anexo conclusões científicas e fundamentos para a recusa
Propaganda
ANEXO CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A RECUSA APRESENTADOS PELA EMEA 1 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO AVASTIN O bevacizumab (Bv) é um anticorpo monoclonal (IgG1) recombinante humanizado anti-factor de crescimento do endotélio vascular (anti-VEGF) que se liga de forma selectiva ao factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF - vascular endothelial growth factor) humano e neutraliza a sua actividade biológica. Até à data, observaram-se níveis mais elevados de expressão do VEGF em muitas doenças malignas humanas investigadas, incluindo tumores do pulmão, mama, tiróide, aparelho gastrointestinal, rim, bexiga, ovários, colo do útero e pâncreas, bem como angiosarcomas e glioblastomas. Os níveis séricos aumentados de VEGF foram correlacionados com uma sobrevida reduzida. O bevacizumab foi desenvolvido para o tratamento de uma série de doenças malignas. Já terminaram os ensaios clínicos de Fase III sobre a utilização de bevacizumab no cancro colorectal metastático (CCRm), cancro do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) não-escamosas, cancro da mama metastático (CMm), carcinoma das células renais metastático (CCRm) e cancro pancreático metastático. Pelo facto de se ter demonstrado que prolonga significativamente a sobrevida quando adicionado à quimioterapia de primeira linha baseada no 5-FU e que contém irinotecano para o tratamento do CCRm, foi concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para o bevacizumab nesta indicação a nível global (incluindo os EUA e a UE). Após a aprovação inicial, foi concedida ao bevacizumab uma Autorização de Introdução no Mercado para o tratamento de primeira linha de doentes com CMm, CPCNP não-escamosas e CCRm. Os dados apresentados no presente dossiê fundamentam uma extensão da indicação actual do bevacizumab, de modo a incluir a utilização do bevacizumab isoladamente ou em associação com irinotecano em doentes com glioblastoma (glioma maligno de grau IV da OMS) após recidiva. Aspectos clínicos Os tumores cerebrais representam entre 85 % e 90 % de todos os tumores primários do sistema nervoso central (SNC). Calcula-se que, todos os anos, na União Europeia, cerca de 37 400 pessoas sejam diagnosticadas com tumores cerebrais, verificando-se a ocorrência de cerca de 28 900 mortes. Em termos mundiais, foram diagnosticados cerca de 176 000 novos casos de tumores cerebrais e do SNC no ano 2000, com uma mortalidade estimada de 128 000. Os tumores cerebrais primários malignos representam entre 1 e 2 % de todos os tumores recentemente diagnosticados e explicam cerca de 2 % de todas as mortes relacionadas com cancro. São a terceira causa de morte devido a cancro entre os jovens adultos. Globalmente, os gliomas representam 78 % dos tumores cerebrais malignos. O glioma maligno inclui o glioblastoma [grau IV da Organização Mundial de Saúde (OMS)], o astrocitoma anaplásico (grau III da OMS), o oligoastrocitoma anaplásico misto (grau III da OMS) e o oligodendroglioma anaplásico (grau III da OMS). O diagnóstico após a biopsia ou a ressecção do tumor é feito de acordo com a classificação revista da OMS. Ocorre sobretudo em adultos (mediana de idades no momento do diagnóstico: 64 anos) e estima-se que a sua incidência seja de 3,05/100 000 nos Estados Unidos e inferior a 2/100 000 na Europa. Com uma sobrevida global ao fim de 1 ano e ao fim de 5 anos de 29 % e 3 %, respectivamente, o prognóstico do glioblastoma permanece particularmente mau. Apesar de se terem feito alguns progressos a nível do tratamento do glioblastoma recidivante, esta doença pouco comum representa uma importante necessidade médica ainda por satisfazer, com opções de tratamento extremamente limitadas. Um grau tumoral baixo, um bom estado de desempenho, uma função neurológica intacta, uma idade mais jovem e a integralidade da ressecção tumoral foram identificados como factores de prognóstico mais favoráveis. 