LEANDRO FERRO DE MORES BEZERRA

PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
COORDENAÇÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU
MESTRADO EM CIÊNCIAS AMBIENTAIS E SAÚDE
ASSOCIAÇÃO ENTRE PESO PROSTÁTICO E SCORE DE GLEASON EM
PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE PRÓSTATA SUBMETIDOS A
PROSTATECTOMIA RADICAL
Leandro Ferro de Moraes Bezerra
Goiânia – Goiás
Junho - 2014
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
COORDENAÇÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU
MESTRADO EM CIÊNCIAS AMBIENTAIS E SAÚDE
ASSOCIAÇÃO ENTRE PESO PROSTÁTICO E SCORE DE GLEASON EM
PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE PRÓSTATA SUBMETIDOS A
PROSTATECTOMIA RADICAL
Leandro Ferro de Moraes Bezerra
Orientador: Dr. Paulo Roberto de Melo Reis
Co-orientador: Dra. Fátima Mrue
Dissertação de Mestrado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Ciências
Ambientais e Saúde, da Pró-Reitoria de PósGraduação e Pesquisa da Universidade
Católica de Goiás, como requisito parcial para
obtenção do título de Mestre em Ciências
Ambientais e Saúde
Goiânia – Goiás
Junho – 2014
ii
B574
Bezerra, Leandro Ferro de Moraes
Associação entre peso prostático e sobre gleason em pacientes
portadores de câncer de próstata submetidos a prostatectomia radical
[manuscrito] / Leandro Ferro de Moraes Bezerra. – Goiânia, 2014.
47 f.: 30 cm
Dissertação (Mestrado) – Pontifícia Universidade Católica de Goiás,
Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Ciências Ambientais e Saúde,
Goiânia, 2014.
“Orientador: Prof. Dr. Paulo Roberto de Melo Reis”
1. Prostáta – câncer. 2. Prostatectomia radical. I. Reis, Paulo Roberto de
Melo (orient.). II. Pontifícia Universidade Católica de Goiás. III. Título.
CDU:
616.65.006.6 (043)
iii
iv
“A mente que se abre a uma nova idéia
jamais voltará ao seu tamanho original.”
Albert Einstein
v
Dedicatória
- Aos meus pais, José e Ana, pelo exemplo dado por toda vida, amor, apoio,
confiança e motivação incondicionais;
- Ao meu irmão Cirano sempre presente;
- A minha querida esposa Ana Paula, pelo amor e companheirismo.
vi
“Cada pessoa que passa em nossa vida,
passa sozinha, é porque cada pessoa é única e
nenhuma substitui a outra! Cada pessoa que
passa em nossa vida passa sozinha e não nos
deixa só porque deixa um pouco de si e leva um
pouquinho de nós. Essa é a mais bela
responsabilidade da vida e a prova de que as
pessoas não se encontram por acaso.”
Charles Chaplin
vii
Agradecimentos
Meus sinceros agradecimentos,
- À minha família pelo apoio, amor;
- À minha orientadora, Profa Dra. Fátima Mrue, pela dedicação, carinho, atenção
e por ter recebido meu trabalho de forma profissional e materna;
- Ao meu orientador, Prof Paulo Roberto de Melo Reis, pela dedicação, paciência
e por ter conduzido este trabalho com a calma necessária para me ajudar a
transpor os momentos difíceis;
- À Profa Dra. Fernanda Nora por toda atenção, carinho e orientações. Agradeço
por estar sempre disponível;
- À Dra. Yara Rocha Ximenes por toda atenção dada no laboratório de patologia
da Santa Casa de Misericórdia de Goiânia;
- Aos eternos professores Dr. João Machado, Dr. João Batista N. Madeira, Dr.
José Dias e Dr. Fernando Ferro pelo ensimanento, apoio e incentivo dado desde
o início de minha pós-graduação;
- Aos examinadores Prof Dr. Adriano de Paula e Prof Dr. Julio Resplande pelo
incentivo, disponibilidade e críticas que se transformaram também em
orientações;
- Ao Serviço de Arquivo Médico da Santa Casa de Misericórdia de Goiânia;
- Por último, mas não menos importante, agradeço aos meus amigos, colegas
de curso, aos professores que comigo partilharam do seu saber e a todos que
participaram, direta ou indiretamente, desta pesquisa.
viii
RESUMO:
Introdução: O câncer de próstata é um dos cânceres mais frequentes entre
homens no mundo e sua incidência global tem aumentado dramaticamente na
última década. Os fatores prognósticos já conhecidos são: valores séricos do
antígeno prostático específico (PSA), grau de diferenciação histológica (Score
de Gleason) e estádio clínico. O peso da glândula prostática pode estar
associado a estes fatores. Objetivo: Avaliar a possível associação entre volume
da glândula prostática e a presença de perfil histológico desfavorável (Score de
Gleason 7 ou acima) em sujeitos portadores de câncer de próstata. Material e
Métodos: Foram analisados dados de 139 prontuários de indivíduos portadores
de câncer de próstata submetidos a prostatectomia radical entre março de 2009
e dezembro de 2012. O tamanho prostático foi medido através da aferição de
peso do espécime cirúrgico e foi comparado às outras variáveis clínicas (idade,
PSA, densidade de PSA) e dados anátomo-patológicos (Score de Gleason e
estádio patológico). Os casos foram separados em 3 grupos, relacionados ao
peso prostático (abaixo de 50 gramas, entre 50 e 80 gramas e acima de 80
gramas). Análise multivariada foi usada para avaliar a associação entre o peso
prostático e o tumor prostático de alto grau. Resultados: A população estudada
incluiu 139 sujeitos submetidos a prostatectomia radical entre março de 2009 e
novembro de 2012. Destes, 64 (46,04%) apresentavam Score de Gleason maior
ou igual a 7. Não houve associação significativa entre baixo peso prostático
(abaixo de 50 gramas) a presença de Score de Gleason de alto grau. Tal evento
foi mais frequente no grupo com próstatas com peso entre 50 e 80 gramas.
Também não foi evidenciado associação entre baixo volume prostático e demais
fatores avaliados. Conclusão: Não foi encontrado associação entre baixo volume
prostático e presença de Score de Gleason de alto grau assim como com os
demais parâmetros avaliados.
PALAVRAS-CHAVE:
Câncer de próstata, prostatectomia radical, PSA, Score de Gleason, Peso
prostático.
ix
ABSTRACT
Introduction: Prostate cancer is one of he most frequent cancer types among men
around the world and its global incidence has dramatically arrised on last decade.
The prognostic factors already known are: Seric Prostatic Specific Antigen (PSA),
Gleason Score and Clinical Stage. The prostate gland volume may be associated
with these factors. Objecives: Evaluate a possible association between protate
gland volume and the presence of high Gleason Score (7 or higher) on individuals
with prostate cancer. Methods: We analyzed data from 139 files of patients who
underwent radical prostatectomy for prostate cancer between march 2009 and
november 2012. Prostate weight measured at prostatectomy was compared to
other clinical variables (age, prostate specific antigen, PSA density) and
pathological outcomes (final Gleason score, pathological stage). Patients were
divided in 3 groups due to its prostate size (under 50grams, between 50-80grams
and over 80grams). Multivariate logistic regression was used to assess prostate
size as a predictor of high grade prostate cancer. RESULTS: The study
population included 139 patients during march 2009 to november 2012, of whom
64 (46,04%) had Gleason Score 7 or higher. No association between low prostate
weight and hight grade gleason score was found. This event were more frequent
on intermediate group (prostate weight between 50 and 80 grams). We also did
not find any association between prostate weight and any of the others paramters
analysed between the 3 groups. Conclusions: No association between prostate
size and hight grade Gleason score was found. Association between prostate
size and any of the others paramters analysed between the 3 groups was not
found either.
Keywords:
Prostate cancer, radical prostatectomy, PSA, Gleason Sconre, Prostate weight
x
SUMÁRIO
1 – APRESENTAÇÃO--------------------------------------------------------------------------2
1.1 – Incidência e Mortalidade--------------------------------------------------------------2
1.2 – Fatores de risco para o Câncer de Próstata-----------------------------------5
1.3 - Diagnóstico do Câncer de Próstata---------------------------------------------12
1.4 - Câncer de Próstata – Patologia---------------------------------------------------14
1.5 – Estadiamento do Câncer de Próstata-------------------------------------------16
1.6 – Fatores prognósticos----------------------------------------------------------------18
2 – INTRODUÇÃO-----------------------------------------------------------------------------24
3 – OBJETIVOS--------------------------------------------------------------------------------28
3.1 – Objetivo primário----------------------------------------------------------------------28
3.2 – Objetivos secundários---------------------------------------------------------------28
4 – METODOLOGIA---------------------------------------------------------------------------29
5 – RESULTADOS-----------------------------------------------------------------------------32
6 – DISCUSSÃO -------------------------------------------------------------------------------39
7 – CONCLUSÃO------------------------------------------------------------------------------46
8 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS-------------------------------------------------47
xi
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Incidência Mundial do Câncer de Próstata -------------------------------- 3
Figura 2 – Incidência e Mortalidade do Câncer de Próstata por 100.000 homens4
Figura 3 – Risco relativo de Câncer de Próstata por idade-------------------------- 8
Figura 4 – Incidência por etnia por 100.000 homens ---------------------------------- 9
Figura 5 – Incidência e Mortalidade por etnia-------------------------------------------- 9
Figura 6 - Diagrama Graduação de Gleason --------------------------------------------15
xii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Estadiamento Câncer de Próstata ----------------------------------------- 17
Tabela 2 – Estratificação de Risco para Câncer de Próstata -----------------------23
Tabela 3 – Características dos pacientes avaliados ---------------------------------- 33
Tabela 4 – Características clínicas, lababoratoriais e anátomo-patológicas
intergrupos ---------------------------------------------------------------------------------------34
Tabela 5 – Características clínicas, laboratoriais e anátomo-patolóligas. Análise
multivariada --------------------------------------------------------------------------------------38
xiii
LISTA DE ABREVIATURAS
CaP – Câncer de Próstata
INCA - Instituto Nacional do Câncer
PSA – Antígeno Prostático Específico. Tradução do inglês Prostate Specific
Antigen
SEER – Programa do Instituto Nacional do Câncer - Estados Unidos da América.
Tradução do inglês The Surveillance, Epidemiology, and End Results
IARC - Agência Internacional para Pesquisa em Câncer. Tradução do inglês The
International Agency for Research on Cancer
PIN – Neoplasia Intra-epitelial. Tradução do inglês Prostatic Intraepithelial
Neoplasia
EUA – Estados Unidos da América
SELECT TRIAL – Trial de prevenção de câncer com selenium e vitamina E.
Tradução do inglês The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
DHT – Di-hidrotestosterona
DAEM – Distúrbio do Envelhecimento Masculino
PCPT – Estudo de prevenção de Câncer de próstata. Tradução do inglês
Prostate Cancer Prevention Trial
REDUCE - Redução de eventos de câncer de próstata mediados pela
dutasterida. Tradução do inglês Reduction by dutasteride of prostate cancer
events
FDA – Órgão de controle de alimentos e medicamentos – Estados Unidos da
América. Tradução do inglês The Food and Drug Administration
PSAP – Fosfatase Ácida Prostática. Tradução do inglês Prostatic acid
phosphatase
TMN - Tumor, Metástase, linfonodos. Tradução do inglês Tumor, metastasis and
nodes
UICC - União internacional contra o câncer. Tradução do francês Union
Internacionale Contre le Cancer
xiv
USG – Ultrassonografia
CONEP - Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
Mg/ml - Miligrama por mililitro
2
1. APRESENTAÇÃO
O câncer de próstata é a segunda neoplasia mais comum na população
masculina após a quinta década de vida ficando atrás apenas dos tumores de
pele não melanoma. É a sexta causa de mortalidade câncer especifica no mundo
nesta mesma população. Enfermidade de grande impacto social e, com o
aumento e envelhecimento da população mundial, será responsável por cerca
de 1,7 milhões de novos casos com projeção de cerca de 499000 novos óbitos
por volta de 2030 1. À seguir, serão apresentados dados sobre seu aspecto
epidemiológico, fatores de risco, avaliação diagnóstica, avaliação histológica,
estadiamento tumoral e fatores prognósticos.
1.1 - Incidência e Mortalidade
O Câncer da Próstata (CaP) é responsável por cerca de 10% das
neoplasias diagnosticadas na população masculina após a quinta década de
vida. Representa a quarta causa de óbito por câncer no Brasil e a sexta no
mundo entre os homens sendo responsável por cerca de 899 mil novos casos e
258 mil mortes no ano de 2008 1,2.
Sua incidência global tem aumentado dramaticamente desde a década de
90, em especial na última década, com estimativa de aumento de 25 vezes entre
as diferentes regiões do mundo. As taxas de incidência mais elevadas são
encontradas em países como Austrália, Nova Zelândia, Europa Ocidental,
Escandinávia e América do Norte com números próximos a 104,2 casos por
100.000 habitantes1,2. Por outro lado encontramos números inferiores em países
da Europa oriental com incidência variando de 15 a 36 por 100.000 habitantes/
ano assim como nos países asiáticos2 (Figura 1).
