pj II 7111 7111181 111„11211

(21)
PI0707684-3 A2
(22) Data de Depósito: 31/01/2007
(43) Data da Publicação: 10/05/2011
(RPI 2105)
(54) Título: TRATAMENTO DA ESCLEROSE
TUBEROSA
(30) Prioridade Unionista: 02/02/2006 GB 06 02123.2,
22/02/2006 GB 06 03568.7, 07/03/2006 GB 06 04593.4, 22/03/2006
GB 06 05760.8, 16/05/2006 GB 06 09698.6, 22/02/2006 GB 06
03568.7, 22/03/2006 GB 06 05760.8, 16/05/2006 GB 06 09698.6,
07/03/2006 GB 06 04593.4, 07/03/2006 GB 06 04593.4, 22/03/2006
GB 06 05760.8, 16/05/2006 GB 06 09698.6, 16/05/2006 GB 06
09698.6
(73) Titular(es):
NOVARTIS AG
(72) Inventor(es): David Lebwohl, Heidi Lane , Ingrid Elmroth,
Johyn Benedetto, Michael Stumm, William Berg , William Sellers
(74) Procurador(es): Dannemann ,Siemsen, Bigler &
Ipanema Moreira
(86) Pedido Internacional:
PCT EP2007000818 de 31/01/2007
(87) Publicação Internacional: wo
2007/088034de 09/08/2007
pj
I 71 1 71 1 81 1 1„1 211
(51) Int.CI.:
A61K 31/436
A61K 31/365
A61K 31/351
A61P 35/00
A61P 25/00
(57) Resumo: TRATAMENTO DA ESCLEROSE TUBEROSA.
A presente invenção refere-se a derivados da rapamicina para uso no
tratamento de distúrbios neurocutâneos.
111 1111 I V YIIIIIIIM1N1
P10701684-3
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DA ESCLEROSE TUBEROSA".
A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento e a
prevenção de distúrbios neurocutâneos tais como os mediados pelo Com5 plexo da esclerose tuberosa (TSC), como, por exemplo, a esclerose tuberosa e tais como os mediados através da neurofibromatose do tipo 1.
Os distúrbios neurocutâneos, na forma usada aqui, neste pedido
de patente, incluem os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa (TSC), como, por exemplo, a esclerose tuberosa e os distúr10 bios relacionados e os distúrbios relacionados com a neurofibromatose do
tipo 1.
A neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e o complexo da esclerose
tuberosa (TSC) representam dois distúrbios neurocutâneos em que os indivíduos afetados desenvolvem tumores em uma freqüência aumentada.
15 O TSC é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por
hamartomas benignos espalhados, epilepsia, retardação mental e autismo.
O TSC está ligado a mutações nos genes supressores de tumor TSC1 e
TSC2. A mutação em qualquer desses dois genes leva a manifestações clínicas de TSC. Os sintomas clínicos comuns incluem o insulto apoplético,
20 retardação mental, autismo, insuficiência renal, angiofibromas faciais e Rabdomiomas cardíacos, e, além disso, muitos indivíduos afetados tem áreas do
tipo de cisto no interior de determinadas regiões do esqueleto, especificamente nos ossos dos dedos das mãos e dos pés (falanges). As lesões de
pele características incluem áreas agudamente definidas de coloração da
25 pele diminuída (hipopigmentação) que podem se desenvolver durante a infância e nódulos avermelhados relativamente pequenos que podem aparecer nas bochechas e no nariz começando aproximadamente na idade de
quatro anos. Essas lesões avermelhadas eventualmente aumentam, se misturas em conjunto (coalescem) e desenvolvem uma aparência do tipo de
30 verruga (adenomas sebáceos). Lesões da pele adicionais também podem se
desenvolver, incluindo áreas planas "cor de café" de pigmentação aumentada da pele (pontos de café com leite); nódulos fibrosos benignos (fibromas)
2
que aparecem em torno ou por baixo das unhas; ou lesões "nodosas", grossas elevadas na parte baixa das costas.
Embora muitas das características da TSC sejam de natureza
neurológica, a disfunção renal é uma característica comum da doença. Aproximadamente de 70 a 80% dos pacientes de TSC desenvolvem angiomiolopomas renais (os AML). Os AML são tumores benignos heterogêneos
compostos por três tipos diferentes de células incluindo da musculatura lisa,
de vaso sangüíneo e células adiposas. Os pacientes de TSC também se
apresentam com provas de uma forma devastadora de uma doença dos
10 pulmões denominada de Linfangioleiomiomatose (LAM). A LAM é uma doença pulmonar (pulmão) cística única e rara que afeta de forma predominante mulheres na menopausa. Com o passar do tempo, as células musculares
bloqueiam a fluxo de ar, sangue e linfa para e a partir dos pulmões, impedindo que os pulmões possam prover oxigênio para o resto do corpo. Os tumo15 res do rim que são quase sempre assintomáticos também podem ser encontrados em pacientes com LAM, por exemplo, os sintomas clínicos são a
dispnéia, tosse crônica, respiração ofegante, pneumotórax, e dor no peito.
Esses sintomas ocorrem e pioram na medida em que as células da LAM migram para dentro do pulmão, ocasionando a destruição do parênquima císti20 co e a insuficiência respiratória progressiva. A LAM pode ocorre como uma
condição independente (LAM esporádica) ou como uma condição secundária da TSC (TSC-LAM). As AML são sintomáticas de ambas a LAM (50% dos
pacientes apresentando) e da TSC (70% dos pacientes apresentando), e
não existem diferenças radiológicas, morfológicas ou genéticas entre as
25 AMLs a partir dos dois distúrbios. É registrado que as mutações do gene da
esclerose tuberosa são a causa da linfangioleiomiomatose (LAM). As mutações foram encontradas nas células do angiolipoma e nas células da LAM a
partir de quatro mulheres com LAM. As mutações não estavam presentes
em células normais de pulmões, rim ou sangue, indicando que essas mulhe30 res com LAM não herdaram a doença, esclerose tuberosa. A identificação
dessa ligação genética entre a esclerose tuberosa e a LAM esporádica é um
passo importante na pesquisa da LAM (vide, por exemplo, "Mutations in the
3
tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis"; Carsillo, Astrinidis and Henske; PNAS 2000 97:6085-90).
Uma parte dos pacientes de TSC irá desenvolver astrocitoma
subependimal de células gigantes (as. SEGAs) que são tumores de progres5 são lenta que são tipicamente assintomáticos até que ocorra a obstrução
ventricular, resultando de hidrocefalia aguda que coloca em perigo a vida.
Devido à localização profunda desses tumores, a recessão cirúrgica é difícil
e quase sempre associada com uma morbidez significativa.
A neurofibromatose do tipo 1 (NF1, doença de von Recklin10 ghaus) é um dos distúrbios genéticos mais comuns no homem. A NF1 é
causada através de uma mutação no gene NFL. A NF1 afeta a pele, cérebro,
olhos, rins e muitas outras partes do corpo. A NF 1 é caracterizada pelas
mudanças no desenvolvimento do sistema nervoso, músculos, ossos e na
pele, com a formação de neurofibromas (tumores/protuberâncias benignas e
15 malignas) sobre todo o corpo, especificamente na pele e no cérebro: as manifestações da NF1 incluem a formação de neurofibromas (tumores/protuberâncias benignas ou malignas, gliomas, como por exemplo, gliomas do trajeto ótico, tais como gliomas de baixo grau sobre Todo o corpo,
especificamente na pele, cérebro, trajeto ótico, ossos, áreas hiper pigmenta20 das da pele, como, por exemplo, manchas de pigmentação (sinais de nascença de cor de café) chamadas de pontos "café-au-lait", doenças dos ossos, dificuldades de aprendizagem, malignidades mielóides, pressão sangüínea alta, e outras complicações em vários sistemas de órgãos. A escoliose (curvatura da espinha) também pode estar associada. Os gliomas (tumo25 res primários do cérebro) se iniciam no cérebro ou no tecido da medula espinhal. Eles não se espalham para outras áreas do corpo podem pode se
espalhar no interior do sistema nervoso. Os gliomas também podem ser tanto benignos (crescimento lento) como malignos (crescimento rápido). Os tipos de gliomas incluem, por exemplo,
30
- astrocitoma, que se iniciam nas células do cérebro denominadas de astrócitos e podem ocorrer na maioria das células do cérebro (e ocasionalmente na medula espinhal); eles são encontrados mais comumente na
4
parte principal do cérebro, o cerebelo;
- ependiomas, que se iniciam no ependimo, as células que forram os trajetos de passagem no cérebro nas quais o fluido especial que protege o cérebro e a medula espinhal (chamado de fluido cérebro-espinhal) é
5 feito e armazenado, Eles são um glioma raro e podem ser encontrados em
qualquer lugar do cérebro ou da espinha, porém mais comumente na parte
principal do cérebro, o cerebelo;
- oligodendrogliomas, que são tumores primários do cérebro que
se iniciam nas células do cérebro denominadas de oligodendrócitos, que
10 proporcionam suporte e nutrição das células que transmitem os impulsos
nervosos. Este tumor é normalmente encontrado no cerebelo;
- gliomas mistos, que são tumores do cérebro de mais do que
um tipo de célula do cérebro, incluindo as células de astrócitos, células do
epêndima e/ou oligodendrócitos. O local mais comum para um glioma misto
15 é o cerebelo, a parte principal do cérebro. Como os outros gliomas, eles podem se espalhar para outras partes do cérebro.
Os gliomas de baixo grau são de crescimento lento. Os gliomas
de alto grau (malignos) crescem muito mais rapidamente. Os gliomas de
grau IV são denominados como glioblastomas.
20
A neurofibromatose também inclui o tumor maligno da bainha
dos nervos periféricos (MPNST) (as manifestações também são designadas
como neurofibromas e schwannomas) que são a contraparte maligna com
relação àos tumores benignos do tecido. Os pacientes com neurofibromatose, como por exemplo, do tipo NF1, desenvolvem esses schwannomas ma-
25 lignos ou sarcomas neurogênicos em uma idade precoce.
Surpreendentemente, determinados derivados da rapamicina
tem sido considerados como sendo efetivos na esclerose tuberosa e modelos de NF1 e esses compostos são propensos para o tratamento de distúrbios neurocutâneos nos quais o indivíduo afetado desenvolve tumores em
30 uma freqüência crescente, tal como a esclerose tuberosa e a neurofibromatose do tipo 1, incluindo os distúrbios relacionados
Em um aspecto a presente invenção proporciona:
5
1.1 Um composto da fórmula
incluindo, por exemplo, um composto da fórmula
R
2 O
41
OH
CH3
nas quais
R1 é CH3 ou C3_6alquinila,
CH3
6
R2 é H, -CH 2-CH2-OH ou -CH 2-CH2-0-(C1_8)alquila, por exemplo,
-CH2-CH2-O-CH2-CH3,
e
X é = O, (H, H) ou (H, OH),
5 contanto que R2 seja outro que não H quando X for =0 e R 1 seja CH 3 , ou o
composto ABT578, por exemplo, também denominado como zotarolimus, o
composto CCI779, por exemplo, também denominado como temsirolimus, o
composto AP23573 (da Ariad), por exemplo, 40-(dimetilfosfiniI)-rapamicina,
ou o composto TAFA-93 (da Isotechnika), para ser usado para o tratamento
10 de distúrbios neürocutâneos.
