Inibidores da Glicoproteína IIb/IIIa: Quando Indicar e Como Obter os

Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(3): 146-153.
Kormann APM, Maestri R. Inibidores da Glicoproteína IIb/IIIa: Quando Indicar e Como Obter os Melhores Resultados? Rev Bras Cardiol
Invas 2004; 12(3): 146-153.
Artigo de Revisão
Inibidores da Glicoproteína IIb/IIIa: Quando Indicar e
Como Obter os Melhores Resultados?
Adrian Paulo Morales Kormann1, Rafael Maestri1
RESUMO
SUMMARY
A terapia farmacológica adjunta aos procedimentos de
intervenção coronária percutânea, em pacientes com doença
arterial coronária, em suas diversas apresentações clínicas,
é de fundamental importância. A placa de ateroma rota ou
a lesão da parede arterial que ocorre durante intervenções
coronárias percutâneas têm, em geral, importante participação
das plaquetas como elemento fundamental do trombo, cuja
formação é estimulada pela exposição de material da placa.
A introdução dos stents coronários virtualmente eliminou
complicações como a dissecção coronária e seu respectivo
componente mecânico, não eliminando, entretanto, o componente dinâmico (trombo). Esse é o fundamento básico para
a utilização dos inibidores da glicoproteína (IGP) IIb/IIIa,
em pacientes com doença arterial coronária submetidos à
angioplastia. Revisamos os mais importantes e relevantes
estudos envolvendo o uso dos IGP IIb/IIIa, buscando identificar
situações clínicas e evolutivas que permitam otimizar as
indicações para seu uso. Nas Síndromes Coronarianas Agudas
(SCA) sem supradesnivelamento de ST, os maiores benefícios
do uso dos IGP IIb/IIIa encontram-se nos pacientes de
maior risco e em combinação com a estratégia de tratamento
invasivo precoce. Caso o paciente não possa ser submetido
a cateterismo cardíaco precoce, tanto o tirofiban, como o
eptifibatide, poderão ser utilizados. Nos pacientes que apresentam SCA com supradesnivelamento de ST, alguns autores
recomendam o uso sistemático do abciximab como terapia
adjunta à intervenção coronária percutânea (ICP) primária,
porém faltam dados consistentes para esta prática, e acreditamos que a realização de estudos que incluam e avaliem
os subgrupos mais graves de pacientes com IAM poderá
demonstrar a melhor relação custo benefício e mais adequada
seleção destes. Nos casos de insuficiência coronariana
crônica (estável), os dados recentes sugerem que em pacientes
de baixo ou moderado risco submetidos à ICP eletiva, após
pré-tratamento ótimo com clopidogrel e AAS, o uso do
abciximab não está associado a benefícios clínicos significativos, reservando-se seu uso para pacientes de maior risco.
DESCRITORES: Coronariopatia. Angioplastia transluminal
percutânea coronária. Inibidores da agregação de plaquetas.
Complexo Glicoprotéico GPIIb-IIIa de Plaquetas, antagonistas
& Inibidores.
GP IIb/IIIa Inhibitors: When to Indicate
and How to Obtain Optimal Results?
Pharmacological therapy associated to percutaneous coronary
intervention (PCI) on patients with coronary heart disease
– in its different clinical conditions – is of critical importance.
The rupture of the atherosclerotic plaque or the arterial
wall lesions that occur during PCI procedures usually have
platelets as key contributors for thrombus formation, which
in its turn is stimulated by exposure to plaque material. The
introduction of coronary stents have been found to virtually
eliminate complications such as coronary dissection and
respective mechanical component; however, the dynamic
component (thrombus) was not eliminated. This is the foreground for the use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients
undergoing PCI angioplasty. Major studies on the use of GP
IIb/IIIa inhibitors have been reviewed in our attempt to
identify clinical scenarios, as well as their evolution, aiming
at optimal use indications. In acute coronary syndrome
patients with non-ST-segment elevation, GP IIb/IIIa highest
benefits have been seen in high risk patients, when combined
with early percutaneous invasive treatment strategy. For
patients who cannot be submitted to early cardiac catheterization, either Tirofiban or Epifibatide can be utilized. In acute
coronary syndrome (ACS) patients with ST-segment elevation,
some authors suggest systematic use of Abiximab as therapy,
associated to primary percutaneous coronary intervention.