3
Fig. 1 - Incidência de câncer de próstata – (a) Variação internacional por idade; (b) mortalidade de câncer de
próstata – variação internacional por idade (adaptado de: Center et al, Eur Urol. 2012; 61: 1079-92)
Os números brasileiros refletem os números mundiais. Dados do Instituto
Nacional do Câncer – INCA estimam incidência de 68.800 novos casos no Brasil
no ano de 2014 3. De acordo com a mesma instituição, a incidência de câncer
de próstata para a região centro-oeste para o ano de 2010 foi de 62,5/100.000
homens sendo o tumor de maior incidência nesta populaçao. A taxa esperada
para o estado de Goiás para o mesmo ano foi de 57,8/100.000 homens (1800
novos casos).
Quando analisados os números de Goiânia-Goiás, os dados do INCA
revelam uma incidência de 2162 casos entre os anos de 2001-2005
correspondendo a cerca de 20,3% das neoplasias diagnosticadas no município.
A taxa de incidência específica para esta neoplasia foi de 78,88/100.000 homens
para o mesmo período. A estimativa para o ano de 2010 foi de 790 novos casos
com incidência específica calculada de 60,75/100.000 homens e para 2014 será
de 170 novos casos com taxa calculada de 59,31/100.000 homens 2,3.
O aumento da incidência global pode ser explicado, pelo menos em parte,
pelo aumento da expectativa de vida e melhores campanhas públicas de
rastreamento populacional desta enfermidade
1,3.
Apesar do incentivo ao
4
rastreamento populacional do câncer de próstata, as taxas de mortalidade
continuam relativamente estáveis (Figura 2).
Fig.2 – Taxas de incidência e mortalidade por 100.000 homens (adaptado de: GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer
Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 . Lyon, France: International Agency for Research on
Cancer; 2010).
Estima-se que um em cada seis americanos será diagnosticado com
câncer de próstata durante a vida. Destes, um em cada trinta e seis irá falecer
desta doença. De maneira geral o câncer de próstata é a segunda causa de
mortalidade por câncer nos Estados Unidos ficando atrás apenas do câncer de
pulmão. No ano de 2005 cerca de 30.350 mortes foram relacionadas ao câncer
de próstata. Os dados SEER de 2004-2007 mostram uma taxa de mortalidade
para todas as raças de 24,7 por 100.000 homens ano.
As taxas de mortalidade refletem as taxas de incidência no mundo, porém
apresentam menores taxas de variação entre países. Assim sendo, países
ocidentais
apresentam
taxas
superiores
às
dos
países
asiáticos.
Interessantemente, as nações caribenhas apresentam as maiores taxas globais
de mortalidade relacionada ao câncer de próstata (30-47,9 por 100.000 pessoas
ano). Taxas de mortalidade são maiores nos países escandinavos e região norte
5
da Europa do que nos estados unidos (18,7-23,6 versus 14 por 100.000 pessoas
ano) e menores nos países asiáticos (1,6-4,4 por 100.000 pessoas ano).
No Brasil a mortalidade câncer específica acompanha os dados mundiais.
Em 2008 foram registrados 14.428 de óbitos relacionados ao câncer de próstata.
Neste mesmo ano o câncer de próstata foi responsável por cerca de 16,3% dos
óbitos relacionados a cânceres no Brasil. Os dados do INCA revelam taxa de
mortalidade para o Brasil de 13,5/100.000 homens no período de 2003-2008.
Na região centro-oeste, estado de Goiás e cidade de Goiânia, a taxa de
mortalidade no período de 2004-2008 foi de 13,9/100.000, 13/100.000 e
12,1/100.000 respectivamente1,2,3,4.
1.2 - Fatores de risco para o Câncer de Próstata
Os fatores de risco bem estabelecidos para o câncer de próstata são: a
história familiar, raça e idade avançada 5. Recentemente novos fatores de risco
modificáveis têm sido relatados, porém ainda sem evidências consistentes para
maiores conclusões.
A teoria mais aceita para etiologia do câncer de próstata é a interação de
diversos eventos que incluem fatores genético-hereditários, hormonais,
ambientais e nutricionais.
Fatores hereditários são importantes na determinação do risco de se
desenvolver câncer de próstata clinicamente detectável e, quando associados a
fatores exógenos, parece apresentar maior importância. Porém a participação
individual de cada um desses elementos no processo de carcinogênese, assim
como as respectivas medidas preventivas, são ainda tópicos controversos no
câncer de próstata.
O risco familiar
Uma série de estudos caso-controle demonstrou ligação familiar do
câncer de próstata sugerindo que certos tumores de próstata podem ser
hereditários 6. Em uma análise de 691 homens com diagnóstico de câncer de
próstata observou-se que familiares em primeiro grau de homens com CaP
6
apresentaram risco maior de desenvolver CaP do que os homens do grupo
controle 7.
Homens com um familiar em primeiro grau com câncer de próstata
apresentam o dobro do risco de desenvolver este tumor. Homens com 2 ou 3
familiares podem apresentar risco relativo de 5 e 11 vezes maior
respectivamente 8,9.
Estudo de 45000 pares de gêmeos escandinavos demonstrou que a
coincidência de tumores de próstata nestes pares é maior do que qualquer outro
tumor e atribuiu 48% do risco de se desenvolver câncer de próstata ao risco
genético (fator hereditário) 10.
O risco de se desenvolver tumores da próstata também guarda relação
com a idade em que o familiar apresentou diagnóstico de câncer de próstata.
Quanto menor for a idade de diagnóstico maior se torna o risco para os demais
familiares em primeiro grau. Idade jovem e múltiplos casos em parentes de
primeiro grau na família podem estar relacionados a um padrão de herança
familiar do câncer de próstata. Tal padrão pode ser explicado por herança de um
raro gene alelo autossômico dominante. Indivíduos que carregam a mutação
deste gene podem apresentar um risco cumulativo de 88% de desenvolver
tumores prostáticos no decorrer de sua vida contrapondo-se a um risco de
apenas 5% da população geral 11.
Polimorfismo genético
Cerca de 10% dos tumores da próstata estão relacionados a herança
genética associada a genes de alta penetrância. O CaP apresenta uma série de
anormalidades genéticas como: mutações, deleções, amplificações gênicas,
translocações cromossômicas e alterações de metilação. Recentemente
apareceram teorias de que múltiplos genes de baixa penetrância também
poderiam contribuir para o desenvolvimento destes tumores 12.
As primeiras publicações nessa linha datam de 1956 quando foram
identificados os primeiros grupos familiares de CaP. Posteriormente identificouse o primeiro gene localizado no cromossomo 1q24-25, denominado Herediray
Prostate Cancer 1 (HPC1) 13.
7
Metilação do gene STP1 ocorre em cerca de 90% dos casos de CaP.
Segundo relato do The Breast Cancer Linkage Consortium, a metilação de genes
como o BRCA1 e BRCA2 está associada ao aumento em 2 a 5 vezes o risco de
uma pessoa desenvolver câncer de próstata 14.
Uma das alterações genéticas mais frequentes associada ao CaP é a
fusão do gene TMPRSS2 e genes da família de fatores de transcrição ETS. Tal
alteração é encontrada entre 50 e 80% dos casos de CaP
15.
Outra alteração
também associada a este gene é a fusão do mesmo ao gene ERG, ambos
localizados no braço longo do cromossomo 21. Esta fusão é relatada em cerca
de 20% dos pacientes com neoplasia intra-epitelial (PIN) de alto grau da próstata
16.
Recentemente, foram relatados o mapeamento de cerca de 200 genes na
região 17q21 em 94 homens sem relação de parentesco mas com história
familiar de CaP. Identificou-se uma mutação recorrente no gene HOXB13. A
mutação G84E no gene HOXb13 foi identificada em probandos de 4 famílias com
história de CaP. Posterior análise de caso-controle revelou que tal variação se
mostrou associada ao risco de desenvolvimento de CaP hereditário 17.
Idade
O maior fator de risco para o câncer de próstata é a idade. Tanto a
incidência quanto a mortalidade por esta enfermidade aumentam de forma
importante após os 50 anos de idade. Em sua maioria os homens são
diagnosticados em idade superior a 65 anos e a maior incidência de mortalidade
câncer-específica também está neste grupo 18.
Nos EUA, a idade média para o diagnóstico de CaP é de 69 anos para
negros e 71 anos para brancos 19. No entanto temos observado nos últimos anos
uma decaída na idade média para o diagnóstico de CaP em decorrência das
amplas campanhas de rastreamento populacional desta enfermidade. Porém, a
idade média de mortalidade se mantém estável. (Figura 5)
Estudos de autopsia que avaliaram homens que faleceram por doença
não prostática revelaram que cerca de 10% dos homens aos 50 anos de idade
e 40% dos homens aos 70 anos apresentavam câncer de próstata. O mesmo
estudo destaca ainda que a chance de um indivíduo aos 70 anos de idade
apresentar doença clinicamente evidente é de 15%. Dados do SEER dos anos
8
de 2005-2007 evidenciaram que a chance de um homem nascido nos dias de
hoje ser diagnosticado com câncer de próstata durante sua vida é de 16,22%. A
mesma publicação destaca que cerca de 8,30% dos homens irão desenvolver
câncer de próstata clinicamente detectável entre as idades de 50 e 70 anos
19
(figura 3).
Fig. 3 – Incidência por idade de Câncer de Próstata nas últimas décadas (adaptado de: Platz et al Cancer epidemiology
and prevention).
Raça / Etnia
A raça negra representa um fator de risco importante associado ao CaP.
A incidência de CaP é 1,6 vezes maior nos negros (figura 4) com uma
mortalidade câncer-específica de 2,3 vezes maior na comunidade negra dos
EUA
20
(Figura 5). A incidência de tumores mais agressivos também parece ser
maior na raça negra 21.
9
Fig.4 – Incidência por etnia por 100.000 homens – SEER 2009
Fig.5 – Incidência e mortalidade por etnia (Hoffman et al 2001)
As
causas
para
estas
disparidades
entre
raças
permanecem
completamente desconhecidas sendo os fatores genéticos comumente
associados.
10
Dieta
Considerando que o desenvolvimento do câncer de próstata é
determinado por uma interação de fatores genéticos e ambientais, inúmeras
teorias foram levantadas quanto a relação de hábitos dietéticos e a gênese de
tal neoplasia.
Os estudos de migração populacional reforçam as evidências da relação
entre os hábitos dietéticos e o desenvolvimento do câncer de próstata.
Japoneses e chineses descendentes da primeira geração que migraram para os
Estados Unidos apresentaram maior incidência de câncer de próstata do que
seus familiares que não migraram. Os autores ainda sugerem que o fator
dietético poderia “transformar” tumores latentes, também chamados de “tumores
microscópicos”, em tumores clinicamente ativos. Dentre os fatores dietéticos de
risco estariam: consumo de gordura de origem animal, aumento do consumo de
cálcio e baixo consumo de licopeno 22.
O consumo de licopeno, vitamina E e selênio foi investigado para avaliar
seu real papel protetor na gênese do CaP. O SELECT Prostate Cancer
Prevention Trial (estudo de prevenção utilizando selênio e vitamina E) estudou a
quimioprofilaxia do câncer de próstata com uso de tais elementos e falhou em
provar tais teorias23.
Obesidade
O papel da obesidade na gênese e no desfecho de homens com câncer
de próstata ainda não está bem esclarecido. Grande parte dos estudos não
comprovou a associação entre obesidade e CaP 24.
A obesidade pode elevar o risco de mortalidade por CaP tanto pelo
diagnóstico mais tardio quanto pela maior dificuldade de se realizar qualquer
forma de tratamento nesse grupo populacional. Tais fatores podem levar a atraso
no diagnóstico e início de tratamento ou a realização de terapias sub-ótimas25.
11
Estilo de vida
A relação entre atividade física e sedentarismo com CaP não está bem
estabelecida. Estudos associam a atividade física vigorosa em homens acima de
60 anos com a redução da incidência de CaP de alto risco 26,27.
Quanto ao tabagismo, grande parte dos estudos não estabelece relação
entre o hábito de fumar e o desenvolvimento do CaP. Publicações mais recentes
encontraram forte associação entre mortalidade câncer-específica e tabagismo.
Estes estudos demonstraram que o hábito de fumar no momento do diagnóstico
está associado a maior índice de mortalidade em pacientes com CaP em
especial nos pacientes com doença mais agressiva
28,29
Hiperplasia benigna da próstata, exposição solar, o etilismo, atividade
sexual, consumo de estatinas e fatores inflamatórios também foram estudados
como fatores associados a gênese do CaP. A exposição solar parece estar
associada a menor incidência de CaP em especial nos tumores mais agressivos
30.
Quanto ao etilismo, não se encontra na literatura evidências de relação entre
consumo e álcool e CaP
31.
No que tange os hábitos de vida sexual, há
evidências de que uma maior frequência de relações sexuais poderia estar
associada a redução de incidência de CaP. Por outro lado a presença de
infecções/doenças sexualmente transmissíveis, em especial por Trichomonas
vaginalis e Neisseria gonorrhoeae, parece estar associada ao aumento do risco
de CaP 32. Quanto ao uso de estatinas diversos estudos sugerem que o uso das
mesmas por longo período está associado a baixo risco de CaP mais agressivo
ou avançado e que a redução do colesterol total pode estar associada com
menor risco de CaP 33,34.
Fatores hormonais
Classicamente tem-se atribuído aos andrógenos, em especial a
testosterona e seus derivados (di-hidrotestosterona - DHT) a influência na
gênese do câncer de próstata.