Em vários aspectos, a presente invenção também proporciona:
1.2a Um composto da fórmula I no qual R1, R2 e X são como
definidos acima, 'o composto ABT578, ou o composto TAFA-93, para ser usado no tratamento de distúrbios mediados pelo Complexo de Esclerose Tu15 berosa, para a indução da regressão de distúrbios mediados pelo Complexo
de Esclerose Tuberosa, para o tratamento de sintomas associados com os
distúrbios mediados pelo Complexo de Esclerose Tuberosa, para o tratamento de distúrbios associados com os distúrbios mediados através do
Complexo de Esclerose Tuberosa, e/ou a inibição ou o controle de distúrbios
20 mediados pelo Complexo de Esclerose Tuberosa, por exemplo, em que os
distúrbios mediados pelo Complexo de Esclerose Tuberosa, incluem a esclerose tuberosa, angiomiolipomas renais (ALM), linfangioleiomiomatose (LAM),
astrocitoma subependimal e/ou de células gigantes (os SEGA).
1.2b Um composto da fórmula I no qual R1, R2 e X são como
25 definidos acima, o composto ABT578, o composto CCI779, o composto
AP23573 ou o composto TAFA-93 para o tratamento da neurofibromatose do
tipo 1 (NF1), para a indução da regressão de distúrbios mediados através da
NF1, para o tratamento de sintomas associados com a NF1 e/ou para a inibição ou o controle de distúrbios mediados através de NF1.
30
Os compostos de preferência da fórmula I incluem
40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e/ou
32-deoxorapâmicina, e/ou
7
16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapâmicina, e/ou
16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, e/ou
16-pent-2- inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
tal como
5
40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e/ou 32-deoxorapâmicina,
por exemplo, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina que também é conhecida sob o
nome de everolimus.
Um composto da fórmula I inclui o biolimus-9 que é um composto da fórmula I no qual R1 é metila, X é = O e R2 é -CH2-CH 2-O-CH2-CH3.
10 Os compostos ABT578, TAFA-93 e um composto da formula I no
qual R1, R2 e .X são como definidos acima, também são designados aqui,
neste pedido de patente como "Composto(s) TSC da (de acordo com) presente invenção"
Os compostos ABT578, CCI779, AP223573, TAFA-93 e um
15 composto da fórmula I no qual R1, R2 e X são como definidos acima, também são designados aqui, neste pedido de patente como "Composto(s) NF1
da (de acordo com a) presente invenção".
Em outros aspectos a presente invenção proporciona
1.3a Um método para o tratamento de distúrbios mediados atra20 vés do Complexo da esclerose tuberosa que compreende a administração a
um sujeito que esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto TSC da presente invenção.
1.4a Um método para a indução da regressão de distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa que compreende a ad25 ministração a um sujeito que esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto TSC da presente invenção.
1.5a Um método para o tratamento de sintomas associados com
os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa que
compreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mes30 ma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto TSC da presente invenção.
1.6a Um método para o tratamento de distúrbios associados
8
com distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa que
compreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto TSC da presente invenção.
5
1.7a Um método para a inibição ou o controle de distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa que compreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto TSC da presente invenção.
Em outros aspectos a presente invenção proporciona
10
1.3b Um método para o tratamento de distúrbios da neurofibromatose do tipo 1 (NF1) que compreende a administração a um sujeito que
esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de
um composto NF1 da presente invenção.
1.4b Um método para a indução da regressão de distúrbios me-
15 diados através da NF1, que compreende a administração a um sujeito que
esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de
um composto NF1 da presente invenção.
1.5b Um método para o tratamento de sintomas associados com
a NF1, que compreende a administração a um sujeito que esteja necessi20 tando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto
NF1 da presente invenção.
1.6b Um método para a inibição ou o controle de distúrbios mediados através da NF 1 que compreende a administração a um sujeito que
esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de
25 um composto NF1 da presente invenção.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
1.8 Qualquer composto para uso ou método como indicado nos
itens 1.1, 1.2a até 1.7a ou 1.2b até 1.6b acima, em que um composto da presente invenção é a 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapâmicina, 1630 pent-2-inilóxi-32-deoxorapâmicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -dihidrorapamicina, ou 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-0- (2-hidroxietil)rapamicina;
9
tal como 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina ou 32-deoxorapâmicina,
por exemplo, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina (por exemplo, aqui, neste pedido de patente também designada como o "Composto A").
Em um aspecto de preferência a presente invenção proporciona
5 2.1 Qualquer composto para ser usado ou método como indicado nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento da esclerose tuberosa.
2.2 Qualquer composto para ser usado ou método como indicado nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento de angio10
miolipomas renais (ALM).
2.3 Qualquer composto para ser usado ou método como indicado nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento da linfangioleiomiomatose (LAM).
2.4 Qualquer composto para ser usado ou método como indica-
15 do nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento da hidrocefalia aguda, como, por exemplo, resultante a partir de astrocitoma subependimal de células gigantes (SEGAs).
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
3.1a Um composto TSC da presente invenção para ser usado na
20 fabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilização
definidos sob 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a ou 2.1 até 2.4, acima, por exemplo, incluindo os aspectos de preferência como definidos acima.
3.2a O uso de um composto TSC da presente invenção para a
fabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilização
25
definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a ou 2.1 até 2.4 acima, por exemplo,
incluindo os aspectos de preferência como definidos acima.
Em outros aspectos a presente invenção proporciona
3.1b Um composto NF1 da presente invenção para ser usado na
fabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilização
30
definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2b, acima, por exemplo, incluindo os aspectos
de preferência como definidos acima.
3.2b O uso de um composto NF1 da presente invenção para a
10
fabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilização
definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7b acima, por exemplo, incluindo os
aspectos de preferência como definidos acima.
Qualquer composto da presente invenção incluindo, por exem5 plo, os compostos TSC e os compostos NF1 para serem usados em qualquer método ou uso definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, 1.2b até 1.6b
ou 2.1 até 2.4 acima, ou para a fabricação de um medicamento como definido nos itens 3.1a, 3.2a, 3,1b ou 3,2b acima incluindo, por exemplo, os aspectos de preferência como definidos acima, é usado de preferência na for10 ma de uma composição farmacêutica.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona
4.1a Uma composição farmacêutica que compreende um composto TSC da presente invenção em associação com, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, um veículo e/ou di15 luente apropriado, incluindo, por exemplo, enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes,
fragrâncias, conservantes, estabilizadores, agentes de umidificação e/ou
emulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica
e/ou tampões para ser usado em qualquer método ou uso como definido nos
20 itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os
aspectos de preferência como definidos acima, por exemplo, para ser usado
na preparação de um medicamento como definido sob 3.1a e 3.2a acima.
4.1b Uma composição farmacêutica que compreende um composto NF1 da presente invenção em associação com, pelo menos um exci25 piente farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, um veículo e/ou diluente apropriado, incluindo, por exemplo, enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes,
fragrâncias, conservantes, estabilizadores, agentes de umidificação e/ou
emulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica
30 e/ou tampões para ser usado em qualquer método ou uso como definido nos
itens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectos
de preferência como definidos acima; para ser usado na preparação de um
11
medicamento como definido nos itens 3.1b e 3.2b acima.
Qualquer composto da presente invenção incluindo, por exemplo, os compostos TSC e os compostos NF1, pode ser usado em qualquer
método, para qualquer uso e em qualquer composição farmacêutica como
5 providas pela presente invenção de forma isolada ou em combinação com
um ou mais, pelo menos uma segunda substância de um fármaco.
Em outros aspectos a presente invenção proporciona
5.1a Uma combinação de um composto TSC da presente invenção com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para qualquer
10 método ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4
acima, por exemplo, incluindo os aspectos de preferência como definidos
acima.
5.2b Uma combinação farmacêutica que compreende um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda
15 substância de fármaco, para qualquer método ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os
aspectos de preferência como definidos acima.
5.3a Uma composição farmacêutica que compreende um composto TSC da presente invenção em combinação com pelo menos uma se20 gunda substância de fármaco, e um ou mais excipiente (s) farmaceuticamente aceitáveis, para ser usado em qualquer método ou uso como definido nos
itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os
aspectos de preferência como definidos acima.
5.4a O uso de um composto TSC da presente invenção para a
25 fabricação de um medicamento para ser usado em combinação com uma
segunda substância de fármaco, para ser usado em qualquer método ou uso
como definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 to 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.
5.5a Um composto TSC da presente invenção em combinação
30 com pelo menos uma segunda substância de fármaco para a fabricação de
um medicamento para ser usado em qualquer método ou uso como definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por e-
12
xemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.
5.6a. Qualquer método como definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até
1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferência como definidos acima, compreendendo a co-administração, concomitan5 temente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de
um composto TSC da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco, como por exemplo, na forma de uma combinação ou
composição farmacêutica.
5.7a Um método como definido no item 5.6a acima, no qual um
10 composto TSC da presente invenção é administrado de forma intermitente.
Em outros aspectos a presente invenção proporciona
5.1b Uma combinação de um composto NF1 da presente invenção com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para qualquer
método ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2b até 1.6b, acima, inclu15
indo, por exemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.
5.2b Uma combinação farmacêutica que compreende um composto NF1 da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para qualquer método ou uso como definido
nos itens 1.1, 1.8, 1.2b até 1.6b, acima, incluindo, por exemplo, os aspectos
20 de preferência como definidos acima.
5.3b Uma composição farmacêutica que compreende um composto NF1 da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância de fármaco, e um ou mais excipiente (s) farmaceuticamente aceitáveis, para ser usado em qualquer método ou uso como definido nos
25 itens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectos
de preferência como definidos acima.
5.4b O uso de um composto NF1 da presente invenção para a
fabricação de um medicamento para ser usado em combinação com uma
segunda substância de fármaco, para ser usado em qualquer método ou uso
30
como definidos nos itens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b, acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.
5.5b Um composto NF1 da presente invenção em combinação
13
com pelo menos uma segunda substância de fármaco para a fabricação de
um medicamento para ser usado em qualquer método ou uso como definidos nos itens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b, incluindo, por exemplo, os aspectos
de preferência como definidos acima.
5.6b. Qualquer método como definido nos itens 1.1, 1.8, ou 1.2b
5
até 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferência como
definidos acima, compreendendo a co-administração, concomitantemente ou
em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto
NF1 da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fárma10 co, como por exemplo, na forma de uma combinação ou composição farmacêutica.
5.7b Um método como definido no item 5.6b acima, no qual um
composto NF1 da presente invenção é administrado de forma intermitente.
As combinações incluem as combinações fixas, nas quais um
15 composto da presente invenção, e pelo menos uma segunda substância de
fármaco estão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de um fármaco são
providos em formulações separadas na mesma embalagem, por exemplo,
com instruções com relação à co-administração; e combinações livres nas
20 quais um composto da presente invenção, e pelo menos uma segunda substância de fármaco são embaladas separadamente, porém são fornecidas
instruções para a administração concomitante ou em seqüência;
por exemplo quando um composto da presente invenção tanto for um composto TSC como um composto NF1.
25
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona
5.8a Uma embalagem farmacêutica que compreende uma primeira substância de fármaco que é um composto TSC da presente invenção, e pelo menos uma segunda substância de fármaco, além de instruções
para a administração combinada;
30
5.9a Uma embalagem farmacêutica que compreende pelo menos uma segunda substância de fármaco além de instruções para a administração combinada com pelo menos uma segunda substância de fármaco;
14
5.10a Uma embalagem farmacêutica que compreende, pelo menos uma segunda substância de fármaco além de instruções para a administração combinada com um composto TSC da presente invenção;
para ser usada em qualquer método ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8,
5
1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de
preferência como definidos acima.
