Genética e Fisiopatologia - International Psoriasis Council
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Genética e Fisiopatologia ig ht MARCELO ARNONE yr AMBULATÓRIO DE PSORÍASE HOSPITAL DAS CLÍNICAS – FMUSP op MARCELO ARNONE C AMBULATÓRIO DE PSORÍASE HOSPITAL DAS CLÍNICAS – FMUSP Conflito de Interesses Ø Ø Ø Pesquisa Clínica C Ø Abbott Janssen-Cilag MSD Pfizer yr Ø ig ht Consultor e Palestrante dos Laboratórios op Ø Ø Ø Merck Serono Pfizer op C ig ht yr PSORÍASE PSORÍASE op yr ig ht Alterações histológicas da pele com Psoríase C PELE NORMAL PELE LESADA - PSORÍASE QUERATINIZAÇÃO ig ht yr Camada Córnea: lâminas de queratina op n Processo de diferenciação celular Células migram da camada basal até a camada córnea C n Camada Granulosa: grânulos de querato-hialina Camada Espinhosa ou Malpighiana Camada basal: células jovens em constante multiplicação Psoríase - Definição C op yr ig ht “Psoríase é provavelmente a doença crônica mul7fatorial complexa, na qual vários “triggers” ambientais (ex. trauma, stress, infecções and drogas) promovem, nos indivíduos gene7camente predispostos, a a7vação de uma resposta imuno-­‐inflamatória exagerada e mal controlada na pele, a qual leva a proliferação excessiva dos quera7nócitos.” Clinical Science 120:1-11, 2011. Fisiopatologia da Psoríase ü Fatores gené,cos: incidência familiar; grau de concordância de 70% ü ig ht em gêmeos monozigó9cos; 10 loci cromossômicos (PSORS); maior suscep9bilidade associada ao PSORS 1 Fatores ambientais: infecções (estreptococo; HIV), traumas, fatores Fatores imunológicos. C ü op yr psicogênicos/emocionais, medicamentos, variações climá9cas, abuso de álcool, tabagismo. J Drugs Dermatol 10:1337-9, 2011. An Bras Dermatol 84:9-22, 2009. Evidências da base genética n ig ht yr n op n Um terço dos pacientes relatam ao menos um parente de primeiro grau afetado 60-70% de concordância em gêmeos monozigóticos Diferentes taxas de incidência em diferentes etnia Associação ente psoríase e outras doenças poligênicas, como diabetes, obesidade e Doença de Chron C n Hellgren L, et al. Acta Derm Venereol. 1964;44:191-207 Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36 op C ig ht yr Genética da Psoríase n q q C n op yr n Genes de suscetibilidade Relacionados ao Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) MHC: conjunto de cerca de 200 genes, localizados no braço curto do cromossomo 6, codifica moléculas conhecidas como Antígenos Leucocitários Humanos (HLA) PSORS 1: ig ht n maior determinante genético para psoríase 10 genes com forte associação com psoríase Van Els CACM, et al. Immunogenetics. 1992;35:161-5 Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36 Fatores Ambientais Ø Ø Ø Ø ig ht Ø yr Ø op Ø infecções (estreptococo; HIV) traumas fatores psicogênicos/emocionais medicamentos (lítio, β-bloqueadores, cloroquina, AINH, inibidores da ECA, interferon, corticosteróides) variações climáticas abuso de álcool Obesidade associada a doença mais grave e de mais difícil controle tabagismo C Ø J Drugs Dermatol 10:1337-9, 2011. An Bras Dermatol 84:9-22, 2009. Clinics in Dermatology 25:606-15, 2007. Ativação do Sistema Imune Inato ig ht Ø Queratinócito: Ativação via TLR/ citocinas ou trauma: Produção de AMPs (LL-37) e de citocinas (IL-1, IL-6, TNFα). C op yr Ø Céls Dendríticas: Ativadas por citocinas ou via TLR (patógeno ou LL-37 + ácido nucléico): Produzem citocinas (TNFα, IL-6, IL-12, IL-23, INF-α) e AMPs. Ø Macrófagos: Ativados via TLR/citocinas tb produzem AMPs e citocinas (TNFα, IL1β, INFγ, IL6). Arch Dermatol Res 303:691-­‐705, 2011. Ativação do Sistema Imune Inato Principais AMPs (Peptídeos Antimicrobianos) na psoríase Ø yr Ø Defensinas (hBD-2 e hBD3: ↑β defensina 2 no soro ↔ PASI) Proteínas S100 (A7, A8, A9, A12 e A15) Catelicidina (LL-37) ig ht Ø Ø Ação antimicrobiana. Recrutamento de células inflamatórias (quimiocinas): monócitos C Ø op Principais ações das AMPs (“alarminas”) e neutrófilos; defensinas recrutam tb CD, mastócitos e LT e LL-37 recruta LTh). Ø Estimulam a angiogênese, proliferação dos queratinócitos, ativação das CD. Journal of Dermatological Science 65: 4–11, 2012 Clinics in Dermatology 25:616-24, 2007 Imunopatogênese yr ig ht AnYgeno (Ag) self (?) ou non-­‐self (?) é capturado e processado pela CD (APC). op CD ativada migra para linfonodo C regional, onde apresenta Ag para os LT CD4+ (LTh) e CD8+ (LTc). Os LTh diferenciam-se preferencialmente em LTh1, LTh17 e LTh22. N Engl J Med 361:496-509, 2009 Immunity 35:858-69, 2011 C op yr ig ht Imunopatogênese Ø LT efetores na circulação se ligam às células endoteliais e migram para pele, onde interagem com as CD e MФ. Ø LTc concentram-­‐se na epiderme e LTh na derme. N Engl J Med 361:496-­‐509, 2009. Immunity 35:858-­‐69, 2011. C op yr ig ht Imunopatogênese da Psoríase Immunity 35:858-­‐69, 2011. Genética – Perspectivas Futuras Identificação de Biomarcadores Ø ig ht Ø yr Ø Curso da Doença Padrão de Citocinas Resposta ao Tratamentos Abordagem Individualizada op Ø C Ø yr ig ht Obrigado pela atenção! C op [email protected]
