Glomerulopatias Após O Transplante Renal: Uma Primeira

Artigo Original
Glomerulopatias Após O Transplante Renal: Uma Primeira
Abordagem
Post Transplant Glomerulopathies: An Initial Approach
Rodrigo Vilar Furtado1, Álvaro Pacheco e Silva Filho2, Gianna Mastroianni Kirsztajn3
Nefrologista, Mestrado em Nefrologia pela EPM/UNIFESP; 2 Professor Adjunto da Disciplina de Nefrologia
da EPM/UNIFESP; 3 Professora Afiliada da Disciplina de Nefrologia da EPM/UNIFESP
1 Médico
RESUMO
Introdução: As glomerulopatias são uma importante causa de insuficiência renal crônica terminal em grande parte dos pacientes que irão receber um
transplante renal. Já a glomerulopatia após o transplante renal é incomum e dados clínico-epidemiológicos sobre esta condição são escassos. Pacientes
e Métodos: Foi realizado levantamento retrospectivo de todas as biópsias renais oriundas do Departamento de Patologia da Escola Paulista de Medicina
e do Serviço de Patologia do Hospital do Rim e Hipertensão, de agosto de 1998 até dezembro de 2002, num total de 1.015 laudos revisados de biópsias
do enxerto renal. Resultados: Vinte e seis biópsias (2,5%) preenchiam critérios histológicos para glomerulopatia. Apenas 17 pacientes fizeram
acompanhamento no Centro e foram submetidos à análise no presente estudo. Sete pacientes tiveram diagnóstico de glomerulosclerose segmentar e focal
(41,1%); 3, de nefropatia membranosa (17,6%); 3, de glomerulonefrite (GN) membranoproliferativa (17,6%); 2, de nefropatia por IgA (11,7%); 1, de GN
proliferativa difusa (5,8%) e 1 de GN por anticorpo anti-membrana basal glomerular. As primeiras alterações urinárias foram em sua maioria nos primeiros
6 meses de transplante (4 no 1º mês, 9 nos 4 primeiros meses e 4 após 1 ano de transplante). Em 10 pacientes, as biópsias renais foram realizadas nos
primeiros 6 meses após aparecimento das alterações urinárias, 3 deles no 1º mês. O uso de drogas inibidoras da enzima conversora de angiotensina
isoladamente foi o tratamento mais utilizado. Quatorze pacientes (82,3%) não apresentaram melhora das alterações urinárias e da creatinina sérica durante
o seguimento. Apenas três pacientes (17,6%) obtiveram resposta terapêutica. Oito pacientes (47%) apresentaram perda dos seus respectivos aloenxertos.
O menor tempo de perda do enxerto correspondeu a 3 meses de transplante e o maior, a 40 meses. Conclusões: Continua-se falhando na detecção
precoce, investigação e tratamento das GNs após o transplante renal e ainda não estão disponíveis recomendações bem definidas de acompanhamento
para pacientes de risco. Com base nos nossos achados, fazemos algumas sugestões quanto à forma de conduzir esses casos, como mais atenção para
as alterações urinárias iniciais e protocolos específicos para pacientes com GN em rins nativos, entre outras. (J Bras Nefrol 2006;28(2):77-85)
Descritores: Glomerulopatia. Transplante Renal. Glomerulopatia pós-Transplante. Recorrência. Glomerulonefrite “de novo”.
ABSTRACT
Introduction: Glomerulopathies are an important cause of end-stage renal disease in an expressive number of patients that will receive a renal allograft.
However, post transplant glomerulopathy is uncommon and clinical and epidemiological information about this condition is scarce. Methodos: A
retrospective study of all renal biopsies from the Pathology Service of Escola Paulista de Medicina (UNIFESP, Sao Paulo, Brazil) since August 1998 to
December 2002 was performed totalizing 1.015 revised biopsy results of renal grafts. Results: Twenty-six out of all renal biopsies (2.5%) corresponded to
glomerulopathies based on histological data. Only 17 patients were followed in our center and their data were analyzed in this study. Seven had focal
segmental glomerulosclerosis (41.1%); 3, membranous nephropathy (17.6%); 3, membranoproliferative GN (17.6%); 2, IgA nephropathy (11.7%); 1, diffuse
proliferative GN (5.8%) and 1, anti glomerular basement membrane GN. The onset of urinary changes were observed mostly in the initial 6 months (mo)
post transplant (4 in the 1st mo, 9 in the 1st 4 mo and 4 after the 1st year). Renal biopsies were performed in the first 6 mo after the detection of urinary
changes in 10 cases, 3 of them in the 1st month. Angiotensin converting enzyme inhibitor was the most utilized treatment. Fourteen patients (82.3%) showed
no recovery of urinary or serum creatinine changes during the follow-up. Only three (17.6%) responded to therapy. Eight patients (47%) lost their allografts.