However, such practice does lack consistent data. It is our
belief that studies on high risk subgroups of acute myocardial
infarction patients will demonstrate cost-effectiveness as
well as the best screening procedures. In cases of chronic
coronary heart disease (stable), recent data suggest that
low or intermediate risk patients submitted to elective PCI
after pretreatment with clopidogrel and ASA, the use of
Abciximab is not associated to significant clinical benefits;
its use is to be reserved for high-risk patients.
DESCRIPTORS: Coronary disease. Angioplasty, transluminal,
percutaneous coronary. Platelet Aggregation Inhibitors. Platelet
glycoprotein GPIIb-IIIa complex, antagonists & inhibitors.
1
Serviço de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista, Hospital
Santa Isabel, Blumenau – SC e Hospital do Coração de Balneário
Camboriú, Balneário Camboriú – SC.
Correspondência: Dr. Adrian Paulo Morales Kormann. Hospital Santa
Isabel. Rua Floriano Peixoto, 300 - 4º and. - CEP 89010-906 Blumenau - SC • Fone: (47) 321-1046 - e-mail: [email protected]
Recebido em: 11/10/2005 • Aceito em: 24/10/2005
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D
entro do espectro de apresentações da Doença
Arterial Coronária (DAC), podemos identificar
as mais variadas formas de manifestações clínicas, as quais podem levar a um quadro estável, desencadeado exclusivamente pelos esforços físicos, ou a um
quadro instável, com manifestações clínicas de dor
precordial típica em repouso. Além disso, muito já foi
investigado a respeito do benefício da terapia adjunta
com inibidores plaquetários da glicoproteína IIb/IIIa
(IGP IIb/IIIa) em pacientes com DAC submetidos à
intervenção coronária percutânea (ICP)1-6. Para a correta
interpretação dos benefícios desta abordagem terapêutica torna-se importante dividirmos os pacientes em
três grupos: aqueles com Síndromes Coronárias Agudas
(SCA) sem supradesnivelamento do segmento ST (Angina
Instável e IAM sem supra de ST), aqueles com SCA
com supradesnivelamento do segmento ST e aqueles
com DAC estável (Insuficiência Coronária Crônica).
Este artigo procura revisar e avaliar os principais e
mais relevantes estudos envolvendo o uso dos IGP IIb/
IIIa, buscando identificar situações clínicas e evolutivas
que permitam otimizar as indicações para seu uso.
INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA NAS
SCA SEM SUPRADESNIVELAMENTO DE ST
Nas SCA sem supradesnivelamento de segmento
ST (Angina Instável e IAM sem supra de ST), o mecanismo
mais comumente envolvido no desequilíbrio entre a
oferta e demanda miocárdica de oxigênio é a formação de trombo, geralmente não oclusivo, sobre uma
placa aterosclerótica rota1. Na trombose intra-coronariana, o fenômeno da agregação plaquetária exerce
papel fundamental. A ruptura da placa aterosclerótica
expõe a matriz extracelular subendotelial, promovendo
a aderência das plaquetas ao subendotélio que são,
então, ativadas na presença de inúmeros fatores como
ADP, trombina, epinefrina e tromboxane A22. A ativação plaquetária induz uma alteração conformacional
no receptor plaquetário IIb/IIIa, estimulando a degranulação plaquetária, esta por sua vez promove a liberação de serotonina, ADP e outras substâncias vasoativas,
precipitando o recrutamento e a ativação plaquetária
adicional. A alteração conformacional do receptor IIb/
IIIa estimula sua ligação ao fator de von Willebrand e
ao fibrinogênio, com conseqüente agregação e propagação do trombo. Além disso, outro importante mecanismo
de lesão miocárdica que tem sido estudado e comprovado é a microembolização distal do trombo depositado sobre a placa aterosclerótica rota que pode comprometer a microcirculação, lesando o miocárdio, a
despeito de um adequado tratamento da artéria epicárdica através de ICP3.
Em face disto, a farmacologia adjunta intensa na
tentativa de bloquear estes mecanismos é de fundamental importância. Vários fármacos que atuam na
inibição destas substâncias e com eficácia em reduzir
eventos cardiovasculares em pacientes com SCA, de-
monstrada em ensaios clínicos randomizados, estão
disponíveis4-7. Este é o caso do ácido acetilsalicílico
(AAS) que age na via do tromboxane A2 e, mais recentemente, o Clopidogrel que atua como antiagregante
através da inibição da via do ADP.