2 A recomendação para o glioma maligno é a citorredução cirúrgica, desde que seja possível evitar um défice neurológico inaceitável, seguida por radioterapia. Foi demonstrado que a radioterapia e a temozolomida concomitantes, seguidas pela temozolomida adjuvante durante 6 ciclos, prolongam a sobrevida global de forma significativa em comparação com a radioterapia isoladamente. Em caso de recidiva, a quimioterapia é muitas vezes proposta como opção. Os regimes incluem monoterapia (por exemplo, CCNU, compostos de platina, temozolomida) ou poliquimioterapia (PCV e outros agentes). Se possível, pode realizar-se uma segunda ressecção, com ou sem discos impregnados em carmustina, em doentes com um bom estado neurológico e pontuação de desempenho. Wong et al. determinaram resultados e co-variáveis de prognóstico agregados a partir de oito ensaios consecutivos de Fase II, realizados entre 1986 e 1995. A avaliação da resposta foi realizada com base nos critérios de TAC/IRM e nível de utilização de corticosteróides. O protocolo para o estudo fundamental do bevacizumab (AVF3708g) utilizou a análise dos estudos de Fase II da autoria de Wong et al. como uma indicação para a determinação do tamanho da amostra. Pressupõe-se que a taxa de resposta objectiva e a SSP (sobrevida sem progressão) aos 6 meses nos doentes que receberam quimioterapia de resgate correspondem aproximadamente a 5 % e 15 %, respectivamente. Relativamente à eficácia do irinotecano, foram comunicadas taxas de resposta objectiva de 0 a 17 % e uma SSP aos 6 meses de 0 a 26 % em diversos ensaios clínicos com irinotecano em monoterapia. A proliferação endotelial foi reconhecida como um marcador do glioma de grau alto ou agressivo em diversas classificações baseadas em graus, tendo sido demonstrado que o grau de microvascularidade, conforme avaliado pela densidade das células endoteliais/capilares, está correlacionado com a agressividade biológica destes tumores. Foi demonstrado que o nível de expressão do VEGF nos gliomas está correlacionado com a densidade dos vasos sanguíneos, grau de malignidade e prognóstico. O glioblastoma é um tumor altamente vascularizado, que expressa níveis elevados de inúmeros factores pró-angiogénicos, como o factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF), o factor de crescimento básico dos fibroblastos e a interleucina-8. As alterações genéticas no glioblastoma a favor de um fenótipo angiogénico consistem na regulação ascendente dos factores pró-angiogénicos, regulação descendente dos inibidores da angiogénese e expressão induzida por hipoxia das citocinas pró-angiogénicas. Estas características sugerem que os gliomas de grau alto são um alvo adequado para as terapêuticas inibidoras da angiogénese Esta apresentação baseia-se num estudo fundamental, um estudo de Fase II promovido pela Genentech (AVF3708g), com base nos dados de um estudo de Fase II promovido pelo NCI (NCI 06-C-0064E) e em resultados publicados de estudos clínicos. Eficácia clínica A avaliação centrou-se no ensaio fundamental AVF3708g. Tratou-se de um estudo de Fase II, aberto, multicêntrico, aleatorizado e não-comparativo, composto por dois braços únicos concomitantes. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1 para o Braço 1 (Bv isoladamente) ou Braço 2 (Bv + irinotecano). O esquema de aleatorização foi concebido com o objectivo de garantir uma proporção aproximada de 1:1 para os dois braços de tratamento com estratificação para cada categoria do estado de recidiva (primeiro ou segundo) e estado de desempenho de Karnofsky (70 % a 80 % ou 90 % a 100 %). Os doentes com glioblastoma histologicamente confirmado na primeira ou segunda recidiva, com um estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70 % e uma esperança de vida > 12 semanas, foram considerados elegíveis para a participação neste estudo. Os doentes no braço de Bv receberam Bv isoladamente a 10 mg/kg, administrado por perfusão intravenosa (IV), uma vez de 2 em 2 semanas, até um máximo de 104 semanas, na ausência de progressão da doença ou interrupção do tratamento causada por toxicidade não-controlável. Os doentes com progressão da doença podiam transitar para uma fase opcional pós-progressão, para receberem Bv + irinotecano. 