The time elapsed from the transplant until the loss of the allograft ranged from 3 to 40 months. Conclusion: There are still lapses in the early detection,
investigation and treatment of post transplant glomerulopathy, and there is no well established recommendations to follow high-risk patients. We present
some suggestions in this regard, as more attention to the initial urinary changes, and specific protocols for patients with glomerular diseases in native
kidneys, for instance. (J Bras Nefrol 2006;28(2):77-85)
Keywords: Glomerulopathy. Renal transplantation. Post transplant glomerulopathy. Recurrence. De Novo glomerulopathy.
Recebido em 15/03/06 / Aprovado em 03/05/06
Endereço para correspondência:
Profa. Dra. Gianna Mastroianni Kirsztajn
Setor de Glomerulopatias e Laboratório de Imunopatologia Renal
Disciplina de Nefrologia - Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina
Rua Botucatu 740,
04023-900 São Paulo, SP
E-mail: [email protected]
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Glomerulopatias após o Transplante Renal
INTRODUÇÃO
As glomerulopatias são a primeira causa de insuficiência renal crônica terminal (IRCT) em mais de 50%
daqueles que irão receber um transplante renal em muitos
dos grandes centros de Nefrologia 1. Casos de recorrência
têm sido relatados em 6% a 19,5% dos receptores de
transplante renal e a sua prevalência é tanto maior quanto
maior o tempo de seguimento. Recorrência da doença de
base é a causa de perda do enxerto em 1,1 a 4,4% dos
receptores de transplante renal1,2.
Diversos tipos de glomerulopatias podem recorrer
ou se manifestar após transplante renal e o uso dos novos
agentes imunossupressores, que tanto interferiram em
outros aspectos do transplante renal, como as taxas cada
vez menores de rejeição, não impede o aparecimento e a
progressão dessas glomerulopatias3.
Poucos são os estudos na literatura mundial que
apresentam um levantamento clínico-epidemiológico
minucioso sobre as glomerulopatias após o transplante
renal. Menos ainda são aqueles que apresentam diretrizes
para o diagnóstico e manejo adequados dessas doenças no
seguimento do transplante renal.
É possível, portanto, que um levantamento
dessas glomerulopatias no serviço enfocado neste estudo,
o maior centro de transplante renal do mundo, ajude a
entender melhor o comportamento clínico de tais doenças
pós-transplante.
Foi sentindo a necessidade de mais informações
nessa área que se realizou o presente estudo, com o
objetivo de contribuir para: (1) identificar grupos de risco
para desenvolvimento de glomerulonefrites após o
transplante renal; (2) estabelecer orientações para detecção precoce das alterações glomerulares após o
transplante renal; (3) estabelecer orientações para
otimizar o intervalo de tempo entre diagnóstico das
doenças glomerulares e o tratamento correspondente; (4)
caracterizar a evolução das glomerulopatias após o
transplante renal.
PACIENTES E MÉTODOS
Procedeu-se ao levantamento de todas as biópsias renais
oriundas do Departamento de Patologia da Escola Paulista de
Medicina e do Serviço de Patologia do Hospital do Rim e
Hipertensão, realizadas desde agosto de 1998 até dezembro de
2002, num total de 1.015 laudos revisados de biópsias de enxertos renais. Em seguida, fez-se uma avaliação restrospectiva
minuciosa de todos os Prontuários dos casos que apresentaram
alterações glomerulares, selecionados a partir dos laudos das
biópsias renais.
Para inclusão do paciente no estudo, era necessário ter
sido submetido a transplante renal no Hospital do Rim e Hipertensão ou no Hospital São Paulo (Escola Paulista de Medicina/
UNIFESP) e ter biópsia renal com diagnóstico de doença glomerular após o transplante renal, realizada no período da pesquisa. Foram excluídos os casos com diagnóstico de glomerulopatia do transplante, alterações glomerulares de microangiopatia trombótica em rejeições hiperaguda/aguda, alterações
glomerulares decorrentes da toxicidade dos inibidores de
calcineurina e nefropatia de refluxo. Salientamos que, neste
período, não era rotina fazer-se análise por imunofluorescência
das biópsias de enxerto renal, entretanto esta informação foi
avaliada, quando disponível
Sabidamente a glomerulonefrite crônica do transplante
renal pode assumir aspecto na microscopia óptica muito
semelhante ao da glomerulonefrite membranoproliferativa
(GNMP). Quando as microscopias de imunofluorescência e
eletrônica estão disponíveis, os imunedepósitos caracterizam a
GNMP. Nos casos deste estudo quando esses recursos não
estavam acessíveis, contribuíram para o diagnóstico o fato de
que a morfologia na microscopia óptica da GNMP é muito mais
homogênea, difusa, do que a da glomerulopatia do transplante
renal, na qual são observadas lesões de diferentes padrões, com
áreas esclerosantes, expansão de matriz, com colapsos
segmentares, associados a padrão "membranoproliferativo". Por
outro lado, a lesão glomerular do transpalnte renal está sempre
associada a componente crônico túbulo-intersticial e vascular,
independente da cronicidade das lesões glomerulares. No que se
refere à microangiopatia trombótica, este diagnóstico é feito
sistematicamente através da microscopia óptica, com base no
encontro de microtrombos em pequenos vasos e capilares
glomerulares.
Análise estatística: Os dados foram apresentados como
distribuições de freqüências, médias e medianas, quando tais
análises se mostraram apropriadas.
