estudo de fatores centrais e periféricos relacionados ao

Ensaios e Ciência: Ciências Biológicas,
Agrárias e da Saúde
ISSN: 1415-6938
[email protected]
Universidade Anhanguera
Brasil
Iuras, Anderson
ESTUDO DE FATORES CENTRAIS E PERIFÉRICOS RELACIONADOS AO CONTROLE DA
INGESTÃO ALIMENTAR EM MODELOS EXPERIMENTAIS
Ensaios e Ciência: Ciências Biológicas, Agrárias e da Saúde, vol. XIII, núm. 1, 2009, pp. 19-27
Universidade Anhanguera
Campo Grande, Brasil
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Ensaios e Ciência
Ciências Biológicas,
Agrárias e da Saúde
Vol. XIII, Nº. 1, Ano 2009
Anderson Iuras
Faculdade Anhanguera de Taubaté
[email protected]
ESTUDO DE FATORES CENTRAIS E PERIFÉRICOS
RELACIONADOS AO CONTROLE DA INGESTÃO
ALIMENTAR EM MODELOS EXPERIMENTAIS
RESUMO
Sabe-se hoje que o controle da ingestão alimentar é algo muito complexo,
dependente da ação de várias substâncias como: hormônios, nutrientes,
proteínas, neuropeptídios, neurotransmissores que, atuando em várias
regiões cerebrais, influenciam a ingestão alimentar e o gasto energético. As
interações entre estes múltiplos fatores não estão, entretanto, completamente
elucidadas. O controle da ingestão alimentar é feito através de mecanismos
de curto e de longo prazo, que continuamente informam ao cérebro sobre o
estado nutricional do organismo. A leptina e insulina são alguns dos fatores
relacionados com o controle da ingestão alimentar. O desequilíbrio entre a
ingestão alimentar e o gasto energético leva à obesidade. Em humanos as
formas de obesidade encontradas geralmente são poligênicas e dependentes
de fatores ambientais para expressão do fenótipo obeso, sendo raras as
obesidades monogênicas, portanto, os distúrbios metabólicos e neurais que
levam à obesidade são complexos e pouco entendidos.
Palavras-Chave: tecido adioposo; hiptotálamo; ingestão alimentar; leptina;
interleunina; óxido nítrico.
ABSTRACT
It is known today that the control of food intake is very complex, depending
on action of various substances such as hormones, nutrients, protein,
neuropeptide, neurotransmitter that, acting in several brain regions to
influence food intake and energy expenditure. The interactions between
these multiple factors are not, however, fully elucidated. Controlling food
intake is done through mechanisms for short and long term, which
continuously inform the brain about the body's nutritional status. The leptin
and insulin are among the factors related to the control of food intake. The
imbalance between food intake and energy expenditure leads to obesity. In
the human forms of obesity are found usually polygenic and dependent on
environmental factors for expression of the obese phenotype, and the rare
monogenic obesity thus the neural and metabolic disorders leading to
obesity are complex and poorly understood.
Anhanguera Educacional S.A.
Correspondência/Contato
Alameda Maria Tereza, 2000
Valinhos, São Paulo
CEP 13.278-181
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Coordenação
Instituto de Pesquisas Aplicadas e
Desenvolvimento Educacional - IPADE
Keywords: adipose tissue; hipothalamus; food intake; leptin; interleukin; nitric
oxide.
20
Estudo de fatores centrais e periféricos relacionados ao controle da ingestão alimentar em modelos experimentais
1.
INTRODUÇÃO
O controle da ingestão alimentar é feito através de mecanismos de curto prazo e de longo
prazo, que continuamente informam ao cérebro sobre o estado nutricional do organismo
(KONTUREK et al., 2004). A leptina é um dos fatores relacionados ao controle de longo
prazo. É um hormônio produzido principalmente por adipócitos, de forma proporcional à
quantidade de gordura estocada, que atua como um sinal periférico de adiposidade
(SCHWARTZ et al., 2000). A leptina inibe a ingestão alimentar e estimula a termogênese,
agindo em receptores de várias regiões hipotalâmicas como núcleo arqueado (ARC),
núcleo paraventricular (PVN), hipotálamo lateral (LH), hipotálamo ventromedial (VMH)
e dorsomedial (DMH) (CAMPFIELD et al., 1995; HAKANSSON et al., 1998; BASKIN et
al., 1999). Ao interagir com seus receptores, a leptina induz a expressão de supressor da
sinalização de citocinas (SOCS-3), proteína que inibe a sinalização da própria leptina sobre
seus receptores (BJORBAEK et al., 1998).