3 Os doentes no braço de Bv + irinotecano receberam Bv 10 mg/kg, uma vez de 2 em 2 semanas, e irinotecano 125 mg/m2, uma vez de 2 em 2 semanas (ou 340 mg/m2 para os doentes que estavam a tomar agentes antiepilépticos indutores de enzimas) administrados por perfusão IV por um período de 104 semanas, na ausência de progressão da doença ou interrupção do tratamento causada por toxicidade não-controlável. Os doentes com toxicidade não-controlável podiam interromper o agente causador da toxicidade (Bv ou irinotecano) e continuar com o agente único restante durante o resto do período de tratamento de 104 semanas, na ausência de progressão da doença. Os doentes com progressão da doença documentada por meios radiográficos ou clínicos em qualquer altura foram afastados da fase de tratamento e seguidos em termos de sobrevida. Parâmetros de avaliação final primários • SSP aos seis meses A SSP aos seis meses, determinada pelo IRF (centro de radiologia independente), foi definida como a percentagem de doentes inscritos em cada braço do tratamento que se mantiveram vivos e sem progressão às 24 semanas. É fornecida abaixo a definição de ausência de progressão. • Taxa de resposta objectiva A resposta objectiva foi definida como uma resposta completa (RC) ou uma resposta parcial (RP) estabelecida em duas avaliações consecutivas com ≥ 4 semanas de intervalo, conforme determinado pelo IRF utilizando os critérios de Macdonald modificados. Nesta análise, utilizou-se a determinação da resposta pelo IRF, exclusiva dos corticosteróides administrados para a quimioprofilaxia. Parâmetros de avaliação final secundários • SSP A SSP foi definida como o intervalo de tempo desde a aleatorização até à progressão documentada da doença determinada pelo IRF utilizando os critérios de Macdonald modificados, progressão clínica clara na ausência de uma determinação da progressão por IRM ou morte por qualquer causa, o que ocorresse primeiro. Os doentes com uma determinação clínica da progressão deveriam ser submetidos a um exame por IRM, se possível, para correlacionar os resultados radiográficos com os resultados clínicos. Se a determinação clínica da progressão de um doente fosse confirmada por IRM, a data do exame por IRM era considerada a data de progressão desse doente. O método de censura utilizado foi idêntico ao da SSP aos 6 meses. • Duração da resposta objectiva A duração da resposta objectiva foi definida como o intervalo de tempo desde a primeira avaliação tumoral que fundamentava a resposta objectiva do doente até ao momento da progressão da doença determinado pelo IRF, progressão clínica clara na ausência de determinação da progressão por IRM, ou morte por qualquer causa, o que ocorresse primeiro. O método de censura utilizado foi idêntico ao da SSP aos 6 meses. • Sobrevida global A SG foi definida como o intervalo de tempo desde a aleatorização até à morte por qualquer causa. Os dados foram censurados na última data em que o doente estava vivo, antes do cut off clínico. Além disso, a função neurocognitiva foi avaliada como uma medida do impacto do tratamento na história natural do glioma maligno, bem como do seu potencial benefício clínico. Foram utilizados os instrumentos psicométricos padrão que se sabe serem afectados pelos tumores cerebrais e respectivos tratamentos. Estes testes mediram três domínios da função neurocognitiva: memória, velocidade de varrimento visual-motor e função executiva. Comparação da eficácia nos estudos No estudo fundamental (AVF3708g), a principal análise de eficácia definida pelo protocolo (utilizando a avaliação do IRF) determinou que o bevacizumab, utilizado como agente único ou em associação com o irinotecano para o tratamento de doentes com glioblastoma após recidiva, teve os seguintes resultados: • SSP aos 6 meses, por estimativa de Kaplan-Meier, de 42,6 % (IC de 95 %: 29,6 a 55,5 %) no braço de Bv e de 50,3 % (IC de 95 %: 36,8 a 63,9 %) no braço de Bv + irinotecano, o que representa um aumento estatisticamente significativo (p < 0,0001) em comparação com os controlos históricos definidos pelo protocolo para os dois braços do tratamento (pressupondo uma SSP aos 6 meses de 15 %), 4 • • • • Taxas de resposta objectiva de 28,2 % (IC de 95 %: 18,5 a 40,3 %) no braço de Bv e de 37,8 % (IC de 95 %: 26,5 a 50,8 %) no braço de Bv + irinotecano, o que representa um aumento estatisticamente significativo (p < 0,0001) das taxas de resposta objectiva em comparação com os controlos históricos definidos pelo protocolo para os dois braços do tratamento (pressupondo 5 % para uma quimioterapia de resgate e 10 % para o irinotecano isoladamente), Respostas duradouras nos dois braços de tratamento, duração mediana da resposta por estimativa de Kaplan-Meier de 5,6 meses (IC de 95 %: 3,0 a 5.8) no braço de Bv e de 