento epidérmico de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2).
Dois ou mais compostos combinados, por exemplo um composto da presente invenção e um ou mais agentes quimoterapêuticos, podem
ser usados juntos ou seqüencialmente.
25
Utilidade de compostos da presente invenção, por exemplo em
combinação com uma segunda substância de fármaco, para o tratamento
de neuroblastoma como aqui acima especificado, pode ser demonstrada in
vitro, em métodos de teste de animal assim como em clínica, por exemplo
por teste de linhagem celular de neuroblastoma apropriado (ensaio de apop30 tose, ensaio de proliferação celular e microdissecação a laser de neuroblastos em tecido de neuroblastoma). Tais ensaios são conhecidos, ou podem
ser fornecidos quando apropriado, por exemplo de acordo, por exemplo ana-
39
logamente, com um método como convencional.
Em cada caso onde citações de pedidos de patente ou publicações científicas são dadas, o assunto referindo-se aos compostos é por
meio deste incorporado no presente pedido através de referência, por e5 xemplo compreendidos são também os sais aceitáveis farmacêuticos deste,
os co rrespo ndentes racematos, diaestereoisômeros, enantiôrneros, taute5meros assim como as correspondentes modificações de cristal de compostos acima descritos onde presente, por exemplo solvatos, hidratos e polimorfo, os quais são descritos neste. Os compostos usados como ingredientes
10 ativos nas combinações da invenção podem ser preparados e administrados
tal como descrito nos documentos citados ou na descrição de produto, respectivamente. Também dentro do escopo desta invenção é a combinação
de mais do que dois ingredientes ativos separados como apresentado acima, isto é uma combinação farmacêutica dentro do escopo desta invenção
15 poderiam incluir três ingredientes ativos ou mais. Além disso, tanto o primeiro agente quanto o co-agente não são o ingrediente idêntico.
A estrutura da substância de fármacos identificada por números
de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da Internet, edição atual do compêndio padrão "o Índice Merck" ou de bases de dados, por
20 exemplo, Patentes Internacionais, por exemplo, Publicações Mundiais IMS,
ou as publicações mencionadas acima e abaixo. O conteúdo correspondente deste é por meio deste incorporado através de referência.
REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratamento de neuroblastomas, compreendendo
administração a um sujeito em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.
2. Derivado de rapamicina para uso para o tratamento de neurobiastomas.
3. Derivado de rapamicina para uso na manufatura de um medicamento em um método ou uso de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 ou 2.
4. Composição farmacêutica compreendendo um derivado de
10
rapamicina em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso em um método ou uso de acordo com qualquer
uma das reivindicações 1 ou 2.
5. Método, um uso ou uma composição farmacêutica de acordo
15 com quaisquer uma das reivindicações 1 a 4, em que um derivado de rapamicina é usado como um único agente ativo.
6. Método, um uso ou uma composição farmacêutica de acordo
com quaisquer precedentes reivindicações em que um derivado de rapamicina é usado em combinação com uma segunda substância de fármaco em
20 que combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1,
ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas.
7. Embalagem farmacêutica compreende"ndo uma primeira
substância de fármaco que é um derivado de rapamicina e pelo menos uma
segunda substância de fármaco, junto de instruções para administração
25 combinada em que combinações de um derivado de rapamicina com um
inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase são
excluídas.
8. Embalagem farmacêutica compreendendo um derivado de
rapamicina junto de instruções para administração combinada com pelo me30 nos uma segunda substância de fármaco, em que combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um
inibidor de tirosina cinase são excluídas.
2
9. Embalagem farmacêutica compreendendo pelo menos uma
segunda substância de fármaco junto de instruções para administração
combinada com derivado de rapamicina, em que combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um
5
inibidor de tirosina cinase são excluídas,
10. Método, um uso, uma composição farmacêutica, uma embalagem farmacêutica de acordo com quaisquer precedentes reivindicações
em que um derivado de rapamicina é selecionado de um composto de fórmula
41
7O
r
r\
-7'
OH
X 29
H3C
28
25
H3C
20 2 2
CH3
10
24
23
CH3
em que
R1 é CH3 ou C3_6alquinila,
R2 é
H, -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-0-(C143)alquila, por exemplo
-CH2-CH2-O-CH2-CH3, e
X é = O, (H, H) ou (H, OH),
15 com a condição de que
R2 é
diferente de H quando X é =0 e R1 é CH3,
ou o composto ABT578, e, o composto CCI779, o composto AP23573, ou o
composto TAFA-93.
no-a-ov Go• _ o
RESUMO
Patente de Invenção: "TRATAMENTO DE NEUROBLASTOMA".
Um derivado de rapamicina para uso no tratamento de neuroblastoma, opcionalmente em combinação com uma segunda substância de
fármaco.