Em outro aspecto a invenção proporciona
5.8b Uma embalagem farmacêutica que compreende uma primeira substância de fármaco que é um composto NF1 da presente invenção,
10 e pelo menos uma segunda substância de fármaco, além de instruções para
a administração combinada;
5.9b Uma embalagem farmacêutica que compreende um composto NF1 da presente invenção, além de instruções para a administração
combinada com pelo menos uma segunda substância de fármaco;
15
5.10b Uma embalagem farmacêutica que compreende, pelo menos uma segunda substância de fármaco além de instruções para a administração combinada com um composto NF1 da presente invenção;
para ser usada em qualquer método ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8
ou 1.2b até 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferência
20 como definidos acima.
O tratamento com as combinações de acordo com a presente
invenção pode prover melhorias quando comparados com um tratamento
único.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
25
5.11a Uma combinação farmacêutica que compreende uma
quantidade de um composto TSC da presente invenção e uma quantidade
de uma segunda substância de fármaco, em que as quantidades são apropriadas para a produção de um efeito terapêutico sinérgico;
5.12a Um método para o aumento da utilidade terapêutica de um
30 composto TSC da presente invenção que compreende a co-administração,
por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção e uma segunda
15
substância de fármaco;
5.13a Um método para o aumento da utilidade terapêutica de
uma segunda substância de fármaco que compreende a co-administração,
por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto TSC da presente invenção e uma segunda substância de fármaco;
para ser usada em qualquer método ou uso definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2a
até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona
10
5.11b Uma composição farmacêutica que compreende uma
quantidade de um composto TSC da presente invenção e uma quantidade
de uma segunda substância de fármaco, em que as quantidades são apropriadas para produzir um efeito terapêutico sinérgico.
5.12b Um método para o aumento da utilidade terapêutica de um
15 composto NF1 da presente invenção que compreende a co-administração,
por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção e uma segunda
substância de fármaco;
5.13a Um método para o aumento da utilidade terapêutica de
20 uma segunda substância de fármaco que compreende a co-administração,
por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto FN-1 da presente invenção e uma
segunda substância de fármaco;
para ser usado em qualquer método ou uso definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2a
25
até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima.
Em uma combinação farmacêutica ou método como definidos
nos itens 5.11a até 5.13a acima a atividade de um composto TSC da presente invenção ou de uma segunda substância de fármaco pode ser aumentada se comparada com um tratamento único, o tratamento combinado, por
30 exemplo, pode resultar e efeitos sinérgicos ou pode superar a resistência
contra o composto TSC da presente invenção ou um agente quimioterapêutico, quando usado, por exemplo, em qualquer método ou uso como
16
definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima.
Em uma combinação farmacêutica ou método como definido nos
itens 5.11b até 5.13b acima, a atividade de um composto NF1 da presente
invenção ou uma segunda substância de fármaco pode ser melhorado com5 parado com tratamento único, por exemplo tratamento combinado pode resultar em efeitos sinergísticos ou pode superar a resistência contra a composto NF1 da presente invenção ou um agente quimioterapêutico, por exemplo quando usado em qualquer método ou utilizado como definido nos
itens 1.1, 1.8 ou 1.2b ou 1.6b acima.
10
Uma combinação (farmacêutica), por exemplo, uma composição
como indicada nos itens 5.11a até 5.13a compreende
a) um primeiro agente que é um composto TSC da presente invenção e
b) uma segunda substância de fármaco como um co-agente que
15
é um agente quimio-terapêutico, como por exemplo, definido anteriormente
ou a seguir aqui, neste pedido de patente.
Uma combinação (farmacêutica), por exemplo, uma composição
como indicada nos itens 5.11b até 5.13b compreende
a) um primeiro agente que é um composto NF1 da presente in-
20 venção e
- b) uma segunda substância de fármaco como um co-agente que
é um agente quimio-terapêutico, como por exemplo definido anteriormente
ou a seguir aqui, neste pedido de patente.
O tratamento como proporcionado pela presente invenção inclui
25
a profilaxia (prevenção). Os distúrbios, na forma usada aqui neste pedido de
patente incluem doenças.
Para esse tratamento a dosagem apropriada irá, por certo, variar
dependendo de, por exemplo, a natureza química dos dados fármacocinéticos de um composto usado, o hospedeiro individual, o modo de administra-
30 ção e a natureza e a gravidade das condições que estão sendo tratadas. No
entanto, em geral, para resultados satisfatórios em grandes mamíferos, por
exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa
17
- a partir de cerca de 0,0001 g até cerca de 1,5 g, tal como 0,001
g até 1,5 g;
- a partir de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal até cerca de
20 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal até 20
5 mg/kg de peso corporal, por exemplo, administrada em doses divididas até
de quatro vezes por dia.
Em um método, o uso, combinação, combinação farmacêutica
ou composição farmacêutica providos na presente invenção um composto
da presente invenção, tanto um composto TSC como um composto NF1,
10 podem ser administrados, por exemplo, em dosagens que são conhecidas
com relação a compostos da presente invenção, através de qualquer via de
administração, como por exemplo, enteralmente, por exemplo, oralmente, ou
parenteralmente.
Por exemplo, o averolimus pode ser administrado, por exemplo,
15 por via oral em dosagens a partir de 0,1 mg até 15 mg, tal como 0,1 mg até
10 mg, por exemplo, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg,
ou 10 mg, de mais preferência a partir de 0,5 mg até 10 mg, de mais preferência a partir de 0,5 mg até 10 mg, por exemplo, na forma de comprimidos
(dispersáveis), por exemplo, compreendendo o averolimus na forma de uma
20 dispersão sólida, por exemplo, uma dosagem semanal pode incluir até 70
mg, por exemplo, de 10 até 70 mg, tal como de 30 a 50 mg, dependendo da
doença que está sendo tratada. Outros derivados da rapamicina, tanto o
composto TSC como os compostos NF1, da presente invenção podem ser
administrados de forma análoga, por exemplo, em faixas de dosagem simila25
res.
Uma segunda substância de fármaco pode ser administrada em
uma terapia de combinação como apropriada, por exemplo, de acordo com
um método convencional, por exemplo, de forma análoga as indicações de
administração fornecidas para um fármaco especificado para tratamento úni-
30 co.
Uma segunda substância de fármaco na forma usada aqui, neste pedido de patente, pode ser administrada através de qualquer via conven-
18
cional, por exemplo, por via enteral, incluindo a administração nasal, bucal,
retal, oral administração; por via parenteral, incluindo, por exemplo, a administração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardíaca, subcutânea, intra-óssea, infusão, transdérmica (difusão através da pele intacta),
5 transmucosa (difusão através de uma membrana mucosa), administração
por inalação; topicamente, incluindo administração epicutânea, intranasal,
intratraquéia; intraperitoneal (infusão ou injeção para dentro da cavidade do
peritônio); epidural (peridural) (injeção ou infusão para dentro do espaço epidurai); intratecal (injeção ou infusão para dentro do fluido cérebro espinhal);
10 intravítrea (administração através do olho); ou através de dispositivos médicos como por exemplo para o suprimento local, por exemplo stents; por exemplo na forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas,
soluções (injetáveis), soluções para infusão, soluções sólidas, suspensões,
dispersões; por exemplo, na forma de ampolas, pequenos frascos, na forma
15 de cremes, géis, pastas, pó para inalação, espumas, tinturas, batons, gotas,
sprays, ou na forma de supositórios.
Uma segunda substância de fármaco, na forma usada aqui, neste pedido de patente, pode ser administrada na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou na forma livre, opcionalmente na forma de um solvato.
20 As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem
ser fabricadas de acordo, por exemplo, de forma análoga a um método como
o convencional, por exemplo, através de processos de misturação, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. As formas de unidade de dosagem podem conter, por exemplo, a partir de cerca de 0,1 mg até cerca de
25 1500 mg, tal como de 1 mg até cerca de 1000 mg.
As composições farmacêuticas que compreendem uma combinação da presente invenção e composições farmacêuticas que compreendem uma segunda substância de fármaco como descrita aqui, neste pedido
de patente, podem ser providas como apropriado, por exemplo, de acordo
30 com, por exemplo, de forma análoga, a um método como o convencional, ou
como descrito aqui, neste pedido de patente com relação a uma composição
farmacêutica da presente invenção.
19
Um método para o tratamento de doenças mediadas através do
Complexo da esclerose tuberosa inclui doenças que são o resultado de um
trajeto Tsc defeituoso em um sujeito.
Um "trajeto Tsc defeituoso" inclui a regulação do trajeto Tsc que
5 resulta em um efeito biológico que ocasiona efeitos adversos sobre uma célula ou tecido dentro do trajeto Tsc, como por exemplo, de forma fenotípica,
genética, bioquímica e molecular, que se manifesta em uma doença de esclerose tuberosa. Um trajeto Tsc defeituoso pode ser identificado de forma
apropriada, por exemplo, de acordo com um método como o convencional.
10 A esclerose tuberosa inclui disfunções que são de natureza neurológica e disfunção renal. Os sintomas e as doenças associadas com a doença da esclerose tuberosa, incluem por exemplo, insultos apopléticos, retardamento mental, autismo, insuficiência renal, angiofibromas faciais, e rabdomiomas cardíacos; áreas do tipo de cisto no interior de determinadas regi15 ões do esqueleto, especificamente nos ossos dos dedos das mãos e dos
pés (falanges); lesões características da pele incluindo áreas agudamente
definidas de coloração da pele diminuída (hipopigmentação), nódulos avermelhados relativamente pequenos que podem aparecer nas bochechas e no
nariz cujas lesões eventualmente aumentam, se misturam em conjunto (coa20 lescem) e desenvolvem uma aparência do tipo de verruga (adenomas sebáceos), áreas planas "cor de café" de pigmentação aumentada da pele (pontos de café-au-lait); nódulos fibrosos benignos (fibromas) que por exemplo
aparecem em torno ou por baixo das unhas; ou lesões "nodosas", grossas
elevadas (shagreen patches) na parte baixa das costas; hipertrofia com refe25 rência ao aumento ou crescimento exagerado de um órgão ou parte do corpo devido a um aumento em tamanho das células constituintes do mesmo,
incluindo, por exemplo, hipertrofia ventricular direita, cardiopatia hipertrófica,
hipertrofia prostática benigna, angiomiolipomas renais (AMLs), que se manifestam, por exemplo em tumores heterogêneos benignos, compostos, por
30 exemplo de três tipos distintos de células, que incluem células da musculatura lisa, células de vasos sanguíneos e células adiposas; uma forma devastadora de doença de pulmão, tais como linfangioleiomiomatose (LAM), fluxo de
20
ar, de sangue e de linfa bloqueados para e a partir dos pulmões, tumores
nos rins associados com a LAM, dispnéia, tosse crônica, respiração ofegante, pneumotórax, e dor no peito, destruição do parênquima cístico, insuficiência respiratória progressiva.
5
Pela expressão "segunda substância de fármaco", na forma usada aqui, neste pedido de patente, é significado tanto qualquer outro agente quimio-terapêutico que não um composto da presente invenção, tanto um
composto TSC como um composto NF1.
Por exemplo, uma segunda substância de fármaco na forma u-
10 sada aqui, neste pedido de patente,inclui por exemplo, fármacos anticâncer,
fármacos antiinflamatórios e/ou moduladores de imunização e/ou antialérgicos, anti prurido, agentes astringentes e anestésicos.
Por exemplo, no caso de um composto TSC da presente invenção, uma segunda substância de fármaco, na forma usada aqui, neste pedi15 do de patente inclui, por exemplo, fármacos que são usadas para o tratamento de sintomas associados com distúrbios mediados através do Complexo de Esclerose Tuberosa, tais como os fármacos úteis com relação ao tratamento da esclerose tuberosa, angiomiolipomas renais (ALMs), linfangioleiomiomatose (LAM) e/ou astrocitoma subependimal e/ou de células gigantes
20 (SEGAs) e/ou sintomas, e/ou distúrbios associados com os mesmos.