O trabalho clássico de Huggins e Hodges constatou que o bloqueio
androgênico (castração) em pacientes com câncer de próstata poderia retardar
a progressão da enfermidade. Tal publicação sugeria que, se na ausência de
12
estímulo androgênico havia regressão do tumor, a presença de estímulo
androgênico poderia atuar em sua gênese
35.
Tal hipótese foi posteriormente
reforçada por estudos de Gann e de Shaneyfelt 36, 37.
Em contrapartida estudos populacionais posteriores evidenciaram que a
faixa etária em que mais encontramos câncer de próstata também é a de maior
a incidência de distúrbio androgênico do envelhecimento masculino (DAEM).
Observa-se também que a incidência de câncer de próstata em pacientes
eugonádicos é semelhante à incidência em pacientes hipogonádicos. Desta
forma o papel atual da testosterona como fator estimulante para a gênese do
câncer de próstata parece não estar bem estabelecido
38.
O uso de medicamentos anti-androgênicos (finasterida e dudasterida)
como forma de prevenção de CaP foi amplamente estudado com resultados bem
divergentes na literatura mundial. Estudos como PCPT e REDUCE afirmaram
que tais medicamentos poderiam reduzir a incidência de câncer de próstata de
baixo grau com possível risco de aumento de incidência de tumores de alto grau.
Devido a avaliações posteriores com resultados conflitantes tais medicamentos
ainda não são recomendados pelo FDA para este fim
39,40,41.
Em resumo, o entendimento da epidemiologia do CaP é desafiadora
considerando as várias características de sua história natural. O curso longo de
evolução da enfermidade aliado ao aparecimento precoce de lesões precursoras
e sua manifestação clínica tardia dificultam o seu estudo. Apesar de já
conhecermos fatores de risco bem definidos (idade, etnia/raça, fator familiar),
ainda necessitamos de estudos maiores para elucidar o papel de outros
possíveis fatores de risco e proteção na gênese do CaP.
1.3 - Diagnóstico do Câncer de Próstata
Grande parte dos homens portadores de CaP são assintomáticos no
momento do diagnóstico e apresentam doença de bom prognóstico, porém parte
destes podem já apresentar doença em estádio avançado
42.
Como se trata de
uma enfermidade heterogênea e de comportamento incerto o seu rastreamento
se torna complexo.
13
O rastreamento populacional do CaP é motivo de debate entre as várias
sociedades médicas ao redor do mundo. A sociedade brasileira de urologia
recomenda que rastreamento populacional do CaP deve ser iniciado aos 50 anos
de idade em homens sem fatores de risco e aos 45 anos em homens que
apresentam história familiar de CaP em parentes de 1º grau. Recomenda-se que
tal rastreamento deva ser feito até os 80 anos de idade sendo sugerido a
realização anual de dosagem sérica do Antígeno Prostático Específico (PSA) e
exame digito-retal da próstata 43.
O PSA é uma glicoproteína produzida pelas células secretoras presentes
nos ácinos prostáticos. Sua importância fisiológica é a de liquefazer o esperma
após a formação do “coágulo” do ejaculado, ajudando na mobilidade dos
espermatozoides através da diluição do fluido seminal.
Com o passar dos anos PSA se mostrou útil como método de
rastreamento populacional do CaP. Embora não seja um exame específico para
o diagnóstico do CaP, pois pode se elevar em outras enfermidades da próstata
como nos quadros inflamatórios (prostatites) e no aumento benigno da mesma
(hiperplasia benigna da próstata), a mensuração do PSA é um dos melhores
testes para rastreamento do CaP no momento. Alguns trabalhos consideram que
a mensuração do PSA sérica pode ser capaz de auxiliar no diagnostico de cerca
de 90% dos casos de CaP 44.
A chance detecção de CaP por meio de biópsia prostática varia de acordo
com os níveis séricos de PSA. Quanto mais elevado for esse nível maior a taxa
de positividade de uma biópsia prostática podendo variar de cerca de 35% para
níveis séricos entre 4 e 10 ng/dl para 50% para níveis séricos acima de 10 ng/dl
45.
A associação do PSA com exame digito-real da próstata traz benefícios
para a detecção do CaP. A presença de exame digito-retal alterado eleva a taxa
de positividade da biópsia prostática de 20% para 45% em pacientes com níveis
séricos de PSA entre 4-10 ng/dl. Em pacientes com níveis de PSA acima de 10
ng/dl o benefício é ainda maior elevando tal chance de 31% para 67%46.
14
Na evidência de suspeita clínica de CaP, caracterizada por alteração da
consistência ou detecção de nódulo endurecido no exame dígito-retal da próstata
e/ou alteração do PSA, a investigação é seguida pela realização de biópsia da
próstata com intuito de se realizar o diagnóstico histológico da enfermidade,
definição prognóstica e programação terapêutica.
1.4 - Câncer de Próstata – Patologia
Anatomicamente a próstata é dividida em três zonas de acordo com a
classificação de McNeal: central, transicional e periférica 47. A zona periférica
corresponde a cerca de 65% do volume prostático e abriga cerca de 75% dos
CaP. Os 25 % restantes se distribuem entre as demais regiões sendo mais
frequentes na zona de transição.
Histologicamente a próstata é constituída por um sistema de ductos e
ácinos que são envoltos por um estroma fibromuscular. O epitélio apresenta dois
tipos celulares: células secretoras e células basais. As secretoras são
responsáveis pela produção do PSA e da fosfatase ácida prostática (PSAP)47.
O tipo histológico mais frequente do CaP é o adenocarcinoma acinar usual
que corresponde a cerca de 95% dos tumores. Os demais tipos histológicos são
pouco frequentes e são representados por: carcinoma sarcomatóide,
adenocarcinoma ductal, carcinoma urotelial, carcinomas com variação
neuroendócrina, carcinomas de células basais, carcinoma adenoide cístico,
carcinoma epidermóide, carcinoma adenoescamoso e linfoma
48.
O sistema de graduação histológica para o câncer de próstata, o Score de
Gleason, foi descrito inicialmente na década de 60 por Ronald F. Gleason e é o
padrão de classificação histológica mais aceito e utilizado internacionalmente.
Este sistema de graduação baseia-se na avaliação da arquitetura da neoplasia
e é dividida em 5 graus 49,50 (Figura 6)
15
O grau 1 é caracterizado por lesão neoplásica bem delimitada formada
por glândulas arredondadas, uniformes e bem formadas, com mínima infiltração
do parênquima adjacente. Padrão raro e controverso. O grau 2 consiste em lesão
neoplásica com mínima infiltração da periferia, com glândulas menos uniformes
e mais espaçadas. Padrão igualmente raro. O grau 3 é o mais frequente.
Caracteriza-se por glândulas pequenas, bem formadas, que infiltram o estroma
por entre os pequenos ácinos e ductos prostáticos. O grau 4 exibe fusão celular
glandular, glândulas malformadas e padrão cribiforme. O grau 5 não apresenta
diferenciação glandular e é formado por células formando cordões ou blocos
sólidos.
No ano de 2005, a sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP)
propôs sistema de graduação baseado na somatória do padrão arquitetural mais
prevalente (primário) com o segundo padrão mais prevalente (secundário).
Desta forma teríamos Score de Gleason variando de 02 (1+1) a 10 (5+5).
São considerados tumores de baixo grau os que recebem somatório entre
2 e 6. Tumores de grau intermediário recebem somatório de 7 e os tumores de
alto grau recebem somatório entre 8 e 10
51.
16
Devido à baixa frequência e ao seu comportamento indolente dos tumores
grau 1 e 2, sugere-se que tumores com Score de Gleason 2 (1+1) até 4 (2+2)
não devam ser identificados como neoplasia maligna
52.
1.5 - Estadiamento do Câncer de Próstata
Após o diagnóstico do CaP, o próximo passo na avaliação do paciente
consiste em mensurar a gravidade e extensão da enfermidade a ser tratada. Por
estadiamento entende-se a classificação por grupos bem estabelecidos de
acordo com sua apresentação clínica, utilizando mesma padronização e
nomenclatura única. No contexto oncológico, o estadiamento auxilia a realização
de estratificação de risco baseado em nomogramas.
O estadiamento clínico utiliza como parâmetros o exame digito-retal da
próstata, a avaliação sérica do PSA total, achados histológicos da biópsia
prostática (Score de Gleason) e exames de imagem. O estadiamento patológico
utiliza-se apenas de dados da peça cirúrgica onde podemos avaliar a glândula
prostática, vesículas seminais e linfonodos pélvicos
53.
De forma geral é utilizado o critério TMN (Tumor, Metástase, linfonodos)
baseado nas recomendações da 7ª edição da Union Internacionale Contre le
Cancer (UICC) de 2009 54. (Tabela 1)
17
Tabela 1 – Estadiamento do Câncer de próstata
T – Tumor primário
Tx
T0
T1
T4
Tumor não pode ser avaliado
Não há evidencia de tumor
Tumor não diagnosticado clinicamente, não palpável ou visível por
meio de exames de imagem
Achado histológico incidental em 5% ou menos de tecido ressecado
Achado histológico incidental em mais de 5% de tecido ressecado
Tumor não palpável identificado por biópsia após elevação de PSA
Tumor limitado a próstata
Tumor envolve metade de um dos lobos ou menos
Tumor envolve mais da metade de um dos lobos
Tumor envolve os 2 lobos
Tumor se estende através da cápsula prostática
Extensão extracapsular uni ou bilateral
Tumor invade vesículas seminais
Tumor fixo ou invade estruturas adjacentes (ex. bexiga, reto, etc.)
N – Linfonodos
Nx
N0
N1
Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
Ausência de metástase linfonodal
Metástase em linfonodo regional
M – Metástase
Mx
M0
M1
M1a
M1b
M1c
Metástase não avaliada
Ausência de metástase
Metástase a distancia
Linfonodos não regionais
Metástase óssea
Outra localização
T1a
T1b
T1c
T2
T2a
T2b
T2c
T3
T3a
T3b
18
1.6 - Fatores Prognósticos
Após o diagnóstico, a avaliação dos fatores prognósticos é de suma
importância para a programação terapêutica e aconselhamento futuro dos
pacientes. Os fatores prognósticos mais comumente aceitos pela literatura
mundial são: Score de Gleason, estádio clínico e valor sérico de PSA. Outros
fatores também relatados são: idade do paciente, volume tumoral, estádio
patológico dentre outros55,56.
Como os tumores da próstata apresentam um fenótipo heterogêneo,
vários fatores podem influenciar no seu comportamento biológico. Desta forma
podem interferir no prognóstico do paciente a ser tratado.
Idade do paciente
O papel da idade no prognóstico do cancer de próstata é controverso.
Racionalmente espera-se que tumores em pacientes jovens tendam a
apresentar pior prognóstico devido à maior expectativa de vida e, assim, maior
tempo hábil para recidivas da doença e que tumores prostáticos em pacientes
jovens tendem a ser mais agressivos. Porém Obek et al sugere que pacientes
mais jovens apresentam menor risco de recidiva de doença após tratamento
cirúrgico com prostatectomia radical
57.
Os resultados obtidos por Freedland et
al corrobora com esta tese e orienta que, devido aos melhores resultados
oncológicos obtidos em pacientes jovens, estes também devam ser submetidos
a rastreamento populacional para o câncer de próstata
58.
Volume tumoral
O volume tumoral é um fator prognóstico importante no carcinoma de
próstata mas sua avaliação acurada é difícil de ser feita. Isto porque o tumor nem
sempre é palpável e sua avaliação por imagem em 3 dimensões é difícil de ser
realizada, já que a ultrassonografia transretal é quase sempre falha.
McNeal et al observou que, em pacientes cujo volume tumoral era maior
que 12cm3, o risco de invasão capsular, envolvimento linfonodal e margens
cirúrgicas positivas era maior
59.
Bostwick et al observou que o volume tumoral
está ligado ao risco de progressão da doença. Volume tumoral de até 0,5 cm 3
estaria associado a uma chance de 10% de invasão capsular. Volume de 4cm3
19
apresenta risco de 10% de invasão de vesícula seminal enquanto volume
tumoral de 5cm3 apresenta risco de 10% de metástase a distância 60.
Score de Gleason
Para Cheng et al, a presença de padrão celular 4 e 5 está relacionada a
pior prognóstico 61. Os estudos sugerem que o Score de Gleason seja o principal
fator prognóstico em CaP. Desta forma a presença de Score de Gleason
desfavorável (8 a 10) apresenta pior prognóstico mesmo em pacientes com
doença órgão confinada 62.
Nomogramas que avaliam risco do CaP associam a presença de Score
de Gleason acima de 8 com fatores de mau prognóstico em CaP, em especial,
com aumento da possibilidade de eventos como: metástase linfonodal, recidiva
bioquímica de PSA e pior sobrevida câncer específica e sobrevida global 63,64,65.
A utilização do Score de Gleason com o uso de 3 valores é descrita na
literatura, porém é pouco utilizado. Estudo de Whittemore et al evidencia que,
em pacientes com Score de Gleason 7, a presença de Gleason terciário 5
configura pior prognóstico e doença mais agressiva
66.
Extensão extra capsular
Epstein et al evidenciou que a presença de invasão extensa de cápsula
prostática está associada o maior risco de progressão da doença do que a
presença de extensão capsular focal. A extensão extra capsular também implica
em redução da sobrevida câncer específica quando comparada a simples
invasão focal da cápsula prostática 67.