4,3 meses (IC de 95 %: 4,2 a nenhuma estimativa) no braço de Bv + irinotecano, SSP mediana, por estimativa de Kaplan-Meier, de 4,2 meses (IC de 95 %: 2,9 a 5,8) no braço de Bv e de 5,6 meses (IC de 95 %: 4,4 a 6,2) no braço de Bv + irinotecano, com cerca de 73 % e 61 % dos doentes em cada braço a apresentarem um evento de SSP até ao momento da análise, Sobrevida global mediana, por estimativa de Kaplan-Meier, de 9,3 meses (IC de 95 %: 8,2 a nenhuma estimativa) no braço de Bv e de 8,8 meses (IC de 95 %: 7,8 a nenhuma estimativa) no braço de Bv + irinotecano, tendo cerca de 46 % e 54 % dos doentes em cada braço acabado por morrer até ao momento da análise. No momento da análise final especificada pelo protocolo, a duração do seguimento não permitiu uma estimativa precisa do intervalo de confiança superior em termos de duração da resposta e sobrevida global. Em comparação com a avaliação do IRF, a taxa de resposta objectiva e a duração da resposta foram significativamente mais altas segundo a avaliação do investigador; 41 % (7,2 meses) no braço de Bv e 51 % (8,3 meses) no braço de Bv+irinotecano. De acordo com a avaliação dos investigadores, com base na análise de sensibilidade da SSP (com censura apenas para os doentes que não apresentaram um evento), cerca de 75 % e 68 % dos doentes em cada braço apresentavam um evento de SSP no momento da análise, e a SSP mediana por estimativa de Kaplan-Meier correspondeu a 4,2 meses e a 5,8 meses. O Requerente esclareceu que se pode considerar que a análise de sensibilidade representa uma análise ITT. Na avaliação do IRF, com a análise de sensibilidade menos censurada da SSP, cerca de 77 % dos doentes em cada braço apresentaram um evento de SSP até ao momento da análise e a SSP mediana por estimativa de Kaplan-Meier correspondeu a 4,2 meses e 5,5 meses. Além destes resultados de progressão e respostas tumorais, a sobrevida global foi também mais longa do que o evidenciado nos controlos históricos. Na resposta do Requerente ao RSI (Request for Supplementary Information - Pedido de Informação Suplementar) do CHMP, uma análise actualizada da SG do estudo AVF3708g não mostrou diferenças dignas de nota relativamente à análise inicial. Foram utilizados testes e cálculos estatísticos padrão. O principal problema prende-se com as comparações baseadas em dados históricos e não em dados aleatorizados. Os dados históricos nos quais as comparações de baseiam derivam principalmente dos dados da autoria de Wong et al (JCO 1999). Estes dados foram recolhidos de 8 ensaios de Fase II realizados no “MD Anderson Cancer Center” de 1986 a 1995. Tal como se pode constatar com base na publicação, estes doentes históricos poderiam ter uma pontuação Karnofsky mais baixa do que os doentes no ensaio AVF3708g: globalmente, receberam mais tratamento antes da entrada no protocolo e, inicialmente, apresentaram uma remoção tumoral menos completa. Na ausência de um ensaio controlado e aleatorizado, foi pedido ao Requerente que procedesse a uma comparação inter-ensaios significativamente mais elaborada, entre a eficácia e a segurança do Bv e a de outras terapêuticas disponíveis para o glioblastoma multiforme recorrente, que incluísse uma discussão crítica sobre os potenciais desvios e desse ênfase aos resultados de ensaios mais recentes com terapêuticas alternativas. Consequentemente, o Requerente realizou uma comparação inter-ensaios extremamente meticulosa e crítica da eficácia e segurança do bevacizumab com: 5 Os controlos históricos predefinidos (diversos agentes (Wong et al., Ballman et al., Lamborn et al.)), Além disso, Prados – foram incluídos para comparação os resultados da base de dados de ensaios clínicos da NABTC, Estudos contemporâneos de fase III (hidroxiureia, hidroxiureia + imatinib, enzastaurina, lomustina), Dados de outros ensaios mais recentes de fase II (regimes de dose intensa de temozolomida, provocação repetida com temozolomida, temozolomida contínua em dose baixa, fotemustina). Resultados e estimativa O bevacizumab, utilizado como agente único ou em associação com o irinotecano para o tratamento de doentes com glioblastoma recidivante, teve os seguintes resultados: • Um aumento estatisticamente significativo (p < 0,0001) da SSP aos 6 meses avaliada pelo IRF nos dois braços de tratamento, em comparação com os controlos históricos: 42,6 % no