RESULTADOS
Foram selecionadas para este estudo as biópsias
renais cujos laudos eram compatíveis com glomerulopatia
pós-transplante. Ressalta-se que todos os casos de
“glomerulopatia do transplante” propriamente dita foram
excluídos (essa condição constituía-se em critério de
exclusão) da casuística deste trabalho. De um total de
1.015, conseguiu-se detectar 26 biópsias (2,5 %), que
preenchiam os critérios histológicos para diagnóstico de
“glomerulonefrite”.
Dos 26 pacientes, 10 eram portadores de glomerulosclerose segmentar e focal (GESF); 6, de glomerulopatia membranosa (GNM); 4, de glomerulonefrite
membranoproliferativa (GNMP); 4, de nefropatia por IgA
(NIgA); 1, de glomerulonefrite proliferativa difusa
J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006
(GNPD); e 1, de glomerulonefrite por anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-MBG). Entretanto,
dessas 26 biópsias, 9 correspondiam a pacientes que não
fizeram seguimento na instituição enfocada neste estudo.
Nestes pacientes, os diagnósticos histológicos eram:
GESF, em 3 deles; GNM, em outros 3; nefropatia por
IgA, em 2; e GNMP, em 1.
Na seqüência, foram examinados minuciosamente
os Prontuários dos 17 pacientes restantes, ou seja, daqueles que realizaram acompanhamento no Serviço de
Transplante Renal da Escola Paulista de Medicina/
UNIFESP.
Oito dos pacientes (47%) receberam enxerto
renal de doador idêntico (HLA I) e sete (41%)
receberam enxerto de doador haplo-idêntico (HLA II),
enquanto apenas dois pacientes (11%) receberam
enxerto proveniente de doador falecido. Entre os
receptores de transplante com doador falecido,
encontrava-se o único paciente que realizou transplante
renal prévio (Tabela 1).
O esquema terapêutico utilizado foi na sua grande
maioria composto pela combinação de três drogas. O
esquema predominante foi a associação de ciclosporina,
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prednisona e azatioprina (CSA+PRED+AZA), usado em
15 pacientes (88,2%). Um único paciente fez uso do
esquema de ciclosporina, prednisona e rapamicina
(CSA+PRED+RAPA) (5,8%) e um outro de ciclosporina, prednisona e micofenolato mofetil (CSA+PRED+
MMF) (5,8%). Os esquemas de imunossupressão foram
modificados em três casos durante o acompanhamento.
No primeiro, iniciou-se imunossupressão com CSA+
PRED+ AZA, havendo mudança da CSA para tacrolimus
(FK) em decorrência de hirsutismo. Os outros dois
fizeram uso de inibidores de Interleucina-2, que foram
acrescentados ao esquema inicial (CSA+PRED+AZA+
BASILIXIMAB e CSA+PRED+MMF+DACLIZUMAB)
(Tabela 1).
Foram encontrados apenas três pacientes com
intercorrências imunológicas. Dois apresentaram rejeição
aguda celular (RAC) Banff Ia; um deles foi tratado com
um aumento de dose do corticóide (prednisona
1mg/kg/dia, por via oral) e outro com pulso de metilprednisolona (via endovenosa), por 3 dias. Um paciente
apresentou nefrite túbulo-intersticial, não realizando
qualquer tipo de tratamento específico para tal condição
(Tabela 1).
Tabela 1. Tipo de doador, imunossupressão utilizada e intercorrências detectadas na evolução em 17 pacientes com glomerulopatias
pós-transplante.
Doador
Imunossupressão
CSA+PRED+AZA
Intercorrência
não-imunológica
CMV + hematoma peri-enxerto
Intercorrência
Imunológica
RAC Ia
Paciente (1)
HLA II
Paciente (2)
HLA I
CSA+PRED+AZA
CMV + herpes zoster
–
Paciente (3)
Paciente (4)
HLA I
CSA+PRED+AZA
_
–
HLA I
CSA+PRED+AZA
_
–
Paciente (5)
DF
CSA+PRED+AZA
_
–
Paciente (6)
HLA II
CSA+PRED+AZA
Abscesso peri –enxerto
–
Paciente (7)
HLA II
CSA+PRED+AZA+IN IL-2
–
–
Paciente (8)
HLA II
CSA+PRED+AZA
CMV + ITU
–
Paciente (9)
HLA I
CSA+PRED+AZA
Leucocitúria estéril
–
Paciente (10)
HLA I
CSA+PRED+AZA
–
–
Paciente (11)
HLA II
CSA→FK+PRED+AZA
–
–
Paciente (12)
HLA II
CSA+PRED+AZA
DM pós-transplante + herpes genital
–
Paciente (13)
HLA II
CSA+PRED+RAPA
DM pós-transplante + herpes + sinusopatia
–
Paciente (14)
DF
CSA+PRED+AZA
Hepatite B e C
–
Paciente (15)
HLA II
CSA+PRED+AZA+IN IL-2
–
NTI
Paciente (16)
HLA I
CSA+PRED+AZA
CMV + DM pós - transplante + hiperparatiroidismo
RAC Ia
Paciente (17)
HLA I
CSA+PRED+AZA
Leucocitúria estéril
–
HLA I = Transplante idêntico; HLA II = Transplante haplo-idêntico; DF = Doador falecido; CSA= Ciclosporina ; PRED = Prednisona; AZA
= Azatioprina; FK = Tacrolimus; RAPA = Rapamicina; IN IL-2 = Anticorpo monoclonal inibidor de interleucina 2; CMV = Citomegalovírus;
DM = Diabetes melito; ITU = Infecção do trato urinário; NTI = Nefrite túbulo-intersticial; RAC = Rejeição aguda celular.