Ohori et al observou que, na vigência de padrão celular desfavorável, a
presença de invasão ou extensão extra capsular está associada a pior
prognóstico. Ao se analisar a sobrevida livre de progressão, encontrou taxas de
65% em 7 anos nos pacientes que apresentavam invasão capsular e Score de
Gleason menor ou igual a 6 e taxas de 40% na presença de Score de Gleason
maior ou igual a 7 68.
Theiss et al, após avaliação e seguimento de 10 anos de 130 pacientes
em status pós-prostatectomia radical por câncer de próstata, concluiu que a
penetração da cápsula prostática estaria associada a maior taxa de progressão
e redução da sobrevida 69.
20
Invasão de vesícula seminal
A invasão de vesícula seminal é um fator de mau prognóstico com taxas
de recidiva bioquímica de PSA variando de 5 a 60%.
Epstein et al concluiu que a presença de invasão de vesícula seminal está
associada a um prognóstico pior do que a presença de infiltração capsular
70.
Freedland et al encontrou que invasão de vesícula seminal está associada a
valores mais elevados de PSA, estádio clinico mais elevado, pior padrão de
diferenciação celular, maior associação com invasão extra prostática e maior
incidência de margens cirúrgicas positivas71.
Bloon et al observou que a invasão de vesículas seminais estaria
associada a maior taxa de recidiva bioquímica de PSA, progressão da doença e
desenvolvimento de metástases 72
Multicentricidade
As primeiras publicações de Moore datadas de 1935 reconheciam os
tumores da próstata como tumores multifocais 73. Posteriormente tal hipótese foi
confirmada com avaliação dos achados de biópsia prostática. Finalmente Djavan
et al observou que a multifocalidade está associada pior grau de diferenciação
celular, estádio e maiores taxas de recorrência que tumores unifocais em
especial na presença de 3 ou mais fragmentos positivos e tumores bilaterais
74.
Tais achados são utilizados até os dias atuais e são de suma importância na
programação terapêutica de pacientes portadores de CaP.
Antígeno prostático específico (PSA)
Dentre as várias substâncias liberadas na corrente sanguínea pelos
tumores prostáticos o PSA parece ser a mais importante. Sua aplicabilidade
clínica pode ser vista nos programas de rastreamento populacional do câncer de
próstata e na avaliação de resposta terapêutica no seguimento de pacientes
tratados. Sua avaliação pré-operatória pode trazer informações importantes
sobre o risco de uma pessoa apresentar câncer de próstata e é considerado um
sobre fator prognóstico associado a esta neoplasia.
Em publicação clássica de Smith et al observou-se que a chance de um
indivíduo apresentar câncer de próstata no decorrer da vida está relacionado ao
21
nível sérico de PSA. O valor preditivo positivo seria maior nos pacientes com
valores de PSA acima de 4 ng/dl e menor em pacientes com PSA abaixo de 2,5
ng/dl 75.
Para D´Amico et al o nível sérico de PSA, Score de Gleason e estádio
clínico são considerados fatores de risco para presença de doença metastática
e falha de tratamento. Considerando os níveis séricos de PSA, valores abaixo de
10 ng/dl apresentam baixo risco de desenvolvimento de doença metastática.
Valores acima de 20 ng/dl representam grupo de alto risco e valores entre 10-20
ng/dl se associam a risco intermediário para aparecimento de metástases em
CaP. Entretanto, é importante ressaltar que a avaliação conjunta dos demais
parâmetros é imprescindível76.
Os mesmos autores estudaram também a cinética pré-operatória do PSA
e
a
morbimortalidade
pós-operatória
de
homens
submetidos
a
prostatovesiculectomia radical. Os autores concluíram ques pacientes que
apresentaram aumento de 2 mg no ano que antecede a realização do
procedimento cirúrgico apresentam maior risco de morrer por câncer de próstata
apesar do tratamento cirúrgico 77.
Em relação a mortalidade câncer específica de pacientes com câncer de
próstata submetidos a tratamento (cirurgia ou radioterapia), observou-se que
aqueles pacientes que apresentavam tempo de duplicação de PSA inferior a 03
(três) meses apresentaram pior sobrevida câncer especifica
78.
Avaliação de margens cirúrgicas
A presença de margens cirúrgicas comprometidas tem impacto adverso
no prognóstico do CaP, aumentando de 3 a 7 vezes o risco de progressão
tumoral. A presença de tal evento também estaria associada a outros fatores de
mau prognostico como a presença de score de Gleason acima de 7 e presença
de envolvimento linfonodal.
Alguns estudos relatam que a presença de margens cirúrgicas positivas
aumenta os riscos de recidiva bioquímica de PSA, de recorrência local e a
necessidade de tratamento adjuvante com risco relativo de: 1,63, 1,78 e 1,79,
22
respectivamente, configurando fator de risco independente associado a
mortalidade câncer específica79,80.
Swindle et al mostrou que a presença de margens cirúrgicas positivas tem
impacto adverso na progressão livre de doença após tratamento cirúrgico no
seguimento de 10 anos 81.
Acometimento linfonodal
O acometimento linfonodal no câncer de próstata é considerado fator de
mau prognóstico. A presença de metástase linfonodal em pacientes com doença
clinicamente localizada tem sido associada maior chance de recidiva bioquímica
de PSA e menor sobrevida.
A presença de metástase linfonodal pode aumentar o risco de progressão
da doença em até 5,2 vezes e esta associada a maior risco de recidiva
bioquímica de PSA 82. O tempo para recidiva bioquímica de PSA, a chance para
progressão para doença sintomática e a mortalidade câncer específica são
significativamente afetadas pela presença e o número de linfonodos positivos 83.
O
número
e
a
porcentagem
de
linfonodos
comprometidos
afetam
significativamente as taxas de progressão da doença e sua taxa de sobrevida. O
envolvimento de 1 ou 2 linfonodos relaciona-se com uma sobrevida livre de
recorrência clínica em 10 anos de 70 e 73%, espectivamente. Por outro lado, o
acometimento de 5 ou mais linfonodos diminiu esta sobrevida para 49%. Quando
estratificado para densidade linfonodal, a densidade acima 20% relaciona-se a
um risco relativo de 2,32 de recidiva84.
Estadio clínico
O estadiamento clinico tem sido incorporado dentro dos modelos de
estratificação de risco em homens recém diagnosticados com CaP. Vários
nomogramas demonstraram que quanto mais avançado for o estádio clínico
maiores são as taxas de doença metastáticas e de mortalidade câncer específica
em CaP 63,65.
23
Estratificação de risco
Diversos centros desenvolveram sistemas de estratificação em grupos de
risco com o intuito de se avaliar melhor o prognóstico dos pacientes. Esta
estratificação por grupos de risco utiliza de critérios como nível sérico de PSA
total, estádio T e Score de Gleason da biópsia. Dentre as classificações
propostas se destaca a de D´Amico utilizada pela Associação Americana de
Urologia-AUA e Associação Europeia de Urologia-EAU 55, 56 (Tabela 02)
Tabela 2 – Estratificação de risco para Câncer de próstata
Baixo risco
T1 – T2a e
Score de Gleason ≤ 6
e
PSA ≤ 10 ng/dl
Risco intermediário
T2b e/ou
Score de Gleason = 7
e/ou
PSA entre 10 e 20 ng/de
Alto Risco
≥ T2c ou
Score Gleason 8-10 ou
PSA > 20 ng/dl
24
2
- INTRODUÇÃO
Ao longo da história diversos grupos têm voltado suas atenções para
avaliação de fatores prognósticos em câncer de próstata. Alguns deles se
destacam por avaliar uma possível associação entre volume prostático e a
presença de perfil histológico desfavorável em homens com câncer de próstata.
Tais estudos buscam ainda elucidar se tal relação seria realmente fato ou apenas
um artefato dos estudos.
A publicação que primeiro levantou a questão sobre a relação do volume
da glândula prostática e a presença de padrão tumoral desfavorável em
pacientes com câncer de próstata foi o Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT).
O PCPT publicou, após estudar a finasterida como forma de prevenção do
câncer de próstata, que homens em uso desta substância apresentavam além
de diminuição do volume prostático, uma redução de 24,8% no risco de
desenvolverem câncer de próstata. Por outro lado, apresentavam uma maior
incidência de tumores de alto grau (Score de Gleason 7 ou acima). Revisão final
deste estudo concluiu que o achado de tumores de alto grau em pacientes em
uso de finasterida e, por seguinte redução de volume prostático, seria apenas
um artefato do estudo 39.
Desde a publicação destes resultados inúmeros investigadores têm
proposto variadas explicações para estes achados com resultados conflitantes.
Em população semelhante ao estudo PCPT, no que tange volume
prostático e valores séricos de PSA, e comparando o volume prostático aferido
por USG transretal, análise de resultado histológico de biópsia prostática e
análise anatomopatológica do produto de prostatectomia radical, Kulkarni et al
sugere que o aumento do volume prostático esteja associado à redução do
achado de tumores de alto grau no produto de biópsia prostática porém não no
produto de prostatectomia radical 85.
Contrariamente, em estudo retrospectivo avaliando 390 pacientes
submetidos a prostatectomia radical por câncer de próstata, Nir et al buscou
avaliar a associação entre volume prostático, avaliado através de USG transretal
realizado durante biópsia prostática diagnóstica, e a presença de tumores de alto
grau (definidos neste estudo como Score de Gleason maior ou igual a 7). A
25
análise multivariada evidenciou que o volume prostático, mensurado através de
USG, foi fator preditivo com relação inversa entre o volume prostático e
incidência de tumores de alto grau tanto a biópsia prostática e quanto a cirurgia
radical 86.
Em alguns trabalhos, que avaliaram a associação entre peso prostático e
graduação tumoral, estádio patológico e risco de progressão bioquímica em
homens submetidos a prostatectomia radical, encontrou-se uma relação inversa
entre tamanho prostático e grau de diferenciação celular. Freedland et al
observou que pacientes com peso prostático inferior a 20g apresentaram maior
incidência de doença de alto grau quando comparados a pacientes com peso
prostático acima de 100g. Associação similar também foi encontrada quando
avaliou-se os achados do exame de USG transretal pré-operatório 87.
Em estudo com avaliação de 2880 homens com câncer de próstata
submetidos a prostatectomia radical também se observou que quanto menor o
volume prostático maior o risco de diagnóstico de CaP com Score de Gleason 7
ou acima e que o aumento de 2cc de volume prostático está associado a redução
de 6% na chance de se encontrar tal evento88.
Em outro estudo observou-se que próstatas com pesos menores estavam
associadas a presença de tumores prostáticos de alto grau tanto na avaliação
anatomopatológica do produto de biópsia prostática quanto do produto de
prostatectomia. Tal associação foi também encontrada quando se avaliou a
presença de extensão extra capsular e invasão de vesícula seminal 89.
Estudo com 247 homens submetidos a prostatectomia radical por câncer
de próstata, Kassouf et al observou também relação inversa entre volume
prostático e incidência de tumores de alto grau. Próstatas com volume acima de
50 cc estavam associadas a maior incidência de tumores bem diferenciados
(Score de Gleason igual a 6). Score de Gleason igual a 6 após prostatectomia
radical foi encontrado em 17,9% em próstatas com volume inferior a 25cc, 28,9%
em volumes entre 25 e 50cc e 45,3% em volumes acima de 50cc. Por outro lado
a incidência progressão para tumores de alto grau na peça cirúrgica foi
estatisticamente diferente entre volumes prostáticos acima e abaixo de 50cc
(20.8% vs 36.1%, p <0.05) 90.
Recentemente alguns autores sugerem redução do risco relativo de
presença de doença de alto grau de 0,85 para cada 10 ml de aumento no volume
26
prostático. Quando analisado risco relativo associado ao estádio clínico da
doença, encontrou-se risco relativo para doença em estádio T1c de 0.83 (95%
CI 0.74–0.93) e de T2 ou maior de 0.99 (0.98–1.00) a cada aumento de 10 ml no
volume da glândula 91.
Estudo com 1404 pacientes com CaP submetidos a cirurgia e posterior
análise patológica evidenciou que a relação entre peso prostático e presença de
tipo histológico desfavorável como sendo inversa em pacientes com estádio
clínico T1c. Por outro lado nenhuma relação foi encontrada em pacientes com
estádio clínico T2. Desta forma, sugeriu-se que a associação entre peso
prostático e doença de alto grau se dá mais pela performance do antígeno
prostático específico (PSA) do que pela biologia tumoral propriamente dita
92.
Alguns autores tentaram explicar os achados contraditórios dos mais
diversos grupos. Alguns questionaram a contaminação presente na análise do
estudo PCPT enquanto outros questionaram a falha no padrão de seleção dos
pacientes a serem submetidos a biópsia da próstata, difentes métodos de biópsia
prostática e a diferença da proporção do peso prostático avaliado entre os
variados grupos populacionais.
A possível relação entre o peso glandular e os achados histológicos
também foi estudada por alguns autores que avaliaram a associação entre peso
prostático, metodologia de biópsia e achado de aumento do Score de Gleason
(Gleason 7 ou acima) em paciente submetidos prostatectomia radical.
Turley et al avaliou 646 homens com adenocarcinoma da próstata com
Score de Gleason variando de 2 a 6 após diagnóstico por biópsia transretal da
próstata. Dos pacientes avaliados 204 foram submetidos a biópsia prostática em
sextante (6 ou 7 amostras) e 442 a biópsias estendidas (8 ou mais amostras).
Os produtos de prostatectomia radical foram avaliados com achado de 44% de
subestadiamento quando comparado dados da histológica do produto de biópsia
prostática com dados da peça cirúrgica. Próstatas menores estavam associadas
maior risco de subestadiameto em homens submetidos a biópsia estendida mas
não em homens submetidos a biópsias em sextante. Desta forma os autores
sugerem que o achado de tumores de alto grau em próstata menores pode estar
relacionado a erro de seleção diagnóstica e não apenas a fenótipo agressivo 93.
Apesar do grande avanço no diagnóstico e tratamento do Câncer de
próstata nas décadas recentes, há ainda controvérsias acerca de fatores
27
prognósticos para doença, tais como o volume e o peso prostático e o Score de
Gleason, dentre outros, bem como o eventual valor de suas correlações. Assim,
justificam-se estudos que possam auxiliar no esclarecimento de fatores
prognósticos para esta doença de grande importância epidemiológica.
28
3
– OBJETIVOS
3.1 Objetivo primário:
Avaliar a associação entre o peso da glândula prostática medido
através de pesagem da peça cirúrgica e o Score de Gleason em
pacientes portadores de câncer de próstata.
3.2 Objetivo secundário:
Avaliar a relação entre o peso da glândula prostática e:
-
Score de Gleason individual e agrupado;
Sub-ítens do estadiamento patológico;
Densidade do PSA;
Comprometimento de margens cirúrgicas.
29
4
- METODOLOGIA (material e métodos)
Estudo Coorte retrospectivo, descritivo e analítico, envolvendo análise de
associação entre peso da glândula prostática e o Score de Gleason.
Foram analisadas peças cirúrgicas provenientes de pacientes portadores
de câncer de próstata submetidos a prostatectovesiculectomia radical e
linfadenectomia pélvica pelo serviço de urologia da Santa Casa de Misericórdia
de Goiânia e avaliadas pelo serviço de patologia desta mesma instituição entre
o período de março de 2009 a novembro de 2012.
Critérios de Inclusão:
Pacientes portadores de câncer de próstata clinicamente localizado
submetidos a tratamento cirúrgico (prostatovesiculectomia radical com
linfadenectomia pélvica) operados por especialistas com atuação em urooncologia. As peças cirúrgicas foram analisadas por dois patologistas com
experiência em tumores do trato geniturinário.
Critérios de Exclusão:
Pacientes que receberam qualquer terapia anti-androgênica, terapia neo
adjuvante, falta de dados em prontuário médico.
Grupos
Foram estabelecidos três grupos de acordo com o peso prostático obtido
através de avaliação da peça cirúrgica, onde Grupo 1 (G1): até 50g; Grupo 2
(G2): 50-80g e Grupo 3 (G3): acima de 80g.
30
Variáveis e Coleta de Dados:
Dados clínicos:
- Idade
- PSA total sérico
- Densidade de PSA;
Dados anatomopatológicos
- Peso da peça cirúrgica
- Scores de Gleason (diferenciação celular)
- Avaliação de margens cirúrgicas
- Estádio Patológico TNM
Análise Estatística:
Os dados foram tabulados pelo Excel e posteriormente analisados pelo
software Sigmaplot versão 12.0 (Microsoft). Foi realizado um teste de T-Student
para verificar normalidade de dados e posteriormente aplicado teste de MannWhitney para os dados idade, PSA total sérico, densidade de PSA e peso
prostático.
Foi também realizado teste de Kolmogorov Smirnov para verificar a
normalidade dos dados, e posteriormente foi aplicado o teste paramétrico
ANOVA (One Way) com o enfoque e encontrar diferenças entre os grupos
proposto e usado um post teste de Dunn para verificar a diferença inter grupo
para os dados densidade de PSA acima de 0,15, Scores de Gleason
(diferenciação celular), presença de infiltração de capsula prostática, avaliação
de margens cirúrgicas e estádio patológico. Foi adotado um p ≤ 0,05 para
significância dos resultados. Os dados serão apresentados em média e desvio
padrão.
31
Aspectos Éticos:
Este projeto foi enviado ao Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
(CONEP) via Plataforma Brasil sendo avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética
em Pesquisa do Hospital Araújo Jorge – Associação de Combate ao Câncer.
Aprovado sobre o protocolo de número 398.237
32
5
– RESULTADOS
Foram analisados 150 prontuários de pacientes portadores de
adenocarcinoma de próstata submetidos a prostatovesiculectomia radical e
linfadenectomia pélvica entre março de 2009 e novembro de 2012 pelo grupo de
urologia da Santa Casa de Misericórdia de Goiânia.
Dos 150 prontuários inicialmente avaliados, 11 foram excluídos por falta
de dados em prontuário médico. Os demais 139 fizeram parte do estudo e foram
estratificados em 03 grupos de acordo com o peso prostático. A idade média foi
de 64 anos e 1 mês (49 – 79) e nível de PSA sérico médio foi de 9,99 ng/dl (1,4
– 30). O peso prostático médio foi de 58,73 gramas (20 – 140) obtidos através
de pesagem das peças cirúrgicas. A densidade média de PSA foi de 0,2128
ng/dl/cc.
Quanto a avaliação histológica, 75 (54%) apresentaram Score de Gleason
igual a 6, 57 (41%) igual a 7, 04 (2,87%) igual a 8 e 03 (2,15%) igual a 9. Quanto
ao estadiamento patológico T, 111 (79,85%) apresentaram tumores localizados
(10 T2a, 03 T2b e 98 T2c), 27 (19,43%) apresentavam tumores localmente
avançados (10 T3a e 17 T3b) e apenas 01 (0,72%) caso de tumor avançado(T4).
Apenas 4 (2,8%) apresentaram acometimento linfonodal (N+). Os grupos estão
caracterizados conforme tabela 03.
33
Tabela 3 – Características dos pacientes avaliados
Variáveis
Idade
PSA Total Sérico
< 10
10 – 20
> 20
Tamanho prostático (Peso)
Densidade de PSA
Score de Gleason
6
7
8
9
Acometimento de cápsula prostática
Acometimento extra capsular
Margens cirúrgicas comprometidas
Acometimento de vesículas seminais
Invasão angiolifática
Infiltração perineural
Acometimento linfonodal
Estadiamento
pT2a
pT2b
pT2c
pT3a
pT3b
pT4
< pT2c
> pT2c
Média
64 anos (49-79)
9,99 ng/dl (1,4-30)
93 (66,9%)
34 (24,46%)
12 (8,63%)
58,73 gramas (20-140)
0,2128 ng/ml/cc
75 (54%)
57 (41%)
04 (2,87%)
03 (2,15%)
31 (22,3%)
18 (19,25%)
21 (15,21%)
17 (12,23%)
9 (6,47%)
83 (61,14%)
04 (2,88%)
139
10 (7,2%)
03 (2,15%)
98 (70,5%)
10 (7,2%)
17 (12,23%)
01 (0,72%)
111 (79,86%)
28 (20,14%)
Os sujeitos da avaliação foram posteriormente divididos em 03 grupos
conforme previamente citado e foram posteriormente avaliados conforme
características abaixo (tabela 4).
34
Tabela 4 - Características clínicas, laboratoriais e anátomo-patológicas intergrupos
Pacientes
Idade
PSA Total Sérico
<10
10 – 20
>20
Peso prostático
Densidade de PSA
Densidade de PSA >
0,15
Score de Gleason
6
7
8
9
Score de Gleason >
6
Score de Gleason >
7
Acometimento de
cápsula prostática
Acometimento
extra capsular
Margens cirúrgicas
comprometidas
Acometimento de
vesículas seminais
Invasão
angiolifática
Infiltração
perineural
Acometimento
linfonodal
Estadiamento
pT2a
pT2b
pT2c
pT3a
pT3b
pT4
<pT2c
>pT2c
Grupo 1
(72)
63,25 anos (48-79)
8,24ng/dl (1,1-16)
55 (76,38%)
15 (20,83%)
2 (2,77%)
34,56g (15-48)
0,2641
49 (68,05%)
Grupo 2
(33)
62,5 anos (51-73)
10,86ng/dl(3,3-39,1)
21 (63,63%)
8 (24,24%)
4 (12,12%)
58,92g (50-75)
0,2172
20 (62,5%)
Grupo 3
(34)
67,23 anos (54-74)
14,07ng/dl (4-39)
17 (50%)
11 (32,35%)
6 (17,64%)
108,47g (80-140)
0,0977
05 (14,7%)
0,009*
0,042*
0,024*
0,439
0,029*
<0,001*
<0,001*
<0,001*
47 (65,27%)
21 (29,16%)
01 (1,38%)
03 (4,16%)
25 (34,72%)
12(36,36%)
18 (54,54%)
03 (9,09%)
21(63,64%)
16(47%)
18 (53%)
18 (53%)
<0,05*
<0,05*
0,07
0,243
0,022*
04 (5,54%)
03 (9,09%)
-
0,228
24 (33,33%)
05 (15,15%)
02 (6,06%)
0,004*
08 (11,11%)
06 (18,18%)
04 (11,76%)
0,591
08 (11,11%)
07(21,21%)
06 (17,64)
0,366
12 (16,67%)
05 (15,15%)
-
0,043*
04 (5,56%)
05 (15,15%)
-
0,07
44 (61,11%)
23 (69,69%)
16 (47,05%)
0,16
-
04 (12,12%)
-
0,01*
04 (5,56%)
01 (1,39%)
50 (69,45%)
05 (6,7%)
12 (16,67%)
55 (76,39%)
17 (23,61%)
02 (6,06%)
01 (3,03%)
21 (63,63%)
03 (9,09%)
5 (15,15%)
01 (3,03%)
24 (72,72%)
09 (27,27%)
04 (11,76%)
02 (5,88%)
26 (76,47%)
02 (5,88%)
32 (94,11%)
02 (5,88%)
0,495
0,436
0,52
0,874
0,043
0,201
0,002*
0,045*
*: diferença estatisticamente significativa p ≤ 0,05.
P
35
Dados clínicos
Quanto à idade, observou-se idade média mais avançada nos pacientes
do grupo 3 quando comparados aos indivíduos dos demais grupos (p<0,05). Não
foi encontrada diferença estatística entre os pacientes do grupo 1 e 2 (p=0,615).
Quando ao nível sérico de PSA, obervou-se maior média nos pacientes
do grupo 3 quando comparado aos indivíduos dos demais grupos (p<0,05). Não
houve diferença significativa entre os pacientes do grupo 1 e 2 (p=0,199).
Como esperado, observou-se maior peso prostático médio nos indivíduos
do grupo 3 assim como diferença estatística entre todos os grupos (p<0,001).
Em relação à densidade de PSA média observou-se menor média desta variável
nos pacientes do grupo 3 quando comparada aos demais grupos (p<0,001). Não
foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os pacientes do
grupo 1 e 2 (p=0,924).
Associação entre peso prostático e Score de Gleason superior a 6.
No Grupo 1 foram inclusos 72 casos sendo que 47 (65,28%)
apresentavam Score de Gleason igual a 6 e 25 (34,72%) com Score de Gleason
superior a 6. Dos 33 pacientes avaliados no grupo 2, 12 (36,36%)apresentavam
Score de Gleason igual a 6 e 21 (63,64%) apresentavam Score de Gleason
superior a 6. No grupo 3 foram avaliados 34 pacientes sendo 16 (47%) com
Score de Gleason igual a 6 e 18(53%) com Score de Gleason superior a 6.
Observou-se uma maior incidência de Score de Gleason desfavorável nos
Grupos 2 e 3 (p=0,022) e não no Grupo 1.
Associação entre peso prostático e Score de Gleason superior a 7.
Dos 139 casos avaliados foram observados sete casos com Score de
Gleason acima de 7 (5,03%) distribuídos nos grupos 1 e 2 respectivamente: 04
(5,55%) e 03 (9,09%%). Não foi também observada diferença significativa entre
os grupos (p=0,228).
Densidade de PSA acima de 0,15 ng/dl/cc
36
Dos 139 casos avaliados 74 apresentaram densidade de PSA acima de
0,15 (53,23%) com distribuição nos grupos 1,2 e 3 respectivamente, 49
(68,05%), 20 (62,5%) e 05 (14,7%). Análise estatística não evidenciou diferença
entre os grupos 1 e 2 porém evidenciou diferença estatisticamente significativa
entre o grupo 3 e os demais grupos (p<0,001).
Presença de acometimento extra capsular
Dos 139 casos avaliados, 18 apresentaram acometimento extra capsular
(12,95%) com distribuição nos grupos 1,2 e 3 respectivamente, 08 (11,11%),
06(18,18%) e 04 (11,76%). Não houve diferença estatística entre os grupos
(p=0,591).
Avaliação de margens cirúrgicas
Dos 139 casos avaliados, 21 apresentaram margens cirúrgicas positivas
(15,21%) com distribuição nos grupos 1,2 e 3 respectivamente, 08 (11,11%),
07(21,21%) e 06 (17,64%). Não houve diferença estatística entre os grupos
(p=0,366)
Invasão perineural
Dos 139 casos avaliados, 83 apresentaram invasão perineural (61,14%)
com distribuição nos grupos 1,2 e 3 respectivamente, 44 (61,11%), 23 (69,69%)
e 16 (47,05%). Não se observou diferença estatística significativa entre os
grupos (p=0,16)
Acometimento Angiolinfático
Dos 139 casos avaliados, 9 apresentaram acometimento angiolinfatico
(6,47%) com distribuição nos grupos 1,2 respectivamente, 04 (5,56%) e
05(15,15%). Não foram observados eventos no grupo 3. Não houve diferença
estatística entre grupos (p=0,07).