Por exemplo, no caso de um composto NF1 da presente invenção, uma segunda substância de fármaco, na forma usada aqui, neste pedido de patente inclui, por exemplo, fármacos que são úteis para o tratamento
de NF1 e/ou distúrbios e/ou sintomas associados com os mesmos, no caso
25 de um composto NF1 da presente invenção.
Os fármacos anticâncer que são prováveis de serem utilizáveis
como um parceiro de combinação com qualquer composto da presente invenção, tanto um composto TSC como um composto NF1, prováveis, por
exemplo, de serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem, por
30 exemplo,
i. um esteróide, como por exemplo a prednissona
ii. um inibidor da adenosina quinase; que objetiva, diminui ou
21
inibe os metabolismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucléico, tal como o 5-iodotubercidina, que também é conhecida como 7Hpirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-am ina, 5-iodo-7-6-D-ribofuranosil-(9C1).
iii. um adjuvante, que aumenta a ligação 5-FU-TS bem como um
composto que objetiva, diminui ou inibe a fosfatase alcalina, tal como a leucovorina, levamisola.
iv. um antagonista do córtex adrenal, que objetiva, diminui ou
inibe a atividade do córtex adrenal e muda o metabolismo periférico dos córtico esteróides, resultando em uma diminuição dos 17-hidróxi corticosterói10 des, tal como mitotana.
v. Um inibidor do trajeto do AKT, tal como um composto que objetiva, diminui ou inibe o Akt, também conhecido como a proteína quinase B
(PKB),
tal como a deguelina, que também é conhecida como 3H-
bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona,
15
13,13a-diidro-9,10-
dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS)-(9CI); e a triciribina, que também é conhecida as 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina,
-8-D-
ribofu ranosil-(9C1).
vi. um agente de alquilação que ocasiona a alquilação do DNA e
resulta em quebras nas moléculas do DNA bem como na reticulação dos
20 filamentos duplos, interferindo desse modo com a replicação do DNA e a
transcrição do RNA, tal como o clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, estramustina; nitrosueras, tais como a carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel;
dacarbazina, mecloretamina, por exemplo, na forma de um cloridrato, pro25 carbazina, por exemplo, na forma de um cloridrato, tiotepa, temozolomida,
mostarda de nitrogênio, mitomicina, altretamina, busulfano, estramustina,
uramustina. A ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma
em que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial de CICLOSTINO; ifosfamida como HOLOXANO, temozolomida como TEMODARO,
30 mostarda de nitrogênio como MUSTARGENO, estramustina como EM ICTO,estreptozocina como ZANOSARO.
vii. um inibidor da angiogênese, que objetiva, reduz ou inibe a
22
produção de novos vasos sangüíneos, como por exemplo, que objetiva a
metionina aminaopeptidase-2 (MetAP-2), macrófago inflamatório proteína-1
(MIP-1alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ou que objetiva de forma indireta a síntese de p21, p53, CDK2 e do colá5 geno, por exemplo, incluindo a fumagilina, que é conhecida como o éster do
ácido 2,4,6,8-decatetraenedióico monoR3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il], (2E,4E,6E,8E)(9C1); shiconina, que também é conhecida as 1,4-naftalenadiona, 5,8diidróxi-2-[(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-penteniI]- (9CI); tranilast, que também é
10 conhecida como o ácido, 24[3-(3,4-dimetoxifeni1)-1-oxo-2-propeninaminoF
(901) benzóico; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado da
mesma, talidomida, TNP-470.
vii. um anti-andrógeno; que bloqueia a ação dos andrógenos de
origem adrenal ou testicular que estimula o crescimento do tecido prostático
15 normal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que pode ser formulado, por exemplo, como descrito na U.S. 4.636.505.
ix. um anti-estrógeno; que antagoniza o efeito dos estrogênios
no nível do receptor de estrogênio, incluindo, por exemplo, um inibidor da
aromatase, que inibe a produção do estrogênio, isto é, a conversão dos
20 substratos androstenadiona e testosterona para estrona e estradiol, respectivamente, incluindo, por exemplo, atamestana, exemestana, formestana,
aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostana, testolactona, cetoconazola, vorozola, fadrozola, anastrozola, letrozola, toremifena; bicalutamida; flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant;
25 raloxifena, cloridrato de raloxifena. A tamoxifena por exemplo, pode ser administrada na forma em que é comercializada, por exemplo, NOLVADEX®; e
o cloridrato de raloxifena é comercializado como EVISTA®. O fulvestrant
pode ser formulado como descrito na U.S. 4.659.516 e é comercializado como FASLODEX®.
30
x. Um agente anti-hipercalcemia, que é usado para o tratamento
da hipercalcemia, tal como o nitrato do hidrato de gálio (III) e o parmidronato
dissódico.
23
xi. um antimetabólito, que inibe ou interrompe a síntese de DNA
resultando na morte de células, tais como 6-mercaptopurina; citarabina; fludarabina; flexuridina; fluorouracil; 5-fluorouracil(5-FU), floxuridina (5-FUdR),
capecitabina; raltitrexedo; metotrexato; cladribina; gemcitabina; cloridrato de
gemcitabina; tioguanina; 6-tioguanina, hidroxiuréia; agentes de desmetilação
do DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; antagonistas do
ácido fálico tal como o pemetrexedo. A capecitabina e a gemcitabina podem
ser administradas, por exemplo na forma em que são comercializadas tal
como, XELODA® e GEMZAR®.
10
xii. um indutor da apoptose; que induz uma série normal de eventos em uma célula que levam a morte da mesma, como por exemplo,
induzindo de forma seletiva o inibidor da apoptose em mamíferos ligados a X
a proteína XIAP, pó por exemplo, regulando para baixo a BCL-xL; tal como o
etanol, 24[3-(2,3-diclorofenóxi)propinamino]-(9C1); o ácido gambógico; embe-
15 lina, que também é conhecida como 2,5-ciclohexadiena-1,4-diona, 2,5diidróxi-3-undecila; trióxido de arsênico (TRISENOX®).
xiii. um inibidor da aurora quinase; que objetiva, reduz ou inibe
os últimos estágios do ciclo da célula a partir do ponto de checagem G2/M
até todo o trajeto através do ponto de checagem mitótico e a última mitose;
20 tão como a binucleina 2, que também é conhecida como a metanimidamida,
N'41-(3-cloro-4-fluorofeni1)-4-ciano-1H-pirazol-5-ill-N,N-dimetil- (9CI).
xiv. um inibidor da Tisosina Quinase de Bruton (BTK); que objetiva, reduz ou inibe o desenvolvimento da célula B humana ou murina, tal
com,o o ácido terréico.
25
xv. um inibidor da calcineurina, que objetiva, reduz ou inibe a
ativação do trajeto da célula T, tal como a cipermetrin, que também é conhecida como o metil éster 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)
do ácido ciclopropano carboxílico (9CI); deltametrina, que também é conhecida como o metil éster de 3-(2,2-dibromoeteniI)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-
30 fenoxifenil) do ácido ciclopropano carboxílico, (1 R,3R)-(9CI); fenvalerato, que
também é conhecido como o metil éster de 4-cloro-a-(1-metiletil)-,ciano(3fenoxifenil) do ácido benzeno acético(9CI); e Tirfostin 8; porém excluindo a
24
ciclosporina ou FK506.
xvi. um inibidor da CaM quinase II, que objetiva, reduz ou inibe
as CaM quinases, que constituem uma família de enzimas estruturalmente
relacionadas que incluem a fosforilase quinase, a quinase de miopsina de
5 cadeia leve, e as quinases CaM 1-IV; tais como o fenil éster 4-[(2S)-2-[(5isoquinolinilsulfonipmetilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinippropil] do ácido
5-isoquinolino sulfônico, (9CI); benzeno sulfonamida, N42-[[[3-(4-clorofeni1)2-propeniametinamino]metil]fenia-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9C1).
xvii. um inibidor da tirosina fosfatase CD45; que objetiva, reduz
10 ou inibe os resíduos pTyr desfosforilantes regulatórios sobre a família Src
das proteínas tirosina quinases, que auxiliam no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e de imunização; tais como o ácido R2-(4bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidroximetil]- fosfônico, (9CI).
xviii. um inibidor da fosfatase CDC25; que objetiva, reduz ou ini15 be a expressão exagerada das quinases desforforiladas dependentes da
ciclina em tumores; tais como as 1,4-naftalenadiona, 2,3-bis[(2-hidroietiptio](9C1).
xix. um inibidor da CHK quinase; que objetiva, reduz ou inibe a
expressão exagerada da proteína anti-apoptótica Bcl-2; tal como a debro20 mohimenialdisina. Os objetivos de um inibidor da CHK quinase são as CHK1
e/ou as CHK2.
xx. um agente de controle para a regulação de genusteina, olomucina e/ou as tirfostinas; tal como a daidseína, que também é conhecida
como
25
4H-1-benzopiran-4-ona,
7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil)-(9C1);
Iso-
Olomoucina, e Tirfostina 1.
xxi. um inibidor da ciclooxigenase; incluindo, por exemplo, os
inibidores de Cox-2; que objetivam, reduzem e inibem a enzima Cox-2 (ciclooxigenase 2); tal como tal como 1H-indo1-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9C1); ácido 2-arilaminafenilacético substituído
30 com 5 alquila e derivados, por exemplo, celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib
(VIOXX()), etoricoxib, valdecoxib; ou um ácido 5-alquila-2-arilamino fenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-flúoroanilino)fenil acético, lumi-
25
racoxib; e celecoxib.
xxii. um inibidor da cRAF quinase; que objetiva, reduz ou inibe a
regulação para cima da selectina E e a molécula 1 de adesão vascular induzida pela TNF; tal como3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,35 diidroindol-2-ona; e a benzam ida, 3-(dimetilamino)-N43-[(4hidroxibenzoil)amina]-4-metilfeni1]-(9C1). As quinases Raf tem um papel importante como quinases de regulação de sinal extracelular na diferenciação
de células e na apoptose. Um objetivo de um inibidor da cRAF quinase inclui, porém não está limitado a RAF1.
10
xxiii. um inibidor da quinase dependente da ciclina; que objetiva,
reduz ou inibe a quinase dependente da ciclina de atuar em um papel na
regulação do ciclo de células de mamíferos; tal como N9-isopropilolomoucina; olomoucinas; purvalanol B, que também é conhecido como ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hid roximetil)-2-metilpropillam ino]-9-(1-
15 metiletil)-9H-purin-6-il]amino]- (9CI); roascovitina; indirubina, que também é
conhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indo1-2-ilideno)-1,3diidro- (9CI); quenpaulona, que também é conhecida como indol[3,2d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro- (9C1); purvalanol A, que
também é conhecido como 1-Butanol, 24[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(120 metiletil)-9H-purin-2-inamino]-3-metil-, (2R)- (9CI); indirubin-3'-monooxima. A
progressão do ciclo da célula é regulada através de uma série de eventos
em seqüência que incluem a ativação e a subseqüente inativação das quinases dependentes da ciclina (Cdks) e as ciclinas. As Cdks são um grupo de
quinases serina/treonina que formam complexos heterodiméricos ativos a25 través da ligação das suas subunidades reguladoras, as ciclinas. Os exemplos de objetivos de um inibidor de uma quinase dependente de ciclina incluem, porém não estão limitados a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5,
CDK4/6, GSK3beta, e ERK.
xxiv. um inibidor da protease cisteína; que objetiva, reduz ou ini30 be a protease cisteína que tem um papel vital na troca de células de mamíferos e no apoptose; tal como 4-morfolinacarboxamida,N-R1S)-3-flüor-2-oxo-1(2-feniletippropiliamino]-2-oxo-1-(fenilmetipetil]-(9C1).
26
xxv. um intercalante de DNA; que se liga ao DNA e inibe a síntese do DNA, RNA e de proteínas, tal como a plecamicina e a dactinomicina.
xxvi. um quebrador do filamento de DNA que ocasiona a cisão
do filamento de DNA e resulta na inibição da síntese do DNA, inibição da
5 síntese do RNA e de proteínas, tal como a bleomicina.
xxvii. um inibidor da ligase E3; que objetiva, reduz ou inibe a ligase E3 que inibe a transferência das cadeia de ubiquitina para as proteínas, marcando as mesmas para degradação no proteossoma; tal como N((3,3,3-trifICior-2-trifluorometippropionil) sulfanilamida.
10
xxviii. um hormônio endócrino; o qual por atuar principalmente
na glândula pituitária ocasiona a supressão de hormônios em homens, o efeito líquido sendo uma redução na testosterona a níveis de castração; em
mulheres a síntese de ambos o estrógeno e o androgeno ovarianos sendo
inibidos; tais como leuprolida; megestrol e acetato de megestrol.
15 xxix. compostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividade
da família do fator de crescimento epidérmico da família do receptor da tirosina quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros),
tal como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da
família do receptor EGF tirosina quinase, por exemplo, os receptores EGF,
20 ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a ligantes relacionados com EGF ou
EGF, e que são especificamente aqueles compostos proteínas ou anticorpos
monoclônicos descritos genericamente e especificamente no WO 9702266,
como por exemplo o composto do exemplo 39, EP 0564409, WO 9903854,
EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, U.S. 5747498, WO
25 9/10767, WO 9730034, WO 9749688, WO 9738983 e, especialmente, WO
9630347, por exemplo, um composto conhecido como CP 358774, WO
9633980, por exemplo, um composto conhecido como ZD 1839; e WO
9503283, por exemplo, um composto conhecido como ZM105180, por exemplo, incluindo trastuzumab (HERCEPTIN ®), cetuximab, iressa, OSI-774,
30 CL-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou
E7.6.3, derivados da 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que estão, por exemplo,
descritos no WO 03013541, erlotinib, gefitinib. O Erlotinib pode ser adminis-
27
trado na forma em que ele é comercializado, por exemplo, TARCEVA®, e
gefitinib como IRESSA®, anticorpos monoclônicos humanos contra o receptor do fator de crescimento epidérmico que incluem ABX-EGFR.
xxx. um inibidor da tirosina quinase EGFR, PDGFR; tal como os
inibidores da tirosina quinase EGFR incluindo tirfostin 23, tirfostin 25, tirfostin
47, tirfostin 51 e tirfostin AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4diídroxifeni1)-N-fenil-(2E)-(9C1); tirfostina Ag 1478; lavendustina A; 3piridinaacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI); um exemplo de
um inibidor das tirosina quinases EGFR, PDGFR tirosina quinase inclui, por
10 exemplo, tirfostina 46. Inibidor da PDGFR tirosina quinase incluindo tirfostina
46. Os alvos do inibidor da EGFR quinase incluem guanilil ciclase (GC-C)
HER2, EGFR, PTK e tubulina,
xxxi. um inibidor da farnesil transferase; que objetiva, reduz ou
inibe a proteína Ras, tal como o ácido hidroxifarnesil fosfônico; 1-metiletil
15 éster do ácido 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-24[(2R)-2-amino-3-mercaptopropinamino]3-metilpentiljáxi]-1-oxo-3-fenilpropiliamino]-4-(metilsulfonil) butanóico, (2S)(9c1); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777), SC66336
(lonafarnib), BMS-214662,
xxxii. um inibidor da Flk-1 quinase; que objetiva, reduz ou inibe a
20 atividade da Flk-1 tirosina quinase, tal como a 2-propenamida, 2-ciano-344hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenia-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9C1). Um alvo de um
inibidor da Flk-1 quinase inclui, porém não está limitado a KDR.
xcxxiii. um inibidor do Glicogênio sintase quinase (GSK3); que
objetiva, reduz ou inibe a glicogênio sintase quinase (GSK3); tal como a indi25 rubin-3'-monooxima. Glicogen Sintase Quinase-3 (GSK-3; tau proteína quinase I), uma proteína quinase de serina/treonina altamente conservada expressa de forma ubíqua, está envolvida nas cascatas de transdução de sinal
de múltiplos processos celulares, a qual é uma proteína quinase que tem
sido mostrada como estando envolvida na regulação de um conjunto diverso
30 de funções celulares, incluindo a síntese de proteína, proliferação de células,
diferenciação de células , montagem e desmontagem de microtúbulos, e apoptose.
28
xxxiv. um inibidor da histona deacetilase (HDAC); que inibe a
histona deacetilase e que possui uma atividade de antiproliferação; tal como
os compostos descritos no WO 0222577, especialmente a N-hidróxi-344[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-ipetill-amino]metil]feni11-2E-2-propenamida, e Nhidróxi-344-[[[2-(2-metil-1H-indo1-3-i1)-etil]-amino]metillfenil]-2E-2propenamida e os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA); [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico
ácido piridina-3-ilmetil éster e derivados do mesmo; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipeptida; depudecina; trapoxin,
10 toxina HC, que também é conhecida como ciclo[L-alAnil-D-alAnil-(13S,2S)-0amino-o-oxooxiraneoctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido suberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228,
ácido valpróico.
xxxv. um inibidor de HSP90; que objetiva, reduz ou inibe a ativi15 dade intrínseca da ATPase da HSP90; degrada objetiva, reduz ou inibe as
proteínas clientes HSP90 através do trajeto da ubiquitina proteossoma. Os
compostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividade intrínseca da ATPase da HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que
inibem a atividade ATPase da HSP90, como por exemplo, 17-alilamino,1720 demetoxigeldanâmicina (17AAG), um derivado da geldanâmicina; outros
compostos relacionados com a geldanâmiciina; inibidores de radicicol e
HDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 inibidor incluem geldanâmicina,17-demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9C1). Os objetivos potenciais indiretos de um inibidor do HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CK1, CIP3A5*3
25 e/ou NC)01*2.
xxxvi. um inibidor da 1-kapa B-alfa quinase (IKK); que objetiva,
reduz ou inibe a NF-kapa B, tal como 2-propenanitrila, 3-[(4metilfenil)sulfoni1]-(2E)-(9C1).
xxxvii. Um inibidor do receptor de insulina da tirosina quinase;
30 que modula as atividades da fosfatidilinositol 3-quinase, proteína associada
ao microtúbulo e as quinases S6; tais como o ácido hidroxi1-2naftalenilmetilfosfônico e LY294002.
29
xxxviii. um inibidor da c-Jun quinase do terminal N (JNK) quinase; que objetiva, reduz ou inibe a Jun Terminal N quinase; tal como pirazoleantrona e/ou o gaiato de pigalocatecina. A Jun terminal N quinase (JNK),
uma proteína quinase direcionada a serina, está envolvida na fosforilação e
5 na ativação da c-Jun e ATF2 e atua em um papel significativo no metabolismo, crescimento, diferenciação de células e na apoptose. Um objetivo para
um inibidor da JNK quinase inclui, porém não está limitado a DNMT.
xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que atua através da
ruptura da rede do microtúbulo que é essencial para a função miótica e de
10 interfase celular; tal como a tal como vinblastina, sulfato de vinblastina; alcalóides vinca, tais como vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanas, tais como docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colcicinas,
epotilonas e derivados da mesma, por exemplo, epotilona B ou um derivado
da mesma. O paclitaxel é comercializado como TAXOU); o docetaxel como
15 TAXOTERE®; o sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R.P®; e o sulfato
de vincristina como FARMISTIN®. Também estão incluídas as formas genéricas do paclitaxel bem como as variadas formas de dosagem do paclitaxel.
As formas genéricas do paclitaxel incluem porém não estão limitadas ao cloridrato de betaxolol. As diversas formas de dosagem do paclitaxel incluem,
20 porém não estão limitadas a nanopartícula do paclitaxel comercializada como ABRAXANA®; ONXOL®, CITOTAX®. A discodermolida pode ser obtida,
por exemplo, como descrito na U.S. 5010099. Também estão incluídos os
derivados da Epotolina que estão descritos nas U.S. 6194181, WO 980121,
WO 9825929, WO 9808849, WO 9943653, WO 9822461 e WO 0031247.
25 São de preferência especial as Epotolina A e/ou B.
xl. um inibidor da proteína quinase ativada por mitógeno (MAP;
que objetiva, reduz ou inibe a proteína ativada por mitógeno, tal como o benzenossulfonamida, N42-[[[3-(4-clorofeni1)-2-propenil]metillaminolmetil]fenillN-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9C1). As proteínas quinase ativadas por mitógeno
30 (MAP) são um grupo de proteína serina/treonina quinases que são ativadas
em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e mediam a transdução de sinal a partir da superfície da célula para o núcleo. Elas regulam
30
diversos fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, que incluem inflamação, morte apoptótica da célula, transformação oncogênica, invasão de
célula de tumor e a metástase.
xli. um inibidor de MDM2; que objetiva, reduz ou inibe a intera5 ção de MDM2 e o supressor de tumor p53, tal como o trans-4-iodo, 41boranil chalcona.
xlii. um inibidor MEK; que objetiva, reduz ou inibe a atividade de
quinase da MAP quinase MEK; tal como tal como NaxavarO (tosilato de sorafenib), butanadinitrila, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9C1). Um objeti10 vo para um inibidor MEK inclui porém não está limitado a ERK. Um objetivo
indireto de um inibidor MEK inclui porém não está limitado à, ciclina Dl.
xlii. um inibidor de um inibidor de uma matriz de metaloproteinase (MMP); que objetiva, reduz ou inibe uma classe da enzima proteinase que
catalisa seletivamente a hidrólise das ligações de peptideo incluindo as en15 zimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda da estrutura de tecido em torno de tumores e que facilitam o crescimento de tumores, a angiogênese e a metástase, tal como a actionina que também é conhecida como butanodiamida, N-4-hidróxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)1-pirrolidinil] carboniI]-2-metilpropil]-2-pentil-,(2R)-(9C1); gaiato de epigaloca20 tecina; inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos do colágeno;
derivados da tetraciclina, por exemplo, o inibidor de hidroxamato peptidomimético batimastat; e o seu análogo biodisponível marimastat, prinomastat,
metastat, naovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566,
MMI270B ou AAJ996. Um objetivo de um inibidor de MMP inclui porém não
25
está limitado a polipeptídio deformilase.
xliv. um inibidor da tirosina quinase NFGR; que objetiva, reduz
ou inibe o fator de crescimento de nervos dependente de p140 c-trk da fosforilação da tirosina; tal como o tirfostin AG 879. Os alvos de um inibidor da tirosina quinase NGFR incluem, porém não estão limitados a, HER2, FLK1,
30
FAK, TrkA, e/ou TrkC. Um objetivo indireto inibe a expressão de RAF1.
xlv. um inibidor da quinase p38 MAP, incluindo um inibidor da
quinase SAPK2/p38; que objetiva, reduz ou inibe a p-38 MAPK que é um
31
membro da família MAPK, tal como tal como fenol, 414-(4-fluorofeni1)-5-(4piridini1)-1H-imidazol-2-ilj-(9C1). Um exemplo de um inibidor da SAPK2/p38
quinase inclui, porém não está limitado a benzamida, 3-(dimetilamino)-N43[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9C1). Um membro da família MAPK é
uma quinase serina/treonina ativada através da fosforilação dos resíduos de
tirosina e treonina. Esta quinase que é fosforilada e ativada através de muitos estresses celulares e estímulos inflamatórios, é considerada como estando envolvida na regulação de respostas celulares importantes tais como a
apoptose e as reações inflamatórias.