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Glomerulopatias após o Transplante Renal
Quanto à doença de base, 6 dos 17 pacientes (35%)
tinham diagnósticos prévios de glomerulonefrite crônica
(GNC); 3 (18%) tinham descrição de GESF, 2 (12%), de
GNM, e 1 paciente (6%) de nefropatia por IgA. Desses
pacientes, 3 (18%) tinham relatos de doenças prévias que
não correspondiam a glomerulopatias (tumor renal,
infecção do trato urinário de repetição, hipertensão
arterial sistêmica) e 2 (12%) apresentavam diagnósticos
indeterminados (Tabela 2).
O presente estudo procurou retratar o momento
em que ocorreu a primeira alteração urinária desses
pacientes (conforme descrita nos respectivos
prontuários). Quatro pacientes (23,5%) apresentaram a
primeira alteração no primeiro mês de transplante renal;
outros nove (52,9%) já revelavam alterações nos
primeiros quatro meses de transplante renal e apenas
quatro pacientes (23,5%) apresentaram alteração após o
1º ano de transplante, mais precisamente entre o 15º e o
42º meses.
O tempo estimado entre a primeira alteração urinária discriminada no Prontuário e a realização da biópsia
renal para diagnóstico da suposta glomerulonefrite foi
outro ponto avaliado. Dez pacientes (58,8%) tiveram suas
biópsias realizadas dentro dos primeiros seis meses;
sendo que, destes, apenas três foram submetidos à biópsia
do enxerto dentro do 1º mês de alteração urinária. Outros
sete pacientes (41,2%) foram biopsiados após seis meses
da constatação das alterações. A biópsia realizada mais
tardiamente ocorreu dois anos após a primeira alteração
urinária detectada.
Tabela 2. Doença primária, glomerulopatia pós-transplante, caráter da glomerulopatia (recorrente ou "de novo"), tratamento proposto,
resposta ao tratamento e perda do enxerto nos 17 pacientes com glomerulopatia pós-transplante.
Paciente (1)
Doença
de base
GESF
Paciente (2)
Indeterminada
GESF
–
Pulso SMD + conversão MMF
Não
Sim
Paciente (3)
GNC
Anti-MBG
–
IECA + pulso SMD
Não
Não
Paciente (4)
GNC
NIgA
–
IECA + aumento corticóide +
ciclofosfamida
Não
Não
Paciente (5)
GNC
Membranosa
–
IECA
Não
Sim
Paciente (6)
Membranosa
Membranosa
Recorrente
IECA
Remissão
completa
Não
Paciente (7)
GESF
GESF
Recorrente
IECA
Não
Não
Paciente (8)
HAS
GESF
–
IECA
Não
Não
Paciente (9)
NIgA
NIgA
Recorrente
Nenhum
-
Não
Paciente(10)
Membranosa
Membranosa
Recorrente
Nenhum
–
Não
Paciente(11)
GNC
Membranoproliferativa
–
Pulso MP + aumento corticóide +
conversão MMF
Não
Sim
Paciente(12)
Tu renal + HAS
GESF
De novo
IECA
Remissão
parcial
Não
Paciente(13)
GNC
GNPD
–
Aumento corticóide
Não
Sim
1 ano
Paciente(14)
GNC
Membranoproliferativa
–
IECA
Não
Sim
3 anos e
4 meses
Paciente(15)
GESF
GESF
Recorrente
IECA
Não
Sim
1 ano e
8 meses
Paciente(16)
Indeterminada
GESF
–
IECA + ciclofosfamida
Remissão
parcial
Não
Paciente(17)
GN póstransplante
GESF
Caráter
da GN
Recorrente
Tratamento
Nenhum
Resposta
ao tratamento
–
Perda
Sim
Tempo
de perda
3 meses
11 meses
11 meses
1 ano e
3 meses
ITU repetição +
MembranoDe novo
Nenhum
–
Sim
2 anos e
Tb renal
proliferativa
2 meses
HAS = Hipertensão arterial sistêmica; GNC = Glomerulonefrite crônica; GESF = Glomerulosclerose segmentar e focal; MP=
Metilprednisolona; IECA = Inibidor da enzima conversora de angiotensina; NIgA = Nefropatia por IgA; MMF = Micofenolato mofetil; ITU
= Infecção do trato urinário; TU renal = Tumor renal; Tb renal = Tuberculose renal; Remissão completa (6) = negativação da proteinúria
e hematúria discreta; Remissão parcial (12) = melhora da proteinúria e ausência de hematúria; Remissão parcial (16) = melhora
proteinúria e hematúria discreta.