braço de bevacizumab e 50,3 % no braço de bevacizumab + irinotecano versus 15 % nos controlos históricos. • Um aumento estatisticamente significativo (p < 0,0001) das taxas de resposta objectiva avaliada pelo IRF nos dois braços de tratamento em comparação com os controlos históricos: 28,2 % no braço de bevacizumab e 37,8 % no braço de bevacizumab + irinotecano versus 5 % e 10 % nos controlos históricos, respectivamente. • Respostas duradouras nos dois braços de tratamento, com uma mediana de 5,6 meses (IC de 95 %: 3,0, 5,8) no braço de bevacizumab e de 4,3 meses (IC de 95 %: 4,2, -) no braço de bevacizumab + irinotecano. • Uma sobrevida global mediana de 9,3 meses (IC de 95 %: 8,2, -) no braço de bevacizumab e de 8,8 meses (IC de 95 %: 7,8, -) no braço de bevacizumab + irinotecano. Os resultados são resumidos abaixo: 6 Estudo AVF3708g: resumo dos resultados da eficácia (população ITT) Parâmetros de avaliação final primários SSP aos 6 meses (avaliação do IRF) Taxa sem eventos (IC de 97,5 %) Valor p3 Taxa de resposta objectiva (avaliação do IRF) Global Resposta completa Resposta parcial (IC de 97,5 % para taxa de resposta objectiva) Valor p4 Parâmetros de avaliação final secundários SSP (avaliação do IRF) (meses) Mediana (IC de 95 %) Duração da resposta objectiva3 (meses) Mediana (IC de 95 %) Sobrevida global (meses) Mediana (IC de 95 %) Bv1 N=85 Bv + irinotecano2 N=82 42,6 % (29,6, 55,5) < 0,0001 50,3 % (36,8, 63,9) < 0,0001 24 (28,2 %) 1 (1,2 %) 23 (27,1 %) (18,5, 40,3) 31 (37,8 %) 2 (2,4 %) 29 (35,4 %) (26,5, 50,8) < 0,0001 < 0,0001 4,2 (2,9, 5,8) 5,6 (4,4, 6,2) 5,6 (3,0, 5,8) 4,3 (4,2, -) 9,3 (8,2, -) 8,8 (7,8, -) Bv: bevacizumab; IC: intervalo de confiança; IRF (independent radiology facility): centro de radiologia independente; SSP: sobrevida sem progressão. 1 bevacizumab 10 mg/kg IV, 1 vez de 2 em 2 semanas 2 bevacizumab 10 mg/kg IV, 1 vez de 2 em 2 semanas + irinotecano 125/340 mg/m2 IV, 1 vez de 2 em 2 semanas 3 diferença a nível das taxas relativamente à SSP aos 6 meses a 15 %, com quimioterapia de resgate (braço Bv) ou com irinotecano isoladamente (braço Bv + irinotecano) 4 diferença a nível das taxas de resposta objectiva relativamente às taxas de resposta a 5 % com quimioterapia de resgate (braço Bv) e taxas de resposta a 10 % com irinotecano isoladamente (braço Bv + irinotecano) As análises de subgrupos não revelaram quaisquer diferenças qualitativas significativas a nível do resultado, entre os diferentes grupos. Contudo, o conjunto de dados é relativamente pequeno. • Análises auxiliares, outros parâmetros de avaliação final Não foi implementada qualquer avaliação formal da Qualidade de Vida no estudo AVF3708g. Contudo, foram recolhidas no estudo informações sobre os seguintes parâmetros: função neurocognitiva, dose e dependência de esteróides e KPS (Karnofsky Performance Scores – Pontuações de Desempenho de Karnofsky). Para abordar o problema da ausência de um grupo de controlo, o Requerente realizou diversas análises post-hoc que avaliam o efeito do Bv, comparando os dados relativos a cada um dos parâmetros acima referidos durante o tratamento, com dados referentes ao início do estudo, tendo avaliado cada doente como o seu controlo interno. Ao aplicar os critérios do RCI (Reliable Change Index – Índice de Alteração Fiável) para avaliar a alteração relativamente ao início do estudo, a maioria dos doentes com resposta apresentou uma função neurocognitiva estável/melhorada durante o tratamento com Bv. Com o propósito de avaliar as alterações ao longo do tempo, as pontuações do teste neurocognitivo foram convertidas em pontuações padronizadas através da utilização de dados normativos publicados. Globalmente, as pontuações medianas dos testes neurocognitivos de doentes com uma SG determinada pelo IRF mantiveram-se estáveis ou melhoraram desde o início do estudo até à Semana 24 nos dois braços: Bv e 7 Bv+irinotecano. Do mesmo modo, durante o tratamento com Bv, foi possível reduzir a dose de esteróides de um número considerável de doentes que estavam a receber esse tipo de fármacos: cerca de 50 % dos doentes receberam esteróides no início do estudo e, em aproximadamente metade destes doentes, foi possível reduzir a dose de esteróides em pelo menos 50 %, por um mínimo de 4 semanas. Sobretudo nos doentes sem progressão aos 6 meses, a dimensão e a duração das