A insulina também desempenha a função de sinalizador de adiposidade, circula
em níveis proporcionais à massa adiposa e atua em receptores hipotalâmicos, em áreas
envolvidas no controle da ingestão alimentar (NISWENDER; SCHWARTZ, 2003). Sua
administração central reduz a ingestão, enquanto sua deficiência, como a que ocorre no
diabetes mellitus, induz hiperfagia (BASKIN et al., 1999). Além de receptores de insulina,
receptores sensíveis à glicose são amplamente encontrados em neurônios hipotalâmicos,
dentre estes, estão os glicorresponsivos, que aumentam a atividade com o aumento de
glicose, e os glicossensíveis que aumentam a taxa de disparo com a diminuição de glicose
(WILLIAMS et al., 2001).
O desequilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto energético leva à obesidade.
Em humanos as formas de obesidade encontradas geralmente são poligênicas e
dependentes de fatores ambientais para expressão do fenótipo obeso, sendo raras as
obesidades monogênicas (BOUTIN; FROGUEL, 2001; GROOP; ORHO-MELANDER,
2001).
Os distúrbios metabólicos e neurais que levam à obesidade são complexos e
pouco entendidos. Para o estudo destes distúrbios vários modelos experimentais de
obesidade têm sido utilizados, dentre eles, o modelo de obesidade induzida por dieta, à
obesidade induzida por lesão hipotalâmica e as obesidades de origem genética.
No modelo de obesidade induzida por dieta, alimentação hipercalórica é
oferecidos aos animais (LEVIN; DUNN-MEYNELL, 1997; LEVIN, 1999), que desenvolvem
resistência à insulinia e hiperleptinemia (WOODS et al., 2003). Um modelo muito
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21
utilizado de obesidade hipotalâmica é a induzida por glutamato monossódico (MSG),
onde ratos recém-nascidos recebem, por via subcutânea, altas doses de MSG, aminoácido
neuroexcitatório que promove destruição de neurônios localizados principalmente no
núcleo arqueado (ARC) (ROSE; WEICK, 1986; RIBEIRO et al., 1997), importante área
hipotalâmica relacionada com o controle da ingestão alimentar. Entre os vários modelos
de obesidade genética, estão os camundongos ob/ob, que produzem leptina truncada,
camundongos (db/db) e ratos Zucker (fa/fa), que possuem mutação dos receptores de
leptina (SPIEGELMAN; FLIER, 1996; SCHWARTZ et al., 2000).
A obesidade Zucker (fa/fa), caracteriza-se por resistência à leptina devido à
produção de receptores não funcionais para este hormônio. Além de acentuada deposição
de gordura, apresentam hiperfagia e redução do gasto energético (BASKIN et al., 1999).
Ratos Zucker obesos possuem resistência à insulina e hiperinsulinemia
(DRYDEN et al., 1995). A hiperinsulinemia e o peso corporal diminuíram após transplante
de núcleo da rafe, importante fonte de 5-HT, de embriões Zucker normais para obesos,
sugerindo que um distúrbio serotoninérgico pode estar presente neste tipo obesidade
(FETISSOV et al., 2000). Provavelmente devido à resitência a leptina, apresentam ainda
deficiência na secreção de gonadotrofinas, que estimula o eixo reprodutivo, ativando a
liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) (SONE; OSAMURA, 2001).
Alterações do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) parecem também estar envolvidas
na manutenção da obesidade nos ratos Zucker, pois estes animais apresentam
hipercorticosteronemia e a adrenalectomia atenua a obesidade (BRAY et al., 1992). Foi
demonstrado que a termogênese induzida pela dieta está diminuída nos ratos Zucker
obesos (SPECTER; STERN; HORWITZ, 1996). Essa deficiência parece ser devida a falha de
sinalização para o sistema nervoso simpático, já que a administração de drogas
simpatomiméticas a filhotes obesos promove aumento da atividade termogênica para o
mesmo nível dos magros (KORTNER; PETROVA; SCHMIDT, 1992).