10
xlvi. um inibidor da tirosina quinase p56; que objetiva, reduz ou
inibe a tirosina quinase p56 que é uma enzima que uma família especifica
para o linfóide src da tirosina quinase importante para o desenvolvimento e a
ativação de células T; tal como o damnacantal, que também é conhecido
como que também é conhecido como 2-antracenacarboxaldeído,9,10-diidro-
15 3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo-(9C1), tirfostina 46. Um objetivo de um inibidor
da p56 tirosina quinase inclui, porém não está limitado ao Lck. O Lck está
associado com os domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta do
receptor IL-2, e é considerado como estando envolvido nas etapas preliminares da ativação da célula T mediada por TCR.
20
xlvii. um inibidor da tirosina quinase PDGFR: objetivando, reduzindo ou inibindo a atividade do receptor C-kit da tirosina quinase (parte da
família PDGFR) tal como objetivando, reduzindo ou inibindo a atividade do
receptor C-kit da família da tirosina quinase, inibindo especialmente o receptor C-kit. Os exemplos de objetivos de um inibidor da tirosina quinase PDG-
25 FR incluem porém não estão limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal como
tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila, 2-amino-4(1H-indo1-5-i1)-(9C1); derivado da N-fenil-2-pirimidina-amina, como por exemplo, imatinib, IRESSA®. A PDGF representa um papel principal na regulação
da proliferação de células, quimiotaxia, e a sobrevivência nas células nor30 mais bem como em diversos estados de doença tais como câncer, aterosclerose, e doenças fibróticas. A família PDGF é composta por isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exer-
32
cem os seus efeitos celulares através dá ligação de forma diferencial a dois
receptores das tirosinas quinases. PDGFR-a e a PDGFR-p tem massas moleculares de -170 e 180 kDa, respectivamente.
xlvii. um inibidor da fosfatidilinositol 3-quinase; que objetiva, re5 duz ou inibe a PI 3-quinase, tal como a wortmanina, que também é conhecida como 3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11(acetiláxi)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-octaídro-1-(metoximetil)-9a,11b-dimetil-,
(1S,6bR,9aS,11R,11bR)- (9CI); 8-feni1-2-(morfolin-4-i1)-cromen-4-ona; quercetina, diidrato de quercetina. A atividade da PI 3-quinase tem sido mostrada
10 como um aumento em resposta a uma quantidade de estímulos de fatores
hormonais e de crescimento, incluindo a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento do tipo da insulina, fator de crescimento da epiderme, fator de estimulação de colônia, e fator de crescimento
de hepatócitos, e tem sido implicada em processos relacionados com o
15 crescimento e a transformação celular. Um exemplo de um objetivo de um
inibidor de uma fosfatidilinositol 3-quinase inclui porém não está limitado a
Pi3K.
xlix. um inibidor da fosfatase; que objetiva, reduz ou inibe a fosfatase; tal como o ácido cantarídico, cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(220 carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E)-(9C1). As fosfatases removem o
grupo fosforila e restauram a proteína ao seu estado original desfosforilado.
Por esse motivo, o ciclo de fosforilação - desfosforilação pode ser considerado como um interruptor molecular "on-off".
I. Agente de platina; que contém platina e inibe a síntese do DNA
25 através da formação de reticulação interfilamento e intra filamento das moléculas do DNA; tais como a carboplatina, cisplatina; oxaliplatina; cisplatino;
satraplatina e agentes de platina tais como o ZD0473. A carboplatina pode
ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por
exemplo, como CARBOPLAT®; e a oxaliplatina como ELOXATINA®.
30 li. Um inibidor da proteína fosfatase, que inclui um inibidor PP1 e
PP2 e um inibidor da tirosina fosfatase; que objetiva, reduz ou inibe a proteína fosfatase. Os exemplos de um inibidor PP1 ou PP2 incluem o ácido can-
33
tarídico e/ou a cataridina. Os exemplos de um inibidor da proteína fosfatase
incluem, porém não estão limitados ao oxalato de L-P- bromotetramisola;
2(5H)-furanona,4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5R)-(9CI); e o
ácido benzilfosfônico.
5
A expressão "inibidor PP2 ou PP2", na forma usada aqui, neste
pedido de patente, refere-se a um composto que objetiva, reduz ou inibe as
fosfatases da proteína Ser/Thr. As fosfatases do tipo I, que incluem o PP1
podem ser inibidas através de duas proteínas estáveis ao calor conhecidas
como o inibidor-1 (1-1) e o inibidor 2 (1-2). Eles desfosforilam de preferência
10 uma subunidade da fosforilase quinase. As fosfatases do tipo 11 são divididas
em classes de fosfatase espontaneamente ativas (PP2A), dependente de
CA2+ (PP2B), e dependente de Mg 2+ (PP2C).
A expressão "inibidor da tirosina fosfatase", na forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a compostos que objetivam, reduzem
15 ou inibem a tirosina fosfatase. As proteínas tirosina fosfatases (PTPs) são
adições relativamente recentes a família da fosfatase. Elas removem o grupo
fosfatase a partir dos resíduos de tirosina forforilados das proteínas. PTPs
exibem características estruturais diversas e têm papéis importantes na regulação da proliferação, diferenciação de células, adesão e mobilidade de
20 células e função cito esquelética. Os exemplos de objetivos de um inibidor
da tirosina fosfatase incluem, porém não estão limitados a fosfatase alcalina
(ALP) heparanase, PTPase e/ou fosfatase prostática acida
Ui. um inibidor de PCK e um inibidor PCK de delta quinase: a expressão "um inibidor PCK", na forma usada aqui, neste pedido de patente,
25 refere-se a um composto que objetiva, reduz ou inibe a proteína quinase C
bem como as isozimas da mesma. A proteína quinase C (PKC) uma enzima
ubíqua dependente de fosfolipídio, está envolvida na transdução de sinal
associada com a proliferação, diferenciação e apoptose de células. Os exemplos de um alvo para um inibidor PKC incluem, porém não estão limita30 dos a , MAPK e/ou NF-kapaB. Os exemplos de um inibidor PKC incluem,
porém não estão limitados a [1[3-(dimetilamino)propil]-1H-indo1-3-i11-4-(1 Hindol-3-il)-(9C1); bisindolilmaleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-
34
octadecena-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3 1 ,2 1 ,1 1 -Im]pirrolo[3,4j][1,7]benzodiazonin-1-ona, derivados da estaurosporina tais como os descritos na EP 0296110, como por exemplo, midostaurin; 2,3,10,11,12,135 hexahidro-10-metóxi-9-meti)l 1-(metilamino)-, (9S,10R,11R,13R)- (9CI); tirfostin 51; e hipericina, que também é conhecida as fenantro[1,10,9,8opqra]perilena-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexahidróxi-10,11-dimetil-, estereoisômero (6C1,7C1,8C1,9CI), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1,
perifosina; illmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976 ; lsis 3521;
10 LY333531/LY379196. A expressão "um inibidor da PKC delta quinase", na
forma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que
objetiva, reduz ou inibe as delta isozimas da PKC. A delta isozima PKC isozima convencional e é dependente de Ca 2+ . Um exemplo de um inibidor da
PKC delta quinase inclui, porém não está limitado a, Rottlerin, que também é
15
conhecida
como
2-Propen-1-ona,
146-[(3-acetil-2,4,6-trihiddixi-5-
metilfenipmetil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-i11-3-fenil-,
(2E)-
(9C1).
lin. um inibidor da síntese da poliamina; que objetiva, reduz ou
inibe as poliaminas espermidinas; tal como DMFO, que também é conhecido
20 como (-)-2-difICiorometilornitina; N1, N12-dietilespermina 4HCI. As poliaminas
espermidina e espermina são de vital importância com relação à proliferação
de células, embora o mecanismo preciso de ação das mesmas não seja claro. As células de tumor tem uma homeostase de poliamina alterada refletida
pelo atividade aumentada das enzimas biossintéticas e elevados conjuntos
25
de poliaminas.
liv. um inibidor da proteossoma; que objetiva, reduz ou inibe a
proteosoma, tal como aclacinaomicina A; gliotoxin; PS-341; MLN 341; bodezomib; velcade. Os exemplos de objetivos de um inibidor da proteosoma incluem, porém não estão limitados a, O(2)(-)-gerando a NADPH oxidase, NF-
30
kapaB, e/ou farnasiltransferase, geraniltransferase I.
1v. um inibidor de PTP1B; que objetiva, reduz ou inibe PTP1B,
um inibidor da proteína tirosina quinase; tal como L-leucinamida, N-[4-(2-
35
carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9C1).
Ivi. um inibidor da proteína tirosina quinase incluindo um inibidor
da família SRC da tirosina quinase; um inibidor de uma SyK tirosina quinase; e um inibidor de uma JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase.
A expressão "um inibidor de proteína tirosina quinase", como
usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que objetiva,
reduz ou inibe a proteína tirosina quinases. A proteína tirosina quinases
(PTKs) tem um papel chave na regulação da proliferação, diferenciação, metabolismo, migração e sobrevivência das células. Elas são classificadas co10
mo PTKs receptoras e PTKs não receptoras. As PTKs receptoras contêm
uma única cadeia de polipeptídeo com um segmento de transmembrana . O
final extracelular desse segmento contém um domínio de ligante -ligante de
alta afinidade, enquanto que o final citoplásmico compreende um núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Os exemplos de objetivos de um inibi-
15 dor da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, ERK1, ERK2,
Bruton's tirosina quinase (Btk), JAK2, ERK PDGFR, e/ou FLT3. Os exemplos de objetivos indiretos incluem, porém não estão limitados a, TNFaIfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Os exemplos de um
inibidor da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, tirfostina
20
AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanâmicina; e genisteína.
As tirosina quinases não receptoras incluem membros das famílias Src, Tec, JAK, Fes, AbI, FAK, Csk, e SyK . Elas estão localizadas no
citoplasma bem como no núcleo. Elas exibem a regulação separada da quinase, fosforilação e função do substrato. A desregulação de tais quinases
25 também tem sido ligada a diversas doenças humanas.
A expressão "um inibidor da família SRC da tirosina quinase",
como usado aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que
objetiva, reduz ou inibe a SRC. Os exemplos de um inibidor da família a
SRC da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, PP1, que
30 também é conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1dimetiletil)-3-(1-naftaleni1)- (9CI); e PP2, que também é conhecido como 1 HPirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofeniI)-1-(1,1-dimetiletil)- (9CI).
36
A expressão "um inibidor da SyK tirosina quinase", como usado
aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que objetiva, reduz
ou inibe a SyK . Os exemplos de objetivos para um inibidor da SyK tirosina
quinase incluem, porém não estão limitados a, SyK , STAT3, e/ou STAT5.
5 Um exemplo de um inibidor da SyK tirosina quinase inclui, porém não está
limitado a, piceatanol, que também é conhecido como 1,2-benzenodiol, 4[(1E)-2-(3,5-diídroxifenipetenin- (9CI).
A expressão "um inibidor de uma Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tirosina quinase", como usado aqui, neste pedido de patente, refere-se a um
10 composto que objetiva, reduz ou inibe a janus tirosina quinase. Os inibidores
da Janus tirosina quinase são mostrados como agentes antileucêmicos com
propriedades antitrombóticas, antialérgicas e imunossupressoras. Os objetivos de um inibidor da JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, porém não
estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um objetivo indireto de um inibidor
15 da JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase inclui, porém não está limitado a
CDK2, Os exemplos de um inibidor JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, Tirfostina AG 490; e a 2-naftil vinil cetona.