Os estudos clínicos randomizados iniciais indicaram que os IGP IIb/IIIa eram capazes de reduzir a
ocorrência de eventos cardiovasculares maiores (óbito, IAM, revascularização de emergência), quando comparados ao placebo, em pacientes submetidos à revascularização percutânea. Porém, alguns destes estudos
apresentavam uma grande variabilidade de situações
clínicas em suas populações, já que incluíram pacientes com DAC estável, pacientes com angina instável e
pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio (IAM)7-12.
Nas últimas 3 décadas, houve um avanço considerável no entendimento da patogênese das SCA sem
supradesnivelamento de ST, bem como no desenvolvimento de estratégias de tratamento invasivo com otimização dos resultados clínicos. O uso da aspirina,
heparina não-fracionada, heparina de baixo peso molecular, betabloqueadores e tienopiridínicos já teve
seu benefício comprovado 5,6,13. Em relação aos IGP
IIb/IIIa, podemos dizer que a determinação da magnitude
do benefício clínico nestes pacientes é bastante complexa. Os pontos mais importantes que parecem influenciar a magnitude do benefício clínico são: a estratificação
de risco do paciente, o tempo até a abordagem intervencionista, a terapia farmacológica adjunta e a escolha do inibidor IIb/IIIa.
Métodos de estratificação de risco muitas vezes
simples e com uma ótima acurácia têm sido desenvolvidos. Boersma et al.14 identificaram preditores de óbito
e IAM em 30 dias, nos pacientes com SCA sem supra
de ST: a pressão sistólica, freqüência cardíaca, depressão do segmento ST, sinais clínicos de ICC e elevação
enzimática. Antman et al. 15 desenvolveram o TIMI
(Thrombolysis In Myocardial Infarction) Risk Score, que
é largamente utilizado em nosso meio e factível à beira
do leito. Identificam-se um dos sete itens: idade maior
ou igual a 65 anos, mais de três fatores de risco para
DAC, DAC prévia documentada, alterações do segmento
ST (infradesnível ou elevação transitória de ST ≥ 1mm
em pelo menos duas derivações contíguas do ECG),
mais de dois episódios de dor precordial nas últimas
24 horas, uso de AAS nos últimos 7 dias e marcadores
de dano miocárdico elevados. Estudos subseqüentes
revelaram que os três itens que têm maior poder preditivo na determinação do risco são: idade acima de 60
anos, alterações do segmento ST e elevação enzimática16.
No estudo CAPTURE9, os pacientes foram randomizados para receber abciximab ou placebo, antes e
durante a ICP, devido quadro de angina instável refratária.
O grupo abciximab apresentou redução do risco relativo de 60% na ocorrência óbito e IAM não-fatal,
após 6 meses, nos pacientes com troponina elevada,
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fato que não se verificou no grupo de pacientes com
troponina normal. Este estudo revelou que a estratificação
de risco, utilizando-se a elevação da troponina sérica
e a presença de características clínicas de isquemia
miocárdica é um método simples para a identificação
dos pacientes que poderão ter benefícios com o uso
de IGP IIb/IIIa associados à terapia padrão.
Em relação ao tempo para a intervenção coronária
percutânea, considera-se uma intervenção precoce
quando esta é realizada dentro das primeiras 48 a 72
horas do início dos sintomas. O estudo RITA-317 randomizou 1810 pacientes com SCA sem supra de ST
(média de idade de 62 anos, 38% mulheres). Este
estudo demonstrou redução de 33% no desfecho combinado de óbito, IAM não-fatal e angina refratária no
grupo de estratégia invasiva precoce, em pacientes
com dor precordial típica e alterações de ECG ou
enzimas cardíacas elevadas. No grupo de intervenção
precoce entre os pacientes que foram submetidos à
angioplastia, 88% destes receberam stent e cerca de
um quarto recebeu IGP IIb/IIIa, sendo seu uso indicado a critério do operador. Este estudo não fez comparações específicas em relação ao resultado clínico obtido
neste subgrupo de pacientes.
O estudo FRISC-218 randomizou 2.457 pacientes
(média de idade de 66 anos, 30% mulheres) em dois
grupos, sendo um para estratégia de tratamento invasiva
precoce (dentro de 7 dias da randomização) e outro
para estratégia não-invasiva. Verificou-se que após 6
meses houve uma diminuição do desfecho composto
de óbito e IAM de 9,4% no grupo invasivo versus
12,1% no grupo não-invasivo (p=0,031). O uso de
abciximab nos pacientes submetidos à ICP foi encorajado, ficando este a critério do operador. Também não
houve uma análise específica dos resultados no grