Genética e Fisiopatologia - International Psoriasis Council

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Genética e Fisiopatologia
ig
ht
MARCELO ARNONE
yr
AMBULATÓRIO DE PSORÍASE
HOSPITAL DAS CLÍNICAS – FMUSP
op
MARCELO ARNONE
C
AMBULATÓRIO DE PSORÍASE
HOSPITAL DAS CLÍNICAS – FMUSP
Conflito de Interesses
Ø 
Ø 
Ø 
Pesquisa Clínica
C
Ø 
Abbott
Janssen-Cilag
MSD
Pfizer
yr
Ø 
ig
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Consultor e Palestrante dos Laboratórios
op
Ø 
Ø 
Ø 
Merck Serono
Pfizer
op
C
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yr
PSORÍASE
PSORÍASE
op
yr
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Alterações histológicas da pele com Psoríase
C
 
PELE NORMAL
PELE LESADA - PSORÍASE
QUERATINIZAÇÃO
ig
ht
yr
Camada Córnea: lâminas de
queratina
op
n 
Processo de diferenciação celular
Células migram da camada basal até a camada córnea
C
n 
Camada Granulosa: grânulos de
querato-hialina
Camada Espinhosa ou
Malpighiana
Camada basal: células jovens em
constante multiplicação
Psoríase - Definição
C
op
yr
ig
ht
“Psoríase é provavelmente a doença crônica mul7fatorial complexa, na qual vários “triggers” ambientais (ex. trauma, stress, infecções and drogas) promovem, nos indivíduos gene7camente predispostos, a a7vação de uma resposta imuno-­‐inflamatória exagerada e mal controlada na pele, a qual leva a proliferação excessiva dos quera7nócitos.” Clinical Science 120:1-11, 2011. Fisiopatologia da Psoríase
ü 
Fatores gené,cos: incidência familiar; grau de concordância de 70% ü 
ig
ht
em gêmeos monozigó9cos; 10 loci cromossômicos (PSORS); maior suscep9bilidade associada ao PSORS 1 Fatores ambientais: infecções (estreptococo; HIV), traumas, fatores Fatores imunológicos. C
ü 
op
yr
psicogênicos/emocionais, medicamentos, variações climá9cas, abuso de álcool, tabagismo. J Drugs Dermatol 10:1337-9, 2011.
An Bras Dermatol 84:9-22, 2009.
Evidências da base genética
n 
ig
ht
yr
n 
op
n 
Um terço dos pacientes relatam ao menos um
parente de primeiro grau afetado
60-70% de concordância em gêmeos monozigóticos
Diferentes taxas de incidência em diferentes etnia
Associação ente psoríase e outras doenças
poligênicas, como diabetes, obesidade e Doença de
Chron
C
n 
Hellgren L, et al. Acta Derm Venereol. 1964;44:191-207
Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36
op
C
ig
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yr
Genética da Psoríase
n 
q 
q 
C
n 
op
yr
n 
Genes de suscetibilidade
Relacionados ao Complexo Principal de
Histocompatibilidade (MHC)
MHC: conjunto de cerca de 200 genes, localizados
no braço curto do cromossomo 6, codifica moléculas
conhecidas como Antígenos Leucocitários Humanos
(HLA)
PSORS 1:
ig
ht
n 
maior determinante genético para psoríase
10 genes com forte associação com psoríase
Van Els CACM, et al. Immunogenetics. 1992;35:161-5
Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36
Fatores Ambientais
Ø 
Ø 
Ø 
Ø 
ig
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Ø 
yr
Ø 
op
Ø 
infecções (estreptococo; HIV)
traumas
fatores psicogênicos/emocionais
medicamentos (lítio, β-bloqueadores, cloroquina, AINH,
inibidores da ECA, interferon, corticosteróides)
variações climáticas
abuso de álcool
Obesidade associada a doença mais grave e de mais difícil
controle
tabagismo
C
Ø 
J Drugs Dermatol 10:1337-9, 2011.
An Bras Dermatol 84:9-22, 2009.
Clinics in Dermatology 25:606-15, 2007.
Ativação do Sistema Imune Inato ig
ht
Ø Queratinócito:
Ativação via TLR/ citocinas ou
trauma:
Produção de AMPs (LL-37) e
de citocinas (IL-1, IL-6, TNFα).
C
op
yr
Ø Céls Dendríticas:
Ativadas por citocinas ou via
TLR (patógeno ou LL-37 +
ácido nucléico):
Produzem citocinas (TNFα, IL-6,
IL-12, IL-23, INF-α) e AMPs.
Ø  Macrófagos:
Ativados via TLR/citocinas tb
produzem AMPs e citocinas
(TNFα, IL1β, INFγ, IL6).
Arch Dermatol Res 303:691-­‐705, 2011. Ativação do Sistema Imune Inato
Principais AMPs (Peptídeos Antimicrobianos) na psoríase
Ø 
yr
Ø 
Defensinas (hBD-2 e hBD3: ↑β defensina 2 no soro ↔ PASI)
Proteínas S100 (A7, A8, A9, A12 e A15)
Catelicidina (LL-37)
ig
ht
Ø 
Ø 
Ação antimicrobiana.
Recrutamento de células inflamatórias (quimiocinas): monócitos
C
Ø 
op
Principais ações das AMPs (“alarminas”)
e neutrófilos; defensinas recrutam tb CD, mastócitos e LT e LL-37
recruta LTh).
Ø 
Estimulam a angiogênese, proliferação dos queratinócitos,
ativação das CD.
Journal of Dermatological Science 65: 4–11, 2012
Clinics in Dermatology 25:616-24, 2007
Imunopatogênese yr
ig
ht
AnYgeno (Ag) self (?) ou non-­‐self (?) é capturado e processado pela CD (APC). op
CD ativada migra para linfonodo
C
regional, onde apresenta Ag para os LT
CD4+ (LTh) e CD8+ (LTc). Os LTh
diferenciam-se preferencialmente em
LTh1, LTh17 e LTh22.
N Engl J Med 361:496-509, 2009 Immunity 35:858-69, 2011
C
op
yr
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Imunopatogênese
Ø  LT efetores na circulação se ligam às células endoteliais e migram para pele, onde interagem com as CD e MФ. Ø  LTc concentram-­‐se na epiderme e LTh na derme. N Engl J Med 361:496-­‐509, 2009. Immunity 35:858-­‐69, 2011. C
op
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Imunopatogênese da Psoríase
Immunity 35:858-­‐69, 2011. Genética – Perspectivas Futuras
Identificação de Biomarcadores
Ø 
ig
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Ø 
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Ø 
Curso da Doença
Padrão de Citocinas
Resposta ao Tratamentos
Abordagem Individualizada
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Ø 
C
Ø 
yr
ig
ht
Obrigado pela atenção!
C
op
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