Os compostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividade
dos membros da família c-AbI e os produtos de fusão de genes da mesma,
20 incluem, por exemplo, PD180970; AG957; ou NSC 680410.
Ivii. um retinóide; que objetiva, reduz ou inibe receptores dependentes do retinóide; tais como isotretinoina, tretinoina.
Iviii. um inibidor do alongamento da RNA polimerase II; que objetiva, reduz ou inibe uma p70S6 quinase nuclear e citosólica estimulada pela
25 insulina nuclear em células CHO; objetiva, reduz ou inibe a transcrição da
RNA polimerase II, que pode ser dependente da caseína quinase II; e objetiva, reduz ou inibe a quebra da vesícula germinal de oócitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosilbenzimidazola.
Ivix. um inibidor da serina/treonina quinase; que inibe as seri30 na/treonina quinases; tal como a 2-aminopurina, também conhecida como
1 H-purin-2-amina (9CI). Um exemplo de um objetivo de um inibidor da serina/treonina quinase inclui, porém não está limitado á proteína quinase de-
37
pendente do dsRNA (PKR). Os exemplos de objetivos indiretos de um inibidor da serina/treonina quinase incluem, porém não estão limitados a, MCP1, NF-kapaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1,
CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.
lx. um inibidor da biossíntese do esterol; que inibe a biossintese
de esteróis tal como o colesterol; tal como terbinadina. Os exemplos de objetivos para um inibidor da biossíntese de um esterol incluem porém não estão
limitados a, esqualeno epoxidase, e CYP2D6.
lxi. um inibidor da topoisomerase; incluindo um inibidor da topoi10 somerase I e um inibidor da topoisomerase II. Os exemplos de um inibidor
da topoisomerase I incluem porém não estão limitados a, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan e os análogos do mesmo, 9-nitrocamptotecina
e o conjugado macro molecular da campotecina PNU-166148 (o composto
designado como as Al no WO 9917804); sal de acetato da 1015 hidroxicamptotecina; etoposida; cloridrato de idarubicina; cloridrato de irinotecan; teniposida; topotecano, cloridrato de topotecano; doxorubicina; epirubicina, cloridrato de epirubicina; mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona;
daunorubicina, cloridrato de daunorubicina, dasatinib (BMS-354825). O Irinotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercia20 lizado, por exemplo, sob a marca comercial CAMPTOSARO. O Topotecan
pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado,
por exemplo, sob a marca comercial HYCAMTINO. A expressão "inibidor da
topoisomerase II", como usado aqui, neste pedido de patente, inclui porém
não está limitado as antraciclinas, tais como as doxorubicina, incluindo a
25 formulação lipossômica, por exemplo, CAELYXO, daunorubicina, incluindo a
formulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOMEO, epirubicina, idarubicina e nemorubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as
podofilotoxinas etoposida e teniposida. A Etoposida é comercializada como
ETOPOFOSO; a teniposida como VM 26-BRISTOLO; a doxorubicina como
30 ADRIBLASTINO ou ADRIAMYCINAO; a epirubicina como FARMORUBICINO, a idarubicina como a ZAVEDOSO; e a mitoxantrona como a NOVANTRONO.
38
lxii. inibidor da VEGFR tirosina quinase; que objetiva, reduz e/ou
inibe fatores de crescimento angiogênico conhecidos e citoquinas implicadas
na modulação de angiogenêse patológica e normal. A família VEGF (VEGFA, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e os seus receptores de tirosina quinases
5 correspondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt4)] atuam em um papel preeminente e indispensável na regulação das múltiplas facetas dos processos angiogênicos e linfogênicos. Um exemplo de um
inibidor da VEG FR tirosina quinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzilideniI)-2indolinona. Os compostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividade da
10 VEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem o
receptor VEGF da tirosina quinase, inibem um receptor VEGF ou se ligam à
VEGF, e são especificamente aqueles compostos, proteínas ou anticorpos
monoclônicos genericamente e especificamente descritos no WO 9835958,
como por exemplo, 1- (4- cloroanilino)-4- (4-piridilmetil) ftalazina ou um sal
15 farmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo, o sucinato, ou no WO
0009495, WO 0027820, WO 0059509, WO 9811223, WO 0027819 e na EP
0769947; por exemplo, aqueles como os descritos por M. Prewett et al em
Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al em Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dez. 1996, por Z. Zhu et al em
20 Cancer Res. 58,1998,3209-3214, e por J. Mordenti et al em Toxicologic Pathology, Vol. 27, n 2 1, pp 14-21,1999; no WO 0037502 e no WO 9410202;
Angiostatina, descrita por M. S. O'Reilliy et al, Cell 79,1994,315-328; Endostatina descrita por M. S. O'Reilly et al, Cell 88,1997,277-285; amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF
25 ou anticorpos de receptor anti-VEGF, como por exemplo RhuMab (bevacizumab). Por anticorpo é significado anticorpos monoclônicos intactos, anticorpos policlônicos anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo
menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos, contanto que eles
exibam a atividade biológica desejada. Um exemplo de um inibidor de
30
VEGF-R2,por exemplo, inclui o axitinib.
lxiii. um agonista da gonadorelina, tal como abarelix, goserelina,
acetato de goserelina,
39
lxiv. um composto que induz os processos de diferenciação de
células, tais como o acido retinóico, alfa-, gama- ou 8- tocoferol ou alfa-, gama- ou 8-tocotrienol.
lxv. um bisfosfonato, por exemplo, incluindo os ácidos etridônico,
5
clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e
zolédrônico.
lxvi. um inibidor da heparanase que impede a degradação do
sulfato de heparano, como por exemplo, o PI-88.
lxvii. um modificador de uma resposta biológica, de preferência a
10
alinfoquina ou os interferons, como por exemplo, o interferon alfa,
lxviii. um inibidor da telomerase, como por exemplo, a telomestatin,
lxix. mediadores, tais como os inibidores de catecol-O-metil
transferase, por exemplo, entacapona.
15
lxx: ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248),
dietilstilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y).
lxxi. somatostatina ou um análogo da somatostatina, tal como
octreotida (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).
lxxii. antagonistas do receptor do hormônio de crescimento, tais
20
como pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferon alfa.
O tratamento em combinação com um fármaco anti câncer tal
como indicado aqui, neste pedido de patente, pode estar associado com a
radioterapia.
Os fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores que são
25 prováveis de serem úteis em combinação com um composto da presente
invenção, tanto um composto TSC como um composto NF1, como por exemplo, prováveis de serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo:
- mediadores, por exemplo, inibidores, da calcineurina, por e30 xemplo, ciclosporina A, FK 506;
- ascomicinas que tenham propriedades de imunossupressão,
por exemplo, ABT-281, ASM981;
40
- corticosteróides; ciclofosfamida; azatioprena; leflunomida; mizoribina;
- ácido micofenólico ou sal; por exemplo, micofenolato mofetil de
sódio;
5
- 15-deoxispergualina ou um homólogo de imunossupressão,
análogo ou derivado da mesma;
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade da bcr-abl
tirosina quinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade do receptor
10
c-kit da tirosina quinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade do receptor
PDGF da tirosina quinase, por exemplo, Gleevec (imatinib);
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade da p38 MAP
quinase,
15
- mediadores, por exemplo, inibidores, as atividade do receptor
VEGF da tirosina quinase,
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de PKC, por
exemplo, como os descritos no WO 0238561 ou no WO 0382859, por exemplo, o composto dos Exemplos 56 ou 70;
20
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade da JAK3 quinase, por exemplo, N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida aciano-(3,4-diidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tirfostin AG 490), prodigiosin 25-C
(PNU156804), [4-(4'-hidroxifeniI)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHIP131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-
25 P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxilfeniI)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHIP97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)amino]-piperidin-1-i1}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou na forma de um
sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (também designado como CP-690.550), ou uma composto como o descrito no WO
30 2004052359 ou WO 2005066156;
- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores da atividade do receptor S1 P, por exemplo, FTI720 opcionalmente fosforilado ou um
41
análogo do mesmo, por exemplo, 2-amino-244-(3-benziloxifeniltio)-2clorofenigetil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou o ácido 1-{441-(4ciclohexi1-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzi1}-azetidina-3carboxílico ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
- anticorpos monoclônicos supressores de imunização, por exemplo, anticorpos monoclônicos com relação aos receptores de leucócito,
por exemplo, o receptor Blys /BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8,
CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL-23, ou os ligantes dos mesmos;
10
- outros compostos moduladores da imunização, por exemplo,
uma molécula recombinante de ligação que tenha pelo menos uma parte do
domínio extracelular de CTLA4 ou uma mutante da mesma, por exemplo,
pelo menos uma parte extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma juntado a uma seqüência de proteína não CTLA4, por exemplo, CTLA4Ig (por
15 exemplo, designada como ATCC 68629) ou um mutante da mesma, por exemplo, LEA29Y;
- mediadores, por exemplo, inibidores das atividades de adesão
de moléculas, por exemplo, antagonistas LFA-1, antagonistas ICAM-1 ou -3,
antagonistas VCAM-4 ou antagonistas VLA-4,
20
- mediadores, por exemplo, antagonistas da atividade de CCR9,
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de MIF,
- agentes de 5-aminosalicilato (5-ASA), tais como a sulfasalazina, Azulfidina®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa0, Canasa®, Colazal®, por exemplo, fármacos que contenham mesalamina; por exemplo, me-
25 salazina em combinação com a heparina;
- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de TNF-alfa,
por exemplo, incluindo os anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, por exemplo,
infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida,
- fármacos antiinflamatórios não-esteróides que liberam o óxido
30
nítrico (NSAIDs), incluindo, por exemplo fármacos COX inibindo fármacos
doadores de NO (CINOD);
- fosfordiesterase, por exemplo, mediadores, tal como inibidores
42
da atividade de PDE4B,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da caspase,
- mediadores, por exemplo, agonistas, do receptor acoplado à
proteína G GPBAR1,
- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da ceramida
5
quinase,
- fármacos "multifuncionais antiinflamatórios" (MFAIDs), por exemplo, inibidores da fosfolipase citosólica A2 (cPLA2), tal como inibidores
da fosfolipase A2 ancorada na membrana ligados aos glicosaminoglicanos;
10 - antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas,
tetraciclinas, sulfonamidas, tais como a sulfadiazina, sulfisoxazola; sulfonas,
tais como a dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por exemplo, metronidazola, quinolonas tal como a ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos,
bactérias comensais, por exemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
15 - fármacos antiviróticos tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir,
ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnat, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.
Os fármacos antiinflamatórios que são prováveis como sendo
20 úteis em combinação com um composto da presente invenção, tanto um
composto TSC como um composto NF1, por exemplo, prováveis de serem
úteis de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, agentes
antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDs) tais como os derivados do ácido
propiônico (alminaoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,
25 fenobufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno,
cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno,
suprofeno, ácido tioprofenóico, e tioxaprofeno), derivados do ácido acético
(indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco,
30 sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, e zomepiraco), derivados do
ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico,
ácido niflúmico e ácido tolfenoâmico), derivados do ácido bifenoil carboxílico
43
(diflunisal e flufenoisal), oxicamos (isoxicamo, piroxicamo, sudoxicamo e tenoxicanos), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas
(apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenobutazona, fenoilbutazona); inibidores da ciclooxigenase-2 (COX- 2) tal como celecoxib; inibi5 dores da fosfodiasterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos receptores da
quimocina, especialmente CCR-1, CCR-2, e CCR-3; agentes de abaixamento do colesterol tais como os inibidores da HMG-CoA (lovastatina, sinvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), seqüestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados do ácido fenof ibri10 co (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; agentes anticolinérgicos tais como antagonistas muscarínicos (brometo de ipratropio);
outros compostos tais como teofilina, sulfasalazina e salicilatos de amino,
por exemplo, o acido 5-amino salicílico e os pro-fármacos dos mesmos, antireumáticos.
15
Os fármacos antialérgicos que são prováveis de serem úteis em
combinação com um composto da presente invenção, tanto um composto
TSC como um composto NF1, por exemplo, prováveis de serem úteis de
acordo com a presente invenção incluem, por exemplo;
antiistaminas (antagonistas da H1-histamina), por exemplo, bro-
20 mofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trirneprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizola, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e antiasmáticos não-esteróides tais como os agonistas de 02
25 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e pirbuterol), teofillina, cromolina sádica, atropina, brometo de ipratropio, antagonistas da leucotriena (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast,
pobilukast, SKB-106.203), inibidores da biossíntese da leucotriena (zileuton,
BAI-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores de células mas30
tácitos).
Anestésicos que são prováveis de serem úteis em combinação
com um composto da presente invenção, tanto um composto TSC como um
44
composto NF1, como por exemplo, prováveis de serem úteis de acordo com
a presente invenção, incluem, por exemplo o etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína, desflurana, isoflurana, cetamina, propofol, sevoflurana, codeína, fen5 tanil, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona,
remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína, e fenazopiridina. Agentes anti-prurido, que são
prováveis de serem úteis em combinação com um composto da presente
invenção, tanto um composto TSC como um composto NF1, como por e-
10
xemplo, prováveis de serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, mentol, cânfora, "imensão" de farelo de aveia, pramoxina,
loção de calamina, doxepina, clorfeniramina, ciproeptadina, por exemplo, na
forma de um cloridrato, sulfapiridina, acetato de alumínio (acetato de alumínio), hidroxizina por exemplo, na forma de um cloridrato ou na forma de um
15 pamoato (VISTARIL®), fexofenadina, TRK-820, terfenadina, solução de Burrow, "Bola de Unna", emulsão de alcatrão.
Os agentes adstringentes que são prováveis de serem úteis em
combinação com um composto da presente invenção, tanto um composto
TSC como um composto NF1, como por exemplo, prováveis de serem úteis
20 de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, alume, farelo de
aveia, "Hamamelis", água bastante fria, e esfregação com álcool, como por
exemplo, Espírito Cirúrgico; as preparações adstringentes incluem o nitrato
de prata, óxido de zinco, sulfato de zinco, solução de Burow, tintura de benjoim, substâncias vegetais tais como tal como os ácidos tânico e gálico.
25 Em cada caso nos quais citações de pedidos de patente ou publicações científicas são oferecidos, a matéria de interesse que se relaciona
aos compostos é incorporada aqui, dentro do presente pedido de patente por
referência, estão da mesma forma compreendidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os racematos, diastereômeros, enanciômeros,
30 tautômeros correspondentes bem como as modificações de cristal correspondentes dos compostos acima descritos quando presentes, como por exemplo, solvatos, hidratos e polimorfos que estão descritos nos mesmos. Os
45
compostos usados como ingredientes ativos nas combinações da invenção
podem ser preparados e administrados como descritos nos documentos citados ou na descrição do produto, respectivamente. Também estão dentro
do âmbito da invenção as combinações de mais do que dois ingredientes
ativos separados como mostrado acima, isto é, uma combinação farmacêutica dentro do âmbito desta invenção pode incluir TRE ou mais ingredientes
ativos. Além disso, ambos o primeiro agente e o co-agente não são o ingrediente idêntico.
A estrutura das substâncias de fármaco identificadas por núme10 ros de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser tomadas a partir
da Internet, da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou a
partir de bases de dados, como, por exemplo, Patents International, por exemplo, IMS World Publications, ou as publicações mencionadas acima ou
abaixo. O teor correspondente das mesmas fica incorporado aqui, neste pe15
dido de patente, por referência.
A atividade dos compostos usados em um método de acordo
com a presente invenção pode ser exibida como se segue.
São geradas linhas de células MEF nas quais existe a perda de
tanto Tsc1 como Tsc2 e que tem uma redução profunda na sinalização atra-
20 vés de Akt. A ativação reduzida de Akt pode ser observada em resposta a
todos os estímulos, incluindo soro, PDGF, EGF, insulina e IGF1. A base com
relação à diminuição da sinalização em resposta do PDGF foi procurada, e
foi descoberto que os níveis de PDGFRa e de PDGFRO são diminuídos de
modo consistente nas células nulas Tsc2 e Tsc1, devido à transcrição/ trans25 !ação reduzida. Além disso, a expressão em excesso da PDGFRa através
da transfecção de curto ou longo prazo leva a uma fosforilação e estimulação aumentada de Akt em resposta aos múltiplos fatores de crescimento.
Além disso, a expressão estável do PDGFRa nas linhas de células nulas
Tcs1 e Tcs2 leva a um crescimento aumentado de tumor in vivo no modelo
30 de tumor subcutâneo, indicando que esta regulação para baixo é importante
na determinação da natureza relativamente benigna de tumores que ocorrem nos pacientes de TSC.
46
Também pode ser observado que a sinalização a jusante de todos dos soro,PDGF, EGF, insulina e IGF 1 também é reduzida nas células
que são manipuladas geneticamente para não ter ambos o PDGFRa e a
PDGFRf3, indicando a reticulação entre esses receptores .
5
A sinalização nas MEF Tsc 1 ou Tsc 2 nulas em resposta ao IFG
1 em combinação dom um Composto A pode ser explorada. A wortmanina
pode ser usada como um inibidor de IGF 1.
O crescimento das linhas de células Tsc1-/e e Tsc 2 e das células de controle MEF no soro pode ser avaliado em cavidades em triplicata de
10 células colocadas em placas em uma densidade uniforme com a utilização
da análise MTT. As respostas de crescimento são normalizadas de modo
individual com relação a cada linha de células, com relação ao crescimento
na ausência de qualquer estímulo
Pode ser demonstrado que existe uma resposta robusta de
15 crescimento com relação ao soro AM ambas as linhas de células nulas Tcs 1
e células de controle, porém existe uma pequena resposta de crescimento
dessas células com relação ao estimulo por IGF1 e que o Composto A reduz
de forma significativa o crescimento sob todas as condições, e bloqueia
qualquer resposta de crescimento das células com relação ao IGF1.
20 Também podem ser executados testes de tratamento com um
Composto A em modelos de camundongo (estudo de 1 mês). Um primeiro
teste é executado nos camundongos Tsc2 +/-, nos quais existe um efeito de
sexo sobre o desenvolvimento do tumor de tal forma que somente são estudados os camundongos fêmeas. Um segundo teste é executado em camun25 dongos Tsc1 +/-, no qual o uso de ENU carcinogênico é realizado para o
aumento e a aceleração da taxa de formação de tumor no rim.
Pode ser demonstrado que o Composto A tem um efeito drástico
na redução dos tumores do rim e do fígado em camundongos Tsc1 +/- e
também em camundongos Tsc2 +/-.
30
A atividade na neurofibromatose pode ser determinada em células deficientes de NF1 ou em modelos animais (camundongos), por exemplo, de forma análoga as células deficientes em TSC ou em modelos animais
47
(camundongos). O composto A exibe atividade nas analises correspondentes.
REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula
41
Rz— C)
na qual
R1 é CH 3 ou C3_6alquinila,
R2 é H, -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-0-(C1_6)alquila, por exemplo,
-CH2-CH2-O-CH 2-CH3 ,
e
X é = O, (H, H) ou (H, OH),
contanto que R2 seja outro que não H quando X for =0 e R 1 for CH3,
10 ou o composto ABT578, o composto CCI779, o composto AP23573, ou o
composto TAFA-93, para ser usado no tratamento de distúrbios neuro cutâneos.
2. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1, em que
o composto é selecionado a partir de um composto da fórmula I, como defi15 nido na reivindicação 1, o composto ABT578 ou o composto TAFA-93m e no
qual o uso é selecionado a partir do uso para o tratamento de distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa, para induzir a regressão
2
de distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa, para o
tratamento de sintomas associados com as doenças mediadas através do
Complexo da esclerose tuberosa, para o tratamento de distúrbios associados com os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tubero5
sa.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento
da neurofibromatose do tipo 1 (NF1), para a indução da regressão de distúrbios mediados através da NF1, para o tratamento de sintomas associados
com a NF1, e/ou para a inibição ou o controle de distúrbios mediados atra-
10 vés da NF1.
4. Método para o tratamento de distúrbios mediados através do
Complexo da esclerose tuberosa, para a indução da regressão de distúrbios
mediados através do Complexo da esclerose tuberosa, para o tratamento de
sintomas associados com as doenças mediadas através do Complexo da
15 esclerose tuberosa, para o tratamento de distúrbios associados com distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa, e/ou para inibir
ou controlar os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa, em que os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa são selecionados a partir de esclerose tuberosa, angiomiolopomas
20 renais (ALM), linfangioleiomiomatose (LAM), astrocitoma subependimal e/ou
de células gigantes (SEGAs), que compreende a administração a um sujeito
que esteja necessitando da mesma de uma quantidade terapeuticamente
efetiva de um composto de acordo com a reivindicação 2.
5. Método para o tratamento da neurofibromatose do tipo 1
25 (NF1), para a indução da regressão de distúrbios mediados através da NF1,
para o tratamento de sintomas associados com a NF1, e/ou para a inibição
ou o controle de distúrbios mediados através da NF1, que compreende a
administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma de uma
quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido na rei30
vindicação 1.
6. Composto para ser usado ou um método como definido em
qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que o composto é seleciona-
3
do a partir de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapâmicina, 16-pent2-inilóxi-32-deoxorapâmicina,
16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, 16-pent-2- inilóxi-32 (S ou
R)-diidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
5
7. Composto para ser usado ou um método como definido em
qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que o composto é o 40-0-(2hidroxietil)-rapamicina.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das
reivindicações 2, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para o uso
10 como definido na reivindicação 2 ou para ser usado em um método como o
definido na reivindicação 4.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das
reivindicações 1, 3, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para ser
usado como definido na reivindicação 3 ou para ser usado em um método
15 como o definido na reivindicação 5.
10. Composição farmacêutica que compreende um composto
como definido em qualquer uma das reivindicações 2, 6 ou 7, em associação
com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso como
definido na reivindicação 2 ou para uso em um método como o definido na
20
reivindicação 4.
11. Composição farmacêutica que compreende um composto
como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 6 ou 7, em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso
como definido na reivindicação 3 ou para uso em um método como o defini-
25 do na reivindicação 5.
12. Combinação de um composto como definido em qualquer
uma das reivindicações 1, 2, 6 ou 7, com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para uso como definido na reivindicação 2, ou para uso em
um método como o definido na reivindicação 4.
30
13. Combinação de um composto como definido em qualquer
uma das reivindicações 1, 3, 6 ou 7, com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para uso como definido na reivindicação 3, ou para uso em
4
um método como o definido na reivindicação 5.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das
reivindicações 1, 2, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para uso
em combinação com uma segunda substância de fármaco, para uso como
5 definido na reivindicação 2, ou para uso em um método como definido na
reivindicação 4.
15. Uso de um composto como o definido em qualquer uma das
reivindicações 1, 3, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para uso
em combinação com uma segunda substância de fármaco, para uso como
10 definido na reivindicação 3, ou para uso em um método como o definido na
reivindicação 5.
RESUMO
Patente de Invenção: "TRATAMENTO DA ESCLEROSE TUBEROSA".
A presente invenção refere-se a derivados da rapamicina para
uso no tratamento de distúrbios neurocutâneos.