J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006
No que se refere aos diagnósticos histológicos dos
17 pacientes com glomerulopatia pós-transplante, 7
tiveram diagnóstico de GESF (41,1%), 3, de GNM
(17,6%), outros 3, de GNMP (17,6%), 2, nefropatia por
IgA (11,7%) e 1 paciente apresentou GNPD (5,8%). Em
um outro paciente, foi diagnosticada glomerulonefrite por
anticorpo anti-membrana basal glomerular (Tabela 2).
Este último diagnóstico é particularmente incomum e se
fez em paciente do sexo masculino, de 22 anos, que
recebeu transplante HLA I e tinha diagnóstico de GNC na
fase pré-dialítica, não sendo possível classificá-lo
adequadamente como glomerulopatia recorrente ou “de
novo”. Logo após a definição do diagnóstico, fez uso de
pulsoterapia com metilprednisolona (1g, por via endovenosa, por 3 dias) e IECA (inibidor de enzima conversora de angiotensina), com discreta melhora da função
renal, mas mantendo níveis de creatinina sérica acima de
3,5 mg/dL ao final da coleta de dados.
Infelizmente a maior parte dos pacientes aqui
avaliados não foi submetida a biópsia renal em rim nativo
durante a fase pré-dialítica. Desta forma, em 9 casos
(52,9%), não se diagnosticou recorrência ou glomerulopatia “de novo”. Seis pacientes (35,2%) foram classificados como casos de recorrência e apenas dois (11,7%),
como glomerulopatia “de novo” (Tabela 2).
Quanto ao tratamento efetuado durante o curso das
glomerulopatias, as drogas inibidoras da enzima conversora de angiotensina (enalapril e captopril – doses variadas) foram a terapêutica mais empregada. Dez pacientes
(58,8%) fizeram uso deste tipo de medicação, sendo que
7 destes usaram IECA isoladamente. Um único paciente
teve, como medida terapêutica isolada, sua dose de corticóide aumentada para 1 mg/kg de peso. Três pacientes
(17,6%) receberam uma combinação terapêutica com
duas drogas e outros 2 fizeram uso de terapia tríplice
(11,7%). Quatro outros pacientes (23,5%) não receberam
qualquer forma de terapia voltada mais diretamente para
o tratamento da glomerulopatia diagnosticada (Tabela 2).
O índice de resposta terapêutica nos pacientes
estudados foi ruim. Quatorze pacientes (82,3%) não
apresentaram qualquer tipo de melhora laboratorial
durante o seguimento. É importante ressaltar que quatro
desses pacientes não fizeram uso de qualquer medida
terapêutica com vistas ao tratamento da glomerulopatia
pós-transplante; cinco pacientes usaram IECA e outros
cinco usaram combinações de imunossupressores diferentes das já utilizadas na rotina do transplante renal.
Apenas três outros pacientes (17,7%) obtiveram resposta
terapêutica, como descreveremos a seguir.
Dos dezessete pacientes estudados, oito (47%) apresentaram perda dos seus respectivos aloenxertos. Aparentemente todas as perdas foram causadas pela glomeru-
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lopatia em curso, mas não foram realizadas novas biópsias do enxerto com o objetivo específico de confirmar
este achado. O menor tempo de perda do enxerto
correspondeu a três meses de transplante e o maior a
quarenta meses, com média de 17,25 meses e mediana de
13,5 meses. Em quatro casos, a perda do enxerto ocorreu
com menos de um ano de transplante (Tabela 2).
DISCUSSÃO
Muito se evoluiu no controle das intercorrências,
imunológicas e não imunológicas, após o transplante
renal nos últimos anos. A taxa de sobrevida do enxerto
renal em um ano tem melhorado de forma significativa
nestas últimas duas décadas com a introdução de novos
agentes imunossupressores. A entrada no arsenal terapêutico do micofenolato mofetil e do tacrolimus tem
ocasionado uma diminuição importante dos índices de
rejeição celular aguda3.
Contudo, ainda não se alcançou um nível de
conhecimento confortável em algumas áreas; é o que
acontece, por exemplo, com as glomerulopatias recorrente e “de novo”. O uso dos novos agentes imunossupressores, que tanto interferiram em aspectos imunológicos do transplante renal, não impede o aparecimento e a
progressão dessas glomerulopatias3. Desta forma, as
glomerulopatias pós-transplante necessitam de mais
atenção e estudo por parte dos médicos que lidam com o
transplante renal.
Apesar de simples, segura e largamente difundida
em todo o mundo, a biópsia renal não é realizada em
todos os casos em que se suspeita de doença glomerular
em rim nativo e/ou em rim transplantado4. Microscopias
eletrônica e de imunofluorescência também não são
rotineiramente realizadas em biópsias de rim transplantado. Desta forma, a verdadeira incidência e o impacto da glomerulopatia recorrente não estão adequadamente estabelecidos, encontrando-se, provavelmente,
subestimados4.