reduções de esteróides foram dignas de nota. Por último, 85 % dos doentes tratados com Bv e 87 % dos doentes tratados com Bv+irinotecano mantiveram KPS estáveis ou melhoradas durante, em média, cerca de 70 % do período sem progressão. No estudo AVF3708g, no espaço de 24 semanas após o início do tratamento do ensaio, a maioria dos doentes sem progressão apresentou KPS que, de um modo geral, se mantiveram estáveis, no intervalo de 70 a 100. Segurança clínica Os eventos adversos observados com o bevacizumab isoladamente foram consistentes com relatos prévios. A associação de bevacizumab e irinotecano não teve um impacto significativo nos perfis de segurança individuais conhecidos do bevacizumab ou irinotecano. Sem uma comparação directa, revela-se difícil avaliar a taxa de eventos adversos relacionados com o tratamento com o bevacizumab. Não obstante, o perfil de segurança global do bevacizumab no glioblastoma parece ser comparável ao perfil de segurança conhecido do bevacizumab noutras indicações. Além disso, a taxa de complicações com interesse especial para os doentes com glioblastoma é comparável à dos doentes tratados com bevacizumab e controlos históricos. Considerando a experiência com o bevacizumab nas diferentes indicações, o perfil de segurança parece definido de forma aceitável. Contudo, é necessário monitorizar de perto os eventos adversos de interesse especial para os doentes com glioblastoma. O Requerente reconhece que os dados de segurança em alguns dos controlos históricos (incluindo 3 grandes análises de dados agregados da autoria de Wong et al, 1999, Ballman et al. 2007 e Lamborn et al. 2008) foram limitados. Por conseguinte, o Requerente realizou uma avaliação mais abrangente e crítica do perfil de segurança do bevacizumab no estudo fundamental, em comparação com outros regimes contemporâneos disponíveis. Os factores causadores de confusão foram discutidos de forma pormenorizada. A análise de segurança actualizada não revelou novos sinais de segurança. A incidência de eventos adversos de interesse especial revelou-se consistente com a descrita. Discussão geral e avaliação do perfil de benefício-risco O Requerente sublinhou que, durante várias décadas, verificaram-se poucos progressos no que respeita ao tratamento do glioblastoma multiforme recorrente e que as terapêuticas actualmente disponíveis se revelaram decepcionantes, sendo que só raramente as RR ultrapassaram 10 % e que, habitualmente, menos de 30 % dos doentes apresentam uma ausência de progressão aos 6 meses. Desde que a temozolomida se tornou o tratamento preferencial como quimioterapia adjuvante para os doentes recentemente diagnosticados com glioblastoma multiforme, não surgiu qualquer tratamento de referência (gold standard) estabelecido no que se refere ao tratamento sistémico do glioblastoma multiforme maligno recorrente. Consequentemente, um braço de controlo para o estudo AVF3708g não foi considerado exequível pelos investigadores do estudo, tendo sobretudo em conta os resultados promissores da actividade do bevacizumab no glioblastoma multiforme nos dados iniciais disponíveis da fase II. Além disso, o Requerente salienta o facto de o desenho e a metodologia deste estudo de fase II serem sólidos e adequados: incluiu uma revisão central da patologia, uma avaliação da resposta por utilização de IRM a intervalos de 6 semanas em série e uma revisão radiológica independente das respostas tumorais. Os dados apresentados são dos estudos exploratórios de fase II. Estes estudos permitem concluir que o bevacizumab tem actividade na indicação requerida, conforme medido pelo parâmetro de avaliação final radiológico da resposta objectiva, de acordo com os critérios utilizados no estudo. Contudo, não foi estabelecida a validade da taxa de resposta como um substituto da sobrevida global ou outros parâmetros clínicos de avaliação final importantes nesta doença e para este agente. Uma análise dos doentes com resposta ao tratamento apresentada pelo Requerente não estabelece a validade da resposta como um factor de previsão da sobrevida, na medida em que pode ser apenas um indicador do 8 prognóstico independente do tratamento. Além disso, é necessário ser-se particularmente cuidadoso ao interpretar os dados da resposta para esta classe de agentes que podem interferir com a intensificação do contraste. Assim, a resposta objectiva e outros parâmetros de avaliação final que incluem uma componente radiológica não são considerados fiáveis para avaliar o benefício clínico com este tipo de agente. Não obstante estas fragilidades, os resultados relativos à taxa de resposta objectiva observados não são considerados significativos, não sendo razoável pressupor que esta actividade se deve traduzir num benefício clínico. Desconhece-se se o bevacizumab é verdadeiramente superior em termos de sobrevida global, SSP6 ou resultados notificados pelos doentes, em comparação com outras terapêuticas disponíveis, devido à ausência de ensaios directamente comparativos. Os resultados do estudo NCI 06-C-0064E proporcionam alguma fundamentação para a actividade anti-tumoral do bevacizumab em doentes com glioblastoma recidivante. Relativamente a outros parâmetros de avaliação final que, supostamente, medem o benefício clínico, os parâmetros de avaliação final da sobrevida sem progressão e sobrevida global são difíceis de interpretar sem uma comparação aleatorizada com um controlo adequado. Além disso, a sobrevida sem progressão tem as mesmas desvantagens que foram referidas relativamente à resposta. As comparações históricas apresentadas podem ser promissoras, mas não são suficientes para estabelecer a eficácia. Os resultados observados não são considerados significativos e os resultados das comparações históricas não podem ser considerados tão fiáveis. Quanto ao efeito reivindicado de manutenção ou melhoria da função neurocognitiva, as análises longitudinais apresentadas são difíceis de interpretar devido a dados em falta. Por último, o efeito reivindicado de redução dos esteróides e o efeito a nível do estado de desempenho são difíceis de interpretar, na medida em que não é claro se foi utilizada uma metodologia rigorosa para evitar desvios. O perfil de segurança global do bevacizumab no glioblastoma parece ser comparável ao perfil de segurança conhecido do bevacizumab noutras indicações. Os dados de fase II apresentados são extremamente encorajadores e justificam uma investigação adicional da eficácia e segurança do bevacizumab no glioblastoma. A melhor forma de disponibilizar provas clínicas convincentes da eficácia e segurança é através de ensaios controlados e aleatorizados na indicação reivindicada e utilizando um parâmetro clínico de avaliação final apropriado como a sobrevida global, bem como uma série de parâmetros de avaliação final secundários que sejam convencionalmente estudados neste quadro, especialmente resultados notificados pelos doentes. Reconhece-se que os ensaios aleatorizados são difíceis de realizar neste quadro de doença rara, mas a verdade é que tal não deve impedir a realização bem sucedida desses ensaios. Ainda que muitos neuro-oncologistas se mostrem esperançosos e possam já utilizar o bevacizumab em alguns dos seus doentes através, por exemplo, de programas de uso compassivo ou semelhantes, tal não é invulgar com novos agentes que apresentam uma actividade promissora e não compromete, per se, a exequibilidade dos ensaios aleatorizados com um controlo paralelo sem bevacizumab, na indicação proposta. Contudo, a definição deste controlo não é inequívoca na ausência de opções terapêuticas reconhecidas. É necessário ter em conta que, actualmente, dois ensaios de fase III de grandes dimensões, aleatorizados e controlados por placebo, estão a avaliar a eficácia e segurança do bevacizumab em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado. Não estão actualmente em execução ensaios comparativos sobre o glioma recidivante de alto grau (IV). Está em curso um estudo EORTC sobre o glioma recidivante de baixo grau (2/3), que compara a temozolomida (TMZ) com a TMZ mais Avastin. A população proposta para este estudo sofre de glioma anaplásico de grau II e III previamente confirmado a nível histológico no primeiro diagnóstico e ausência de 1p/19q co, o que não foi considerado relevante para a indicação avaliada (glioma de grau IV após recidiva). A exequibilidade da realização de um estudo com controlo activo foi abordada na Explicação Oral. O Requerente acredita que um ensaio com controlo activo seria um desafio e que não é necessário, na medida em que o benefício do bevacizumab já foi estabelecido em termos de melhorias observadas a nível da taxa de resposta