Foi demonstrado, em ratos normais, que injeção intracerebroventricular (i.c.v.) de
neuropeptídeo Y (NPY) induz hiperfagia e diminui a atividade termogênica no tecido
adiposo marrom (TAM) (BILLINGTON et al., 1991), infusão de NPY no núcleo
paraventricular (PVN) reduz a atividade simpática e aumenta a atividade parassimpática
(DIJIK et al., 1994). Ratos Zucker obesos apresentam elevado teor hipotalâmico de NPY,
que parece estar relacionado à falta de sinalização de leptina e diminuição da atividade
simpática (DRYDEN et al., 1995; WILLIAMS et al., 2001).
Em condições normais, a ação central da leptina e da insulina reduz a expressão
de fatores orexígenos como o NPY e a proteína relacionada ao gene agouti (AgRP) (FLIER;
22
Estudo de fatores centrais e periféricos relacionados ao controle da ingestão alimentar em modelos experimentais
MARATOS-FLIER, 1998) e estimula a liberação de fatores anorexígenos como o hormônio
alfa melanócito-estimulante (α-MSH). O α-MSH inibe a ingestão alimentar, através da
ativação de receptores de melanocortinas MC-3 e MC-4, sendo este efeito antagonizado
pela AgRP (WISSE; SCHWARTZ, 2001; SEELEY; DRAZEN; CLEGG, 2004; WILLIAMS et
al., 2004). Em camundongos ob/ob, que não expressam leptina funcionalmente ativa, os
fatores anorexígenos estão reduzidos, normalizando-se após tratamento com leptina
(SPIEGELMAN; FLIER, 1996). (Figura 1).
Neurônios
de segunda
ordem
Gasto
energético
Ingestão
alimentar
MC4-R
Y-R
Balanço
energético
AgRP
3º
ventridulo
NPY/AgRP
POMC-αMSH
Neurônios
de primeira
ordem
Núcleo
Arqueado
Leptina
Insulina
Tecido adiposo
Pâncreas
Linhas pontilhadas = inibição; linhas contínuas = estimulação ou liberação.
Figura 1 – Esquema modificado de Niswender e Schwartz (2003), propondo ação de fatores periféricos
como leptina e insulina no controle do balanço energético, através da modulação de neurônios de proopiomelanocortina (POMC) e NPY no núcleo hipotalâmico arqueado (ARC).
2.
METODOLOGIA
O presente trabalho foi realizado através de revisão da literatura utilizando trabalhos
científicos.
Anderson Iuras
3.
23
DISCUSSÃO
Pelos dados acima expostos podemos observer que o controle da ingestão alimentar é
regulado por complexos mecanismos envolvendo uma infinidade de fatores. Uma grande
quantidade de fatores orexigenos e anorexígenos são descobertos a cada ano. Foi
mostrado que a atividade da interleucina-1β no cérebro desempenha importante papel na
anorexia associada a condições patológicas como câncer e infecção, e também na hipofagia
induzida pela leptina (LUHESHI et al., 1999). Há evidências de que os mecanismos da
anorexia induzida por IL-1β envolvem suas interações com neuropeptídios e
neurotransmissores hipotalâmicos que fazem parte do sistema central de controle do
balanço energético (PLATA-SALAMÁN, 1998).
Dentre os numerosos fatores que agem no hipotálamo, a serotonina (5-HT) inibe
a ingestão alimentar e estimula o gasto energético (MEGUID et al., 2000). Há dados de
que a IL-1β estimula a liberação e o metabolismo hipotalâmico de serotonina, o que indica
que esta amina desempenhe um papel na mediação da redução da ingestão causada pela
IL-1β (SHINTANI et al., 1993; BREBNER et al., 2000). Este fato é corroborado por estudos
que observaram que a antagonização de receptores serotoninérgicos bem como a inibição
da síntese de 5-HT atenuaram o efeito hipofágico da IL-1β (VON MEYENBURG;
LANGHANS; HRUPKA, 2003).
Evidências também sugerem que o Óxido Nítrico (NO) pode influenciar os
mecanismos que modulam a ingestão de alimentos. Alguns autores observaram que
inibidores da NOS reduzem a ingestão alimentar e o peso corporal em ratos e
camundongos, magros e obesos (SQUADRITO et al., 1993 e 1994; HUI; CHAN, 1995).
Stricker-Krongrad, Beck e Burlet (1996) também observaram que o inibidor da NOS, LNAME, diminui de forma dose dependente a ingestão alimentar em ratos Zucker obesos,
mas não em magros, sugerindo ser esse efeito mediado por aumento da atividade da 5HT. Os dados que relacionam o NO à obesidade são ainda controversos
Citocinas são polipeptídos secretados por vários tipos celulares, que além de
influenciarem as funções imunes, podem interferir no metabolismo energético.