Acometimento de vesículas seminais
Dos 139 casos avaliados, 17 apresentaram acometimento de vesículas
seminais (12,23%) com distribuição nos grupos 1,2 respectivamente, 12
37
(16,67%), e 05(15,15%). Não foi evidenciado acometimento de vesículas
seminais no grupo 3. Não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,043).
Acometimento linfonodal
Foram avaliadas 139 peças de produto de linfadenectomias pélvica (peri
obituratória) sendo avaliado a ausência ou presença de acometimento linfonodal.
Destas, 04
(02,88%) apresentaram acometimento
linfonodal. Não foi
evidenciado acometimento linfonodal em pacientes dos grupos 1 e 3. Observouse a presença de acometimento linfonodal em 4 casos (12,12%) no grupo 2
Análise estatística evidenciou maior incidência de acometimento
linfonodal no Grupo 2 quando comparado aos demais grupos (p=0,001).
Estadiamento Patológico
Dos 139 casos avaliados, 111 (79,85%) apresentaram tumores
localizados (pT2a, pT2b e pT2c) e 27 (19,43%) apresentavam tumores
localmente avançados (T3a e T3b) sendo 01 (0,72%) caso de tumor avançado
(T4). Foi observada elevada incidência de tumores localizados em todos os
grupos (76,3%, 72,72% e 94,11%, respectivamente nos grupos 1, 2 e 3), todavia
a análise estatística mostrou maior incidência no grupo 3 (p<0,05).
Vinte e oito casos (20,15%) apresentaram doença com estádio acima de
T2c. Tal evento foi observado nos grupos 1, 2 e 3 respectivamente, 17 (23,61%),
9 (27,27%) e 2 (5,88%). Análise estatística também observou diferença entre
grupos (p<0,05) com menor presença de tal evento no grupo 3.
Análise multivariada corrigida para os dados idade, nível sérico de PSA,
peso prostático, densidade de PSA, estádio patológico “T” e Score de Gleason
encontrou correlação positiva estatisticamente significativa associada a
presença de Score de Gleason maior ou igual a 7 apenas com os dados nível
sérico de PSA e densidade de PSA > 0,15 (Tabela 5).
38
Tabela 5 – Características clínicas, laboratoriais e anátomo-patolóligas. Análise multivariada
Câncer de próstata de alto grau
( Score de Gleason ≥ 7)
Risco Relativo
Intervalo de confiança 95%
P
Idade
0,966
0,912 – 1,022
0,231
PSA total sérico
1,058
1,001 – 1,118
0,047 *
Peso prostático
1,022
0,988 – 1,106
0,799
Densidade de PSA
0,993
0,973 – 1,103
0,478
Densidada de PSA > 0,15
3,503
1,166 – 10,525
0,026*
Estadiamento
2,173
0,793 – 5,954
0,131
*: diferença estatisticamente significativa p ≤ 0,05.
Encontrou-se também correlação positiva com significância estatística
entre os dados Idade e peso prostático e nível sérico de PSA e peso prostático.
Observou-se correlação negativa com significância estatística para os dados
idade e densidade de PSA e peso prostático e densidade de PSA. As demais
correlações não apresentaram significância estatística.
39
6
- DISCUSSÃO
Alguns estudos que se propõe avaliar novos fatores prognósticos no
câncer de próstata se destacam por avaliar uma possível associação entre peso
e/ou volume prostático e a presença de perfil histológico desfavorável em
homens com câncer de próstata com resultados bastante divergentes87,88,91,94.
A associação entre baixo peso prostático e CaP de alto grau foi
inicialmente sugerida na década 90. Um estudo, que avaliou a associação entre
peso prostático ao ultrassom em pacientes submetidos a biópsia prostática em
sextante, não obteve êxito em estabelecer tal relação95.
Posteriormente o Estudo Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) trouxe
novamente tal tema à tona. Este estudo observou que o uso crônico de
finasterida estava associado ao aumento de incidência de tumores de alto grau
além de redução de volume prostático39, sendo posteriormente aventado que
esta associação poderia se dar meramente por viés de seleção dos pacientes e
não por associação direta96.
Turley et al, em outro estudo com o mesmo propósito, após avaliação de
646 homens submetidos a diagnóstico de CaP por biópsia prostática e posterior
tratamento cirúrgico considerou que a associação entre baixo peso prostático e
presença de tumores de alto grau pode estar associada a viés de seleção
diagnóstica93.
Freedland et al, em avaliação de 1.602 homens com CaP, buscou avaliar
fatores de risco associados a progressão do câncer de próstata e observou que
pacientes com próstata com peso inferior a 20g apresentavam maior incidência
de tumores de alto grau quando comparados a pacientes com peso prostático
acima de 100g87.
Posteriormente Kulkarni et al tentou explicar os achados do estudo PCPT.
Análise de 369 homens observou que o aumento do volume prostático está
associado a redução do achado de tumores de alto grau apenas na análise do
produto de biópsia prostática porém tal associação não foi encontrada quando
analisada a peça cirúrgica final85.
Contrariando os achados acima, Nir et al analisou retrospectivamente 390
homens portadores de CaP com o intuito de avaliar tal associação. Observou-se
40
relação inversa entre o volume prostático e o achado de tumores de alto grau
tanto quando analisado material obtido por biópsia da próstata quanto por
avaliação de toda glândula prostática obtida através de cirurgia para retirada da
mesma86.
Em outra publicação interessante Kassouf et al, em análise de 247
homens, observou que pacientes com próstatas com volume acima de 50 cm3
estavam significativamente associados a maior incidência de tumores bem
diferenciados (Score de Gleason igual a 6) na análise da peça cirúrgica.
Observou ainda maior incidência subestadiamento da biópsia prostática em
próstatas com peso inferior a 50 cm3 quando comparadas as com peso superior
a 50cm3. Curiosamente a incidência de tumores de baixo grau se elevou
conforme se aumento o peso prostático90.
Os resultados do presente estudo mostraram que o baixo peso prostático
(peso prostático abaixo de 50 gramas) não está associado a nenhum outro fator
prognóstico avaliado.
Quando avaliada a associação entre peso prostático da peça cirúrgica e
presença histológica de Score de Gleason maior que 6, foi observado maior
incidência deste evento nos grupos com peso prostático acima de 50 gramas,
em especial no grupo 2 (peso prostático entre 50 e 80g), quando comparado ao
grupo de menor peso prostático (p=0,022). Também foi observado que a
incidência de Score de Gleason acima de 6 em cerca de 63,64% dos pacientes
do grupo 2 contra 34,72% do grupo 1 e 53% do grupo 3.
Porém não foi observado diferença estatística quando avaliado incidência de
Score de Gleason acima de 7.
Os achados do presente estudo corroboram com resultados previamente
publicados. Liu et al, após avaliação de 1404 homens, evidenciou relação entre
baixo volume prostático e presença de tipo histológico desfavorável apenas em
pacientes com estádio clínico T1c. Nenhuma relação foi encontrada em
pacientes com estádio clinico T292. Ngo et al em análise semelhante obersvou
que o aumento de 10 ml no volume prostático esteve associado a um risco
relativo de 0,85 para presença de tumores de alto grau em pacientes em estádio
T1c e 0,99 para pacientes em estádio T291. De acordo com estes autores tais
achados sugerem que a associação entre volume prostático e doença de alto
41
grau se dê mais pela performance do antígeno prostático específico (PSA) do
que pela biologia tumoral propriamente dita92.
A associação entre peso prostático e presença de tumores de alto grau
merece algumas considerações. Parte das publicações existentes comparam
resultados histológicos obtidos através de biópsias prostáticas e mensuração de
peso prostático obtida através de ultrassonografia transretal.
Sabe-se que a taxa de diagnóstico de CaP através em biópsia prostática
única gira em torno de 39 - 51% e que a mesma depende de técnicas utilizadas97.
Cerca de 10% dos pacientes com primeira biópsia negativa serão diagnosticados
com CaP em uma segunda biópsia98. Existe divergência entre o Score de
Gleason relatado em biópsia de próstata e o encontrado na análise de produto
de prostatecomia radical. De forma geral tal correlação direta entre achados de
biópsia e produto de prostatectomia radical gira em torno de 69,7% e 75,9% 99,100.
A ocorrência de sub-estadiamento pode checar a 38% e de super estadiamento
a 14%101. Desta forma a avaliação histológica por meio de análise de produto de
biópsia prostática pode não ser o método mais apropriado para estabelecer
associações.
Outras publicações acharam associação entre baixo peso prostático e
presença de tumores de alto grau apenas em pacientes com doença em estadio
clínico T1c mas não em pacientes com estádio clinico T2 ou superior92. É
importante ressaltar que pacientes com câncer de próstata em estado clinico T1c
apresentam características diferentes dos pacientes com estádio clínico mais
avançado.
Se consideradas as publicações que avaliaram a peça cirúrgica, acreditase que a relação de baixo peso prostático e presença de tumores de alto grau
possa ser dar devido a viés de seleção e não por biologia tumoral propriamente
dita. Se o baixo peso prostático fosse um indicador de pior prognóstico
independente este achado deveria ser observado em qualquer estádio clínico
avaliado.
Acredita-se que a eficácia do PSA no rastreamento do CaP seja maior
para pacientes com baixo peso prostático por apresentarem maior densidade de
PSA quando comparados a pacientes com maior peso da glândula 98,102. Desta
forma
os
tumores
prostáticos
seriam
mais
facilmente
rastreados
diagnosticados em pacientes portadores de próstatas de baixo peso.
e
42
No presente estudo foi observado maior densidade de PSA em pacientes
no grupo 1 e 2 quando comparados aos pacientes do grupo 3. Tal achado reforça
a hipótese inicial de que a relação entre Score de Gleason menor ou igual a 6 e
próstata de pequeno volume possa ser dar devido a viés de seleção durante
rastreamento populacional de CaP.
Observou-se também que os pacientes do grupo 3 apresentaram níveis
séricos de PSA total médio maiores quando comparados aos indivíduos dos
demais grupos. Talvez, devido a menor densidade de PSA e a inevitável
associação destes indivíduos com a hiperplasia prostática benigna, pacientes
com glândulas prostáticas de maior peso possam demorar mais a ser
submetidos a biópsias prostáticas em programas de rastreamento populacional
de CaP e assim ter o seu diagnóstico postergado.
Outra consideração está na forma de mapeamento da glândula prostática
durante a realização de biópsia prostáticas. Uzzo et al observou que, em biópsias
em sextante, a taxa de detecção de CaP foi maior em indivíduos com volumes
prostáticos abaixo de 50cc103. Posteriormente Oesterling et al observou que a
realização de biópsias em sextante seria inadequada para mapear próstatas de
grande volume e em pacientes jovens com níveis séricos de PSA considerados
normais104.
Remzi et al sugere que, para pacientes com níveis séricos de PSA entre
2 e 10 ng/ml, o número de fragmentos a ser obtido em uma biópsia prostática
deve ser maior conforme maior for a idade do paciente e quanto maior for o
volume prostático. O autor sugere um mínimo de 12 fragmentos para volumes
prostáticos entre 50 e 70 ml e de 16 para volumes prostáticos acima de 70ml105.
Considerando as demais variáveis, também foi obtido nesta publicação,
resultados diferentes dos previamente publicados na literatura mundial.
A associação entre baixo peso prostático e a presença de margens
cirúrgicas positivas foi previamente estuda. Freedland et al notou que próstatas
com peso abaixo de 20 g apresentavam maior risco relativo de apresentar
margens cirúrgicas positivas quando comparadas a próstatas com peso acima
de 100g.Tal associação também foi encontrada quando se avaliou a presença
de extensão extra capsular tumoral87. Tal achado foi reforçado por Lee et em
publicação onde grupos de pacientes com próstatas com peso abaixo de 38 g
43
apresentaram não só maior incidência de margens cirúrgicas positivas como
presença de extensão extra-capsular106.
Os resultados aqui apresentados diferem dos previamente publicados.
Não foi observada relação entre baixo peso prostático com presença de margens
cirúrgicas positivas. Tal evento foi encontrado em 11,26%, 21,21% e 17,64%
respectivamente quando analisados os 3 grupos não sendo evidenciado
diferença estatística entre eles (p=0,383).
Também não foi encontrado
diferenças entre grupos quando avaliada a incidência de acometimento de
margem vesical em especial (p=0,583).
Quando estudada a presença de invasão de cápsula prostática, foi
verificado maior incidência de tal evento nos sujeitos do grupo 1. Tal evento foi
achado nos sujeitos dos grupos 1, 2 e 3 respectivamente em cerca de 33,33%,
15,15% e 6,06%. Análise estatística observou maior incidência nos sujeitos do
grupo 1 (p=0,004).
Não foi encontrada nenhuma referência entre avaliação de tamanho
prostático e invasão de cápsula prostática na literatura revisada. Nomogramas
que avaliam fatores prognósticos também não relacionam tal evento a fatores de
risco para progressão do CaP.