A maioria das dificuldades encontradas em outros
grandes centros de transplantes pode ser observada no
serviço em foco. Vale salientar que ainda se depara com
um grande número de diagnósticos imprecisos na fase
pré-dialítica, como causa da doença renal terminal (descritos freqüentemente como glomerulonefrite crônica ou
doença renal terminal de etiologia indeterminada), o que
sem dúvida prejudica a classificação das glomerulopatias
que se desenvolvem após o transplante renal. Em nosso
país, a imprecisão de diagnósticos pré-transplante tem
como um de seus determinantes a falta de uma política
específica de saúde para diagnóstico precoce e acom-
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panhamento de pacientes com doença renal em fase
inicial, levando a que o diagnóstico da doença renal crônica se faça com atraso, freqüentemente impossibilitando
a identificação da sua origem.
Na presente casuística, nove pacientes apresentavam tais diagnósticos imprecisos. Três pacientes (11,7%)
com doença renal indeterminada e seis (35,2%), com
referência a glomerulonefrite crônica, não tendo sido,
portanto, possível classificar adequadamente boa parte
dos pacientes estudados em relação aos diagnósticos de
glomerulopatia recorrente ou “de novo”. Seis pacientes
(35%) tiveram diagnóstico de glomerulopatia recorrente e
apenas dois pacientes (11,7%) foram diagnosticados
como portadores de glomerulopatia “de novo”.
Não há dúvida de que tal imprecisão diagnóstica
em muito atrapalha no seguimento dos pacientes que
desenvolvem glomerulopatia após o transplante renal. De
posse do diagnóstico correto das glomerulopatias na fase
pré-dialítica, poder-se-ia, por exemplo, pensar em contraindicar, ou pelo menos desenvolver atenção redobrada,
em transplantes que envolvessem indivíduos portadores
de glomerulopatias sabidamente associadas à alta
recorrência após o transplante renal, principalmente
quando realizados com doadores que apresentem maior
compatilidade HLA3-7. Ou até mesmo programar o tipo de
terapêutica que melhor servisse para casos mais
agressivos de glomerulopatias recorrentes ou casos
específicos de glomerulopatias “de novo”8-12.
Até os dias atuais, porém, são poucas as recomendações em protocolos bem definidos para detecção
precoce de glomerulopatias após o transplante renal.
Kasiske et al. (13) estabeleceram algumas diretrizes para
detectar proteinúria precocemente após a realização do
transplante. A primeira realização do exame “sumário de
urina” deveria ser na segunda semana de transplante renal
em pacientes com função renal estável. Posteriormente,
esse tipo de exame deveria ser repetido no mínimo a cada
3 a 6 meses no primeiro ano de transplante e a cada 6 a 12
meses após esse período. Pacientes com alto risco para
doença recorrente deveriam ser seguidos a cada duas
semanas nos primeiros dois meses, segundo esses autores.
Quanto à detecção das primeiras alterações
urinárias nos pacientes da amostra deste trabalho, a
grande maioria foi documentada em estágios iniciais do
transplante renal, destacando-se que em 74,6% dos casos,
as alterações iniciais foram observadas antes de serem
decorridos seis meses de transplante.
Vangelista et al.14 também apresentam números
semelhantes, em um estudo sobre glomerulopatias após o
transplante renal. Em 6 dos 12 pacientes estudados, o
início das alterações urinárias foi observado nos primeiros
sete meses de transplante renal. Já Vicenti et al.15, em um
Glomerulopatias após o Transplante Renal
trabalho que retrata a incapacidade da ciclosporina para
prevenir a recorrência de GESF após o transplante renal,
relatam o aparecimento das primeiras alterações urinárias
entre 17 e 30 meses nas glomerulopatias não-recorrentes
e entre 15 e 90 dias nas recorrentes.
Os números mostram que a doença glomerular
poderá aparecer em qualquer momento após o transplante
renal, reforçando, porém, que se deve estar ainda mais
atento aos primeiros meses de transplante.
Contudo, não é somente a dificuldade na detecção
precoce das alterações urinárias que torna complexo o
seguimento desses pacientes. Constata-se não existirem
orientações bem estabelecidas quanto ao melhor momento para submeter o paciente transplantado à biópsia
renal, uma vez detectadas as primeiras alterações urinárias, particularmente se a função renal mantém-se
estável. De modo que hematúria e/ou proteinúria com
freqüência são acompanhadas por vários meses sem que
se proceda à biópsia e, muitas vezes, sem que se suspeite
de glomerulopatia.
Essa realidade acarreta uma demora na indicação
da biópsia renal nestes casos, retardando o diagnóstico
definitivo, seu tratamento adequado e, conseqüentemente,
piorando a sobrevida do aloenxerto. Dos 17 pacientes
acompanhados, o tempo estimado entre a detecção de
alterações urinárias e a realização da biópsia em 10 casos
(58,8%) foi de seis meses. Nos sete restantes, observou-se
intervalo de 1 ano em dois casos e, em cinco pacientes,
esse intervalo foi superior.