Apresentam vários efeitos dependentes de ações sobre o SNC, entre eles anorexia, febre e
ativação do eixo HPA (HUI et al., 1996; LANGHANS; HRUPKA, 1999). As citocinas
produzidas perifericamente podem acessar o SNC por transporte saturável através da
barreira hematoencefálica (BANKS et al., 1991; BANKS, 2001).
Vários trabalhos têm demonstrado que as citocinas agem centralmente de forma
aditiva e sinérgica para inibir a ingestão alimentar. Administração i.c.v. de IL-1β, IL-8 e
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Estudo de fatores centrais e periféricos relacionados ao controle da ingestão alimentar em modelos experimentais
TNF-α, individualmente ou através de múltiplas combinações, inibiu a ingestão
alimentar, enquanto administração i.p. de doses equivalentes às administradas
centralmente não teve efeito (SONTI; FLYNN; PLATA-SALAMÁN, 1997; SONTI; ILYIN;
PLATA-SALAMÁN, 1996). Infusão i.v. de IL-1α, sozinha ou combinada com TNFα,
reduziu o número de refeições em ratos (YANG et al., 1994). Microinjeção i.c.v. de IL-1β
diminuiu de forma dose dependente a ingestão alimentar e peso corporal em ratos,
enquanto TNF-α, IL-6 e IL-8 foram menos potentes (PLATA-SALAMÁN et al., 1996).
O efeito anorexígeno da IL-1β se dá principalmente através de ação sobre
receptores (IL-1 R1) hipotalâmicos (SONTI; FLYNN; PLATA-SALAMÁN, 1997). Foi
observado aumento da ingestão alimentar após administração no VMH de antagonista do
receptor de IL-1 (IL-1Ra) em ratos anoréticos portadores de tumor (LANGHANS, 2000).
A IL-1β causa anorexia por reduzir, a cada episódio alimentar, a quantidade de
alimento ingerido e o tempo de alimentação (PLATA-SALAMÁN, 1994). Um dos
mecanismos propostos para explicar esta ação é o efeito inibitório da IL-1β sobre
neurônios
glicossensíveis
no
LH
e
o
efeito
estimulatório
sobre
neurônios
glicorresponsivos no VMH (PLATA-SALAMÁN, 1998; PLATA-SALAMÁN; OOMURA;
KAI, 1998). Outro importante mecanismo de ação proposto é o efeito inibitório da IL-1β
sobre o NPY, fator orexígeno, e o efeito estimulatório sobre a liberação hipotalâmica de αMSH, 5-HT, e histamina, importantes agentes anorexígenos (LANGHANS; HRUPKA,
1999). Entretanto, Swiergiel et al. (1999) observaram que a hipofagia induzida em
camundongos por lipopolissacarideo (LPS) e IL-1β, não foi influenciada por agentes
depletores ou antagonistas serotoninérgicos, dopaminérgicos ou histaminérgicos,
sugerindo sobreposição de múltiplas vias na mediação do efeito anorexígeno das
citocinas.
Observervamos através desta revisão que o controle da ingestão alimentar é
muito complexo e regulado por inúmeros fatores, estando longe de estar completamente
esclarecido. A obesidade hoje é um problema de saúde pública e os modelos
experimentais de obesidade são de grande valia para tentarmos desvendar a interação
intrincada entre estes inúmeros fatores, cada qual, contribuindo de maneira diferente para
o controle da ingestão alimentar (WILLIAMS et al., 2004). Os distúrbios metabólicos e
neurais que levam à obesidade são complexos e pouco entendidos (KONTUREK et al.,
2004), sendo necessários ainda muitos estudos para podermos tentar entender os
mecanismos que predispõem ou conduzem a obesidade. Podemos ressaltar que, quando
estes mecanismos estiverem mais bem esclarecidos, poderemos entender melhor os
inúmeros elementos que tornam a obesidade predisponente a várias doenças, causando
Anderson Iuras
25
uma infinidade de mortes entre os seres humanos todos os anos (BOUTIN; FROGUEL,
2001).
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Anderson Iuras
Biólogo, mestre em Ciências Fisiológicas (UFSCar),
doutor em Ciências (Unifesp).