Quando avaliada a presença de extensão extra capsular tumoral
encontrou-se tal evento em 11,11%, 18,18% e 11,76% respectivamente nos
grupos 1, 2 e 3 porém sem diferença estatística entre os grupos (p=0,591).
Freedland et al e Barrocas et al não encontraram associação entre peso
prostático e a presença de acometimento de vesículas seminais 87,88. Achados
aqui relatados corroboram com tais publicações. Foi observado no presente
estudo baixa incidência de acometimento nos grupos avaliados. Não foi
encontrado nenhum evento de acometimento de vesículas seminais no grupo de
pacientes com peso prostático acima de 80g. Nos demais grupos a incidência foi
de 6,95% e 15,15% respectivamente nos grupos 1 e 2 sem observamos
diferença estatística entre os grupos (p=0,072).
Quando avaliada a associação entre baixo peso prostático e presença de
acometimento linfonodal foi obtido um resultado interessante. Não foi observado
qualquer incidência de envolvimento linfonodal nos grupos de pacientes com
baixo peso prostático (abaixo de 50g) ou elevado peso prostático (acima de 80
g). Tal achado foi visto apenas no grupo de pacientes com peso prostático neste
44
intervalo o que corrobora com os achados previamente publicados por Barrocas
et al onde o baixo peso prostático também não se correlaciona com achado de
envolvimento linfonodal88.
Não foi encontrada qualquer associação entre baixo peso prostático e
presença de acometimento angiolinfático (p=0,07) e perineural (p=0,153) no
presente estudo assim como na literatura revisada.
Finalmente, quando avaliado o estadiamento patológico, encontrou-se
maior incidência de tumores com estádio até T2c nos sujeitos do grupo 3 (76,3%,
72,72% e 94,11% respectivamente nos grupos 1, 2 e 3) (p=0,002). Neste grupo
observou-se também menor incidência de tumores com estádio superior a T2c
quando
comparado
aos
demais
grupos
(23,61%,
27,27%
e
5,88%
respectivamente nos grupos 1, 2 e 3) (p= 0,045).
Assim como os trabalhos de Liu et al e Ngo et al, não foi observado nesta
publicação associação entre estádio patológico pT2 ou superior com presença
de Score de Gleason desfavorável91,92. A correlação positiva entre nível sérico
de PSA e presença de Score de Gleason maior ou igual a 7 reforça dados
previamente citados de que a presença de histologia desfavorável possa estar
mais relacionada ao desempenho do PSA do que a outros fatores como o peso
prostático88,92
Classicamente a associação entre câncer de próstata e risco de doença
localmente avançada está relacionada a outros fatores e não ao peso prostático
em especial. Avaliação de risco através de nomogramas mostra que os fatores
bem estabelecidos para tal evento são: nível sérico de PSA, estádio clínico préoperatório e Score de Gleason63,64,107. Nenhuma das publicações que
estratificam fatores de risco para tumores localmente avançados ou avançados
sugere o volume ou peso prostático como fator de risco para tal evento.
Talvez a presença de tumores prostáticos de alto grau e tumores
considerados mais agressivos possa estar também associada ao perfil genético
tumoral do que a fatores mais simples como a avaliação do peso prostático.
Estudos de mapeamento genético em CaP parecem ser um campo
promissor para melhor entendimento de fatores prognósticos. Cory Abate-Schen
et al avaliou 43 pacientes com tumores prostáticos considerados clinicamente de
baixo risco de progressão. Esses tumores foram mapeados geneticamente para
3 genes em especial e estes pacientes foram seguidos por 10 anos. Destes, 14
45
apresentaram progressão da doença sendo que todos haviam sido testados
positivamente para estes mesmos 3 genes108. Embora ainda se careça de
maiores estudos tais achados nos parecem promissores.
Os achados de alguns estudos anteriores a esta publicação podem se dar
devido a viés de seleção de pacientes e não a real biologia tumoral. Futuros
estudos envolvendo genética tumoral poderão nos dar avaliação mais fidedigna
em prever presença de tumores prostáticos de comportamento mais agressivo.
Achados do presente estudo corroboram os resultados de publicações
que falharam em encontrar associação entre baixo volume prostático e presença
de histologia de alto grau. Acredita-se que tal associação se dê muito mais por
artefato do que por biologia tumoral propriamente dita. Se validados, os achados
deste estudo podem mudar a forma de urologistas em aconselhar pacientes e
estratificar risco envolvendo o CaP. A avaliação prognóstica de um paciente
portador de CaP baseada apenas na avaliação do peso prostático não parece
ser a medida correta. Seria arriscado dizer a um paciente que o seu prognóstico
pode ser pior apenas devido ao seu baixo preso prostático avaliado inicialmente
por USG.
A presença de tumor de pior prognóstico pode estar mais relacionada ao
desempenho do PSA, a biologia e genética tumoral mais agressiva
independentemente do tamanho prostático. Estudos posteriores poderão trazer
melhor elucidação sobre este tema.
46
7
– CONCLUSÃO
Considerando as limitações do presente estudo, pode-se concluir que:
não houve associação entre baixo peso prostático (até 50 gramas) e os Scores
de Gleason igual a 7,8 ou 9 considerados isoladamente; houve associação entre
o peso prostático e o Score de Gleason maior que 6 significativante mais
frequente no grupo com peso prostático entre 50 e 80 gramas e foi
significativamente menos frequente no grupo com peso prostático de até 50g;
houve associação entre o peso prostático e o critério patológico “T” do estágio
da doença, sendo significativamente mais frequente tumores em estágio < pT2c
no grupo de próstatas com peso maior que 80g quando comparado aos demais
grupos; houve comprometimento linfonodal apenas no grupo com peso
prostático entre 50 – 80g; houve associação entre o peso prostático e a invasão
de cápsula prostática, sendo significativamente mais frequente o acometimento
desta nas próstatas com peso de até 50g do que nos demais grupos; houve
associação inversa entre o peso prostático e a densidade de PSA, sendo
significativamente menor quanto maior o peso prostático; não houve associação
entre o peso prostático e o comprometimento de margens cirúrgicas e,
finalmente, não houve associação entre o peso prostático e os demais sub-ítens
do estadiamento avaliados.
47
8
– BIBLIOGRAFIA
1 – Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN
2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10
. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010.
2 – Center MM, Jemal A, Lortet-Tieullent J, et al. Internetional variation in prostate
cancer incidence and mortality rates. Eur Urol. 2012; 61: 1079-92
3 – Câncer no Brasil: Dados dos Registros de base populacional – INCA <
http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=353> (acessado em 27/02/2014)
4 – Brasil. Ministério da Saúde. Departamento de Informática do SUS.
Informações em saúde. Disponível em: <http://www.inca.gov.br/estimativa>
(acessado em 27/02/2014)
5 – Platz EA, Giovannucci E. Prostate cancer. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF,
editors. Cancer epidemiology and prevention.NewYork, NY: Oxford University
Press; 2006. p. 1128–50
6 – Alberti C. Hereditary/familial versus sporadic prostate cancer: few
indisputable genetic differences and many similar clinicopathological features.
Eur Rev Med Pharmacol Sci2010; 14:31-41.
7 – Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, et al.: Family history and the risk of
prostate cancer. Prostate 17 (4): 337-47, 1990
8 – Wein AJ, Kavouscsi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell Walsh
Urology 9a ed. Philadelphia: Saunders/ Elsevier; 2007
9 – Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan
RC. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen
in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of
6630 men. J Urol. 1994; 151:1283-90
10 – Lichenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo
M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K. Environmental and heritable factors in the
causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and
Finland N Engl J Med. 2000 Jul 13; 343(2):78-85
11 – Carter BS, Steinberg GD, Beaty TH, et al.: Familial risk factors for prostate
cancer. Cancer Surv 11: 5-13, 1991
12 – Cancel-Tassin G, Cussenot O. Genetic susceptibility to prostate cancer. BJU
Int. 2005; 96:1380-5
13 – Smith JR, Freije D, Carpten JD, Gronberg H, Xu J, Isaacs SD. Major
susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a
genome-wide search. Science. 1996; 274: 1371-4
14 – Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Risk of cancer in
BRCA 1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994;
343: 692-5.
48
15 – Tomlins SA, Laxman B, Varambally S, Cao X, Yu J, Helgeson BE. Role of
the TMPRSS2-ERG gene fusion in prostate cancer. Neoplasia. 2008; 10: 17788.
16 – Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW
Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate
cancer. Science. 2005; 310: 644-8
17 – Ewing CM, Ray AM, Lange EM, Zuhlke KA, Robbins CM, Tembe WD.
Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med. 2012;
366:141-9
18 – Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V. EAU
guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of advanced, relapsing and
castration-resistant prostate cancer. Eur urol. 2011; 59: 572-83.
19 – Stanford JL, Stephenson RA, Cole LM et al. Prostate Cancer trends, 19731995. Bethesda, MD: SEER program, National Cancer Institute, NIH pub; 1999
n 99-4543.
20 – Kohler BA, Ward E, McCarthy BJ, Schymura MJ, Ries LA, Eheman CJ, et
al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2007, featuring
tumors of the brain and other nervous system. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:71436
21 – Hoffman RM, Guilliland FD, Eley JW, Harlan LC, Stephenson RA, Stanford
JL, et al. Racial and ethnic differences in advanced-staged prostate cancer: the
Prostate Cancer Outcomes Study. J Natl Cancer Inst. 2001; 93: 388-95.
22 – Shimizu H, Ross R, Bernstein L, et al. 1991. Cancers of the prostate and
breast among Japanese and white immigrants in Los Angeles county. Br J
Cancer 63(6):963-966.
23 – Klein EA, Goodman PJ Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate
cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
(SELECT). JAMA. 2009 Jan 7;301(1):39-51. Epub 2008 Dec 9.
24 – Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ, Overweight, obesity
and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl
J Med. 2003; 348: 1625-38.
25 – Gapstur SM, Gann PH, Colangelo LA, Barron-Simpson R, Kopp P, Dyer A,
et al. Postload plasma glucose concentration and 27-year prostate cancer
mortality. Cancer Causes Control. 2001 ; 12(8): 763-72.
26 – Lee IM, Paffenbarger RS jr, Hsieh CC. Physical activity and risk of prostatic
cancer among college alumni. Am J Epidemiol. 1992; 135: 169-79.
27 – Giovannucci E, Leitzmann M, Speigelman D, Rimm EB, Colditz GA,
Stampfer, et al. A prospective study of physical activity and prostate cancer in
male health professionals. Cancer Res. 1998; 58: 5117-22.
28 – Huncharek M, Haddock KS, Reid R, Kupelnick B. Smoking as a risk factor
for prostate ccancer: a meta-analysis of 24 prospective cohort studies. Am J
public health. 2010; 100:693-701.
49
29 – Kenfield SA, Stampfer MJ, Chan JM, Giovannucci E. Smoking and Prostate
Cancer Survival and Recurrence. JAMA. 2011;305(24):2548-2555
30 – Luscombe CJ, Fryer AA, French ME, et al. Exposure to ultraviolet radiation:
association with susceptibility and age at presentation with prostate cancer.
Lancet 2001; 358:641 – 2
31 – Rota M, Scotti L, Turati F, Tramacere I, Islami F, Bellocco R, Negri E, Corrao
G, Boffetta P, La Vecchia C, Bagnardi V. Alcohol consumption and prostate
cancer risk: a meta-analysis of the dose–risk relation. Eur J Cancer Prev .2012
,21 (4) 350–359
32 – Dennis LK, Dawson DV, Meta-Analysis of Measures of Sexual Activity and
Prostate Cancer. Epidemiology: 13 (1): 72-79
33 – Platz EA, Clinton SK, Giovannucci E. Association between plasma
cholesterol and prostate cancer in the PSA era. Int J Cancer 2008; 123: 1693–8
34 – Platz EA, Till C, Goodman PJ, et al. Men with low serum cholesterol have a
lower risk of high-grade prostate cancer in the placebo arm of the prostate cancer
prevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18: 2807-2813
35 – Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer. 1 The effects of
castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in
metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293–7
36 – Gann PH, Hennekens CH, Ma J, Longcope C, Stampfer MJ. Prospective
study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1996;
88:1118-26.
37 – Shaneyfelt T, Husei R. Hormonal Predictors of Prostate Cancer: A metaanalysis, Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 4 (February), 2000: pp 847-853
38 – Liverman CT, Blazer DG. 2004 Testosterone and aging: clinical research
directions. Washington DC: National Academies Press
39 – Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride
on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003; 349:215-224
40 – Andriole G, Bostwick D, Brawley O, et al. Chemoprevention of prostate
cancer in men at high risk: rationale and design of the Reduction by Dutasteride
of Prostate Cancer Events (REDUCE) trial. J Urol 2004; 172:1314-1317
41 – Theoret MR, Ning YM, Zhang JJ, Justice R, Keegan P, Pazdur R. The risks
and benefits of 5α-reductase inhibitors for prostate-cancer prevention. N Engl J
Med. 2011;365(2):97-99
42 – Howlader N Noone AM, Krapacho M.Neyman N. SEER câncer Statistics
Review, 1975-2008. Bethesda, MD:National Cancer Institute; 2011
43 – Sociedade Brasileira de Urologia – Diretrizes.
<http://www.sbu.org.br/?diretrizes> (acessado em 24/02/2014)
50
44 – Candas B, Cusan L, Gomez JL, Diamond P, Subur RE, Levesque J.