objectiva, sobrevida sem progressão, utilização de esteróides, desempenho e 9 função neurocognitiva, que representam um benefício importante e clinicamente significativo para os doentes. Conclusão Resumindo, o Requerente apresentou dados obtidos em estudos exploratórios de fase II. Estes são comparados com controlos externos históricos ou contemporâneos. Os resultados indicam que o bevacizumab pode constituir um tratamento promissor para o glioblastoma recidivante, com uma taxa de resposta global na ordem dos 30 % (como monoterapia), uma sobrevida sem progressão aos 6 meses de cerca de 40 % e, na melhor das hipóteses, um prolongamento reduzido da sobrevida global, ao passo que o perfil de segurança é consistente com o que actualmente se sabe sobre o bevacizumab. Estes dados implicam uma interpretação cuidadosa, tendo em conta as preocupações relacionadas com a natureza não-controlada do ensaio, a validade da taxa de resposta como um substituto da sobrevida global e possíveis problemas ao aplicar os critérios de resposta da IRM no quadro da inibição do VEGF. Apesar de os dados de fase II apresentados serem encorajadores e justificarem uma investigação adicional da eficácia e segurança do bevacizumab no glioblastoma, o Comité considerou que o Requerente não apresentou provas suficientes da eficácia do bevacizumab na indicação requerida. Reconhece-se que os ensaios aleatorizados são difíceis de realizar neste quadro de doença rara. Contudo, o Comité considera que um tal ensaio é exequível e necessário para confirmar o benefício clínico do bevacizumab. Pelos motivos acima indicados, o CHMP concluiu que não é possível determinar o perfil de benefício-risco do Avastin (bevacizumab) isoladamente ou em associação com o irinotecano no tratamento de doentes com glioblastoma (glioma maligno de grau IV segundo a OMS) após recidiva. Porém, de acordo com uma visão minoritária, até agora, os dados apresentados apontam todos no mesmo sentido e são convincentes, especialmente se tivermos em conta a longa duração de algumas respostas e o início relativamente precoce. Interpretados em conjunto, os dados apresentados permitem pressupor que o medicamento pode ter um benefício clínico para alguns doentes, sobretudo se responderem ao tratamento depois dos primeiros ciclos. Por conseguinte, determinados membros do CHMP expressaram a seguinte posição divergente: “- Ainda que os resultados derivem de estudos exploratórios de fase II, o efeito de redução dos esteróides e de estabilização (ou melhoria) da neurocognição e desempenho, uma taxa de resposta global na ordem dos 30 % (monoterapia), uma sobrevida sem progressão aos 6 meses de cerca de 40 % e um prolongamento reduzido da sobrevida global, no contexto de um perfil de segurança bem conhecido, podem ser consideradas provas suficientes do benefício clínico para os doentes com glioblastoma multiforme recorrente, com um mau prognóstico e tendo em conta que se trata de uma importante necessidade médica que se encontra por satisfazer neste quadro clínico. -Dado que já foram geradas provas suficientes da eficácia, não se considera razoável esperar que o Titular da Autorização de Introdução no Mercado realize um ensaio controlado e aleatorizado com este agente, nesta indicação, na medida em que a janela de oportunidades já não está disponível.” FUNDAMENTOS PARA A RECUSA DA ALTERAÇÃO Considerando que • As principais provas de eficácia se baseiam em dados com origem em ensaios exploratórios. Os resultados em termos de taxa de resposta objectiva não podem ser considerados significativos e não foi estabelecida a validade da taxa de resposta objectiva como parâmetro de avaliação final substituto do benefício clínico. 10 • Os resultados apresentados em termos de sobrevida global e sobrevida sem progressão são difíceis de interpretar devido à ausência de um controlo aleatorizado concomitante. • O Requerente não apresentou provas suficientes da eficácia do bevacizumab na indicação requerida. Na ausência de uma eficácia estabelecida, o CHMP considerou que não foi estabelecido um perfil de benefício-risco positivo para a indicação do Avastin, “como agente único ou em associação com o irinotecano, no tratamento de doentes com glioblastoma após recidiva”. O CHMP recomendou a recusa da alteração dos termos da Autorização de Introdução no Mercado para o Avastin. 11