Outro fato que chamou a atenção foi a constatação
de que a alteração da função renal, e não do exame de
análise de urina, revelou-se como principal determinante
para a indicação da biópsia renal em alguns casos. Uma
grande parcela desses pacientes apenas realiza a biópsia
renal quando passa a ter perda progressiva de função do
aloenxerto. Nove pacientes na presente casuística (52,9%)
tiveram suas biópsias relacionadas diretamente à perda da
função renal, mesmo com alterações urinárias já detectadas há algum tempo. Em dois deles, o tempo entre as
alterações urinárias e a biópsia renal foi superior a 2 anos.
Dos 17 pacientes, apenas três (17,6%) conseguiram obter alguma resposta terapêutica. Destes, dois fizeram uso apenas de IECA e um, de IECA e ciclofosfamida.
As condutas foram definidas pelos médicos do Grupo de
Transplantes e, por vezes, os pacientes foram avaliados
pelo Grupo de Glomerulopatias da Disciplina de
Nefrologia/UNIFESP que, em algum momento, sugeriu
esquemas de tratamento a ser realizados, estabelecendo a
conduta juntamente com os médicos transplantadores.
Foi possível perceber, pelo levantamento feito, a
heterogeneidade de respostas aos diversos tipos de
tratamento, como exemplificado em detalhes a seguir,
J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006
tomando por base o que já foi descrito em Resultados.
Controlou-se o avanço e até observou-se remissão parcial
da doença em dois pacientes (GNM e GESF), com uso
isolado de IECA. Em contrapartida, alguns pacientes que
foram tratados mais agressivamente (um deles inclusive
com associação de três classes de drogas imunossupressoras), tiveram evolução desfavorável no controle da
glomerulopatia (GESF e GNMP). Outros dois pacientes
que não fizeram uso de qualquer terapêutica destinada ao
controle da glomerulopatia, evoluíram com função renal
estável até à última revisão dos seus Prontuários (Paciente
10, portador de GNM recorrente; última consulta com 1
ano e 10 meses após transplante renal, e Paciente 9,
portador de nefropatia por IgA recorrente; última consulta
com 3 anos e 11 meses).
Oito pacientes (47%) tiveram perda do enxerto
documentada em seus respectivos Prontuários durante a
revisão destes. O tempo de perda do enxerto renal variou
entre 3 e 40 meses. O paciente que perdeu o enxerto com
três meses de evolução da glomerulopatia era um jovem
de 15 anos que tinha como doença de base GESF, realizou
um transplante HLAII e desenvolveu proteinúria importante muito precocemente (no 1º mês), com disfunção
importante do enxerto. Esse paciente realizou três
biópsias renais. A segunda e terceira mostraram GESF
colapsante (caracterizando recorrência), associada à
presença de inclusões citomegálicas (CMV) e rejeição
aguda celular (RAC), respectivamente. Mesmo após dois
pulsos com metilprednisolona destinados a tratar a
rejeição e tratamento direcionado ao CMV (ganciclovir),
o paciente não apresentou melhora da função e
caracterizou-se perda do enxerto com 3 meses e 10 dias
após o transplante renal.
Dos sete restantes, um deles vinha evoluindo com
perda progressiva da função do enxerto nas últimas
consultas, com níveis de creatinina sérica entre 3,7 e 4,4
mg/dl, conforme revisão dos Prontuários. Os outros seis
pacientes, entre eles os três que responderam à proposta
terapêutica, apresentavam na última consulta documentada creatinina entre 1,6 e 2,2 mg/dl.
Nenhum paciente apresentou perda do enxerto
relacionada a outra causa (diferente de glomerulopatia).
Como últimas considerações, ainda são percebidos
muitos pacientes chegando para realização do transplante
renal sem o diagnóstico correto de sua doença renal
primária. A falta deste diagnóstico na fase pré-dialítica
ainda nos remete à impossibilidade de fazer a classificação adequada das glomerulopatias, em glomerulopatia
recorrente ou “de novo”, como comprovado pelo presente
estudo. Assim, devido ao diagnóstico pré-transplante
inadequado, estes pacientes podem não ter o seguimento
otimizado do ponto de vista terapêutico.
83
Ficam algumas impressões após a realização do
presente levantamento. Sem dúvida, devem-se valorizar
as alterações urinárias tão precocemente quanto elas
forem detectadas e considerar a possibilidade de avaliação dos pacientes transplantados, com suspeita ou
diagnóstico confirmado de glomerulopatia, por equipe
que envolva nefrologistas experientes na condução de
transplantes renais e de glomerulopatias em “rins
nativos”. Sabidamente alguns nefrologistas dedicam-se a
subáreas da especialidade, podendo assim contribuir com
seu conhecimento específico para o melhor resultado de
casos complexos, como aqueles de glomerulopatias póstransplante, e é nisso que os autores se baseiam para fazer
tal sugestão.
Outro aspecto a ser realçado é que não se deve
postergar a indicação e realização da biópsia do aloenxerto após alterações urinárias sugestivas de glomerulopatia, mesmo sabendo que condições outras próprias do
enxerto poderiam determiná-las.
Alguns relutam em proceder à biópsia renal,
questionando o risco-benefício da sua indicação diante de
pequenas alterações laboratoriais. Embora essa não seja
uma posição comum a todos os centros, no serviço em
que foi feito o estudo, a biópsia do enxerto (que sem
dúvida é de execução mais simples do que a do rim
nativo) é feita por nefrologistas com muita experiência na
realização do procedimento, com riscos mínimos para o
paciente; de modo que, diante da suspeita de doença
glomerular pós-transplante, em particular, sua indicação
alia o baixo risco aos benefícios de possibilitar diagnóstico e tratamento precisos.
Mediante as informações disponíveis sobre o tema
e os achados deste estudo, considera-se que, se houver
demora em se detectar alterações urinárias e se, mesmo
após detectá-las, ainda não se estiver pronto para indicar
a biópsia renal, as doenças glomerulares (e outras) após o
transplante renal estarão sendo subdiagnosticadas.
É preciso dizer, portanto, que ainda não se
estabeleceram diretrizes neste sentido e que as dúvidas
sobre o melhor momento para realizar a biópsia e o que
fazer, quando se estiver de posse do resultado, são comuns
à maioria dos serviços. Nos casos apresentados, em
particular, intervenções precoces seriam desejáveis, mas
qual o tratamento correto a ser instituído? Os esquemas
terapêuticos disponíveis mudariam realmente a evolução,
impediriam a instalação de insuficiência renal ou “lentificariam” o seu curso? São questões ainda sem resposta.
Com base nos dados fornecidos pelo estudo e na
análise crítica da literatura, os autores concluíram que:
1) Os pacientes renais continuam chegando aos ambulatórios do pré-transplante renal com diagnósticos imprecisos da sua doença de base.
84
2) Ainda não existem recomendações bem definidas de
acompanhamento para pacientes de risco de desenvolvimento das glomerulopatias após o transplante renal.
3) Em virtude da ausência de protocolos para seguimento
dos pacientes de risco, continua-se falhando na detecção precoce das alterações urinárias sugestivas de
doenças glomerulares.
4) Não é raro as biópsias renais serem indicadas com
atraso quando se trata de pacientes com alterações
sugestivas de glomerulopatias após o transplante renal.
5) Não existem recomendações terapêuticas bem definidas para as glomerulopatias que se desenvolvem após
o transplante renal.
6) Seja pela ausência de tratamento específico bem estabelecido, seja pela própria evolução desfavorável da
doença em curso, as glomerulopatias após o transplante renal são causas importantes de perda do aloenxerto.
Considerando os achados e as conclusões deste
estudo, ressaltam-se alguns pontos a título de recomendações para melhor abordagem das glomerulopatias após
o transplante renal, os quais estão certamente sujeitos a
mudanças na medida em que maior experiência venha a
ser acumulada nesta área. Seriam eles:
1) Criação de um grupo de trabalho envolvendo nefrologistas “transplantadores”, nefrologistas com experiência em glomerulopatias e patologistas renais para
monitorar pacientes com maior risco de desenvolverem
glomerulopatia após o transplante renal (glomerulonefrite crônica e glomerulopatias devidamente
diagnosticadas na fase pré-dialítica).
2) Estimular as equipes do pré-transplante renal a notificar os pacientes com provável doença glomerular na
fase pré-dialítica.
3) Estabelecer um protocolo de detecção precoce das
glomerulopatias através do uso rotineiro do exame de
urina no acompanhamento dos pacientes submetidos a
transplante (fazendo-se a ressalva de que possivelmente a realização periódica de tal exame já faz parte
da rotina dos serviços de transplante). Nos pacientes de
risco para as glomerulopatias (glomerulonefrite
crônica e demais glomerulopatias na fase pré-dialítica),
poderia ser usado protocolo semelhante ao proposto
por Kasinske et al. (citado na Discussão), que em
última análise corresponde à realização desses exames
com maior freqüência, em momentos pré-definidos no
acompanhamento do paciente.
4) Estabelecer recomendações específicas para realização
de biópsia renal precoce nos pacientes de risco que
apresentarem alterações urinárias compatíveis com
glomerulopatia.
5) Criação, pelo Grupo de Trabalho, de protocolos específicos de tratamento para cada tipo de glomerulopatia
que possa vir a desenvolver-se após o transplante renal.
Glomerulopatias após o Transplante Renal
Por fim, não se pode deixar de ressaltar que o
serviço de transplantes que possibilitou esta análise realiza cuidadoso acompanhamento de seus pacientes e vem
dando especial atenção aos casos de glomerulopatias póstransplante, e que o presente relato é uma primeira abordagem deste tema, reunindo, a partir da experiência acumulada neste serviço informações com o fim de aperfeiçoar a detecção e cuidados com as glomerulopatias póstransplante, que possam ser compartilhadas por todos.
AGRADECIMENTOS
Gostaríamos de agradecer ao Prof. Dr. Marcello F.
Franco e ao Prof. Dr. Luiz A. Moura por possibilitarem a
consulta aos laudos de biópsia dos pacientes cujas
biópsias renais foram avaliadas em seus respectivos
Serviços de Patologia Renal e por estarem sempre
disponíveis para responder às nossas dúvidas.
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