Evaluation of prostatic specific antigen and digital examination as screening tests
for prostate câncer. Prostate.2000,45: 19-35
45 – Labrie F, Dupont A, Suburu R, Cusan L, TremblayM, Gomez JL. Serum
protate specific antigen as pre-screening test for prostate cancer. J Urol, 1992;
147: 846-51
46 – Cooner WH, Mosley BR, Rutherford CL Jr, Beard JH, Pond HS, Terry WJ.
Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography,
digital rectal examnation and prostate specific antigen. J Urol. 1990; 143:114652.
47 – McNeal JE, The Zonal anatomy of the prostate. Prostate. 1981; 2 (1):35-49
48 – Bostwick DG, Meiers I. Neolpasms of the prostate. Urologic surgical
pathology. 2nd Ed. Philadelphia, PA: Mosby Elsevier; 2008. 443-579.
49 – Gleason DF: Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother
Rep 1966, 50(3):125-8.
50 – Gleason DF, The veterans adminstrative cooperative urologic research
group:Histological grading and clinical staging of prostatic carcinoma. In Urologic
Pathology: The prostate. Philadelphia: Lea and Febiger Edited by Tannenbaum
M. 1977, 171-198.
51 – Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP Grading
Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP)
Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg
Pathol. 2005; 29: 1228-42.
52 – Berney DM. Low Gleason score prostatic adenocarcinomas are no
longer viable entities. Histopathology 2007. (6) pages 683–690,
53 – Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wonjjo KJ, Oesterlind JE.
Comibation of prostate-specific antigen, clinical stage and gleason score to
predict pathological stage of localized prostate cancer: a multi-institutional
updagte. JAMA.1997; 277: 1445-51
54 – Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind. TNM Classification of Malignant
Tumours 7th Edition. 2009 Wiley-Blackwell
55 – Thompson I, Thrasher JB, AUS G. Guideline for the managemente of
clinically localized prostate cancer: 2007 update. J Urol. 2007; 177:2106-31
56 – Heidenreich A, Aus G, Bolla H. EAU guidelines on prostate cancer. Eur.
Urol. 2008; 53:68-80
57 – Obek C, Lai S, Sadek S, Civantos F, Sloway MS. Age as a prognostic factor
for disease recurrence after radical prostatectomy. Urology 1999; 54: 533–8.
51
58 – Freedland SJ, Presti JC, Kane CJ, Aroson WJ, Terris MK. Do younger men
have better biochemical outcomes after radical prostatectomy. Urology2004; 63:
518–22
59 – McNeal JE, Villers AA, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA: Capsular
penetration in prostate cancer. Significance for natural history and treatment. Am
J Surg Pathol 1990, 14:240-247
60 – Bostwick DG, Graham SD, Napalkov P, Abrahamsson PA, di Sant'agnese
PA, Algaba F, et al.: Staging of early prostate cancer: a proposed tumour volumebased prognostic index. Urology 1993, 41:403-411
61 – Cheng L, Koch MO, Juliar BE, Daggy JK, Foster RS, Bihrle R, Gardner
TA: The combined percentage of Gleason patterns 4 and 5 is the best predictor
of
cancer
progression
after
radical
prostatectomy.
J
Clin
Oncol 2005, 23(13):2911-7
62 – Sogani PC, Israel A, Lieberman PH, Lesser ML, Whitmore WF: Gleason
grading of prostate cancer: a predictor of survival. Urology 1985, 25:223-227
63 – Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD.
Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for
the new millennium. Urology 2001; 58:843–848
64 – Kattan MW, Eastham J, Wheeleretal TM. Counseling men with
prostatecancer: a nomogram for predictingthe presence of small, moderately
differentiated, confined tumors. J Urol. 2003; 170: 1792–97.
65 – http://www.mskcc.org/cancer-care/adult/prostate/prediction-tools
(acessado em 24/02/2014)
66 – Whittemore DE, Hick EJ, Carter MR, Moul JW, Miranda-Sousa AJ, Sexton
WJ. Significance of tertiary Gleason pattern 5 in Gleason score 7 radical
prostatectomy specimens. J Urol. 2008 Feb;179(2):516-2
67 – Epstein JI, Carmichael MJ, Pizov G, Walsh PC: Influence of capsular
penetration on progression following radical prostatectomy: a study of 196 cases
with long-term followup. J Urol 1993, 150:135-141
68 – Ohori M, Kattan MW, Koh H, Maru N, Slawin KM, Shariat S, Muramoto
M, Reuter VE, Wheeler TM, Scardino PT. Predicting the presence and side of
extracapsular extension: a nomogram for staging prostate cancer. J Urol. 2004
May;171(5):1844-9
69 – Theiss M, Wirth MP, Manseck A, Frohmuller HG: Prognostic significance of
capsular invasion and capsular penetration in patients with clinically localized
prostate cancer undergoing radical prostatectomy. Prostate 1995, 27:13-17
52
70 – Epstein JI, Carmichael M, Walsh PC: Adenocarcinoma of the prostate
invading the seminal vesicle: definition and relation of tumour volume, grade and
margins of resection to prognosis. J Urol 1993, 149:1040-1045
71 – Freedland SJ, Aronson WJ, Presti JC, Amling CL, Terris MK, Trock B, et
al.: Predictors of prostate-specific antigen progression among men with seminal
vesicle
invasion
at
the
time
of
radical
prostatectomy.
Cancer 2004, 15;100(8):1633-8
72 – Bloom KD, Richie JP, Schultz D, Renshaw A, Saegaert T, D'amico
AV: Invasion of seminal vesicles by adenocarcinoma of the prostate: PSA
outcome
determined
by preoperative
and
postoperative
factors.
Urology 2004, 63(2):333-6
73 – Moore RA: Morphology of small prostatic carcinomas. J Urol 1935, 33:224235
74 – Djavan B, Susani M, Bursa B, Basharkhah A, Simak R, Marberger
M: Predictability and significance of multifocal prostate cancer in the radical
prostatectomy specimen. Tech Urol 1999, 5(3):139-42
75 – Smith DS, Humphrey PA, Catalona WJ, The early detection of prostate
carcinoma with prostate specific antigen: The Washington University
experience. Cancer 1997 Volume 8 (9) pages 1852–1856.
76 – D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB et al. Pretreatment
nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical
prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized
prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17:168-72.
77 – D'Amico AV, Ming-Hui Chen, Roel J, Catalona WJ Preoperative PSA
Velocity and the Risk of Death from Prostate N Engl J Med 2004; 351:125135July 8, 2004
78 – D'Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Surrogate
end point for prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or
radiation therapy. J Natl Cancer Inst. 2003 Sep 17;95(18):1376-83.
79 – Boorjian SA, Karnes RJ, Crispen PL et al. The impact of positive surgical
margins on mortality following radical prostatectomy during the prostate specific
antigen era. J. Urol. 2010; 183: 1003–1009.
80 – Wright JL, Dalkin BL, True LD, et al. Positive surgical margins at radical
prostatectomy predict prostate cancer specific mortality. J Urol. 2010; 183:2213–
2218
81 – Swindle P, Eastham JA, Ohori M, Kattan MW, Wheeler T, Maru N, Slawin
K, Scardino PT . Do margins matter? The prognostic significance of positice
surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Uro; 2008l 174:903-907.
53
82 – Masterson TA, Bianco FJ, Vickers AJ, et al. The association between total
and positive lymph nodes counts, and disease progression in clinically localized
prostate cancer. J Urol. 2006; 175:1320 –1324
83 – Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, et al: Is a limited lymph node
dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol 168:514518, 2002
84 – Daneshmand S, Quek ML, Stein JP, et al: Prognosis of patients with lymph
node positive prostate cancer following radical prostatectomy:Long-term results.
J Urol 172:2252-2255, 2004
85 – Kulkarni GS, Al-Azab R, Lockwood G et al. Evidence for a biopsy derived
grade artifact among larger prostate gland. J Urol 2006; 175: 505–9
86 – Nir M, PlanasJ, Raventos C, TorresI, Trilla E, Cecchini L, Orsola A, Morote
J. Is there a relationship between prostate volume and Gleason score? BJU
International 2008 102 (5) 563-5
87 – Freedland S, Isacs W, Platz E, Terris M, Aronson W, Amling C, Presti J,
Kane C. Prostate size and risk of high grade advanced prostate cancer and
biochemical progression after radical prostatectomy: A search database study.
JCO 2005 vol. 23 no. 30 7546-7554
88 – Barocas D, Newton M, Phillips S, Chang S, Clark P, Cookson M, Davis R,
Fowke J, Herrell S. Smaller Prostate Size Predicts High Grade Prostate Cancer
atFinal Pathology. J Urol.2010. Vol. 184, 930-937,
89 – Briganti A, Chun F, Suardi F, Gallina A, Walz J, Graefen M, Shariat S,
Ebersdobler A, Rigatti, Perrotte P, Saad F, Montorsi F, Huland H, Karakiewicz P.
Prostate volume and adverse prostate cancer feature: Fact not artifact. Eur J
Cancer. 2007; 43 (18): 2669-77.
90 – Kassouf W, Nakanishi H, Ochiai A et al. Effect of prostate volume on tumor
grade in patients undergoing radical prostatectomy in the era of extended
prostatic biopsies. J Urol 2007;178 :111–4
91 – Ngo T, Conti S, Presti J. Prostate Size Does Not Predict High Grade Cancer.
J Urol 2012; 187: 477-481
92 – Liu J, Brooks J, Ferrari M, Nolley R, Presti J. Small Prostate Size and High
Grade Disease—Biology or Artifact ?, J Urol 2011; 185: 2108-2111.
93 – Turley R, Terris M, Kane C, Aronson W, Presti J, Amling C, Freedland S.
The association between prostate size and Gleason score upgrading depends on
the number of biopsy cores obtained: results from the Shared Equal Access
Regional Cancer Hospital Database. BJUI International 2008 102, 1074–1079
94 – Newton NR, Phillips S, Chang SS et al: Smaller prostate size predicts high
grade prostate cancer at final pathology. J Urol 2010; 184: 930.
54
95 – Karakiewicz PI, Bazinet M, Aprikian AG et al: Outcome of sextant biopsy
according to gland volume. Urology 1997; 49: 55.
96 – Thompson IM, Klein EA, Lippman SM. Prevention of prostate cancer with
finasteride: US/European perspective. Eur Urol 2003; 44: 650–5 3
97 – Brock M, Von Bodman C, Palisaar RJ et al.The impact of real-time
elastography guiding a systematic prostate biopsy to improve cancer detection
rate: a prospective study of 353 patients. J Urol 2012; 187: 2039–2043
98 – Elliott CS, Shinghal R and Presti JC: The performance of prostate specific
antigen, prostate specific antigen density and transition zone density in the era of
extended biopsy schemes. J Urol 2008; 179:1756
99 – Fine S, Epstein J A Contemporary Study Correlating Prostate Needle Biopsy
and Radical Prostatectomy Gleason Score Volume 179, Issue 4, April 2008,
Pages 1335–1339
100 – Müntener M, Epstein JI, Hernandez DJ, Gonzalgo ML, Mangold
L, Humphreys E, Walsh PC, Partin AW, Nielsen ME Discordance between the
Gleason score (GS) on needle biopsy (NB) and the GS of the radical
prostatectomy (RP) specimen. Eur Urol. 2008 Apr;53(4):767-75; discussion 7756. Epub 2007 Nov 20.
101 – Lima SV, Andrade RT, Santos MW, Lucena RG. Gleason Score: the
relationship between prostate biopsy and histologic findings after radical
prostatectomy. An. Fac. Med. Univ. Fed. Pernamb. 2007; 52(2): 144-7.
102 – Benson MC, Whang IS, Pantuck A et al: Prostate specific antigen density:
a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J
Urol 1992; 147:815.
103 – Uzzo RG, Wei JT, Waldbaum RS, Perlmutter AP, Byrne, JC, Vaughan Jr
D. The influence of prostate size on câncer detectio. Urology 1995; 46 (6):831836.
104 – Oerterling JE, Vashi AR, Wojno KJ Gillespie B. A model for the number of
cores per prostate biopsy based on patient age and prostate gland volume. J Urol
1998; 159 (3); 920-924.
105 – Remzi M, Fong YK, Dobrovits M, Anagnostou T, Seitz C, Waldert M, Harik
M, Marihart S, Marberger M, Djava B.The Vienna Nomogram: Validation of a
novel biopsy strategy defining the optimal numver of cores based on patiente age
and total prostate volume. J Urol 2005; 174 (4): 1256-1621.
106 – Lee SE, Hong SK, Yu HJ, Han BY, Chang IH, Jeong SJ, Byun SS, Lee HJ,
Choe G. Association of Prostate Size and Tumor Grade in Korean Men with
Clinically Localized Prostate Cancer. Urology 70: 91–95, 2007
107 – Eifler JB, Feng Z, Lin BM. “An updated prostate cancer staging nomogram
(partin tables) based on cases from 2006 to 2011. British Journal of Urology
International 2013: Vol 111 (1) 22–29.
55
108 – Cory Abate-Schen, Irshad S, Bansal M, Castillo-Martin M, Zheng T, Aytes
A, Wenske S, Le Magnen C, Guarnieri P, Sumazin P, Benson MC, Shen MM,
Califano A. A molecular signature predictive of indolente prostate cancer. Sci
Transl Med 2013:vol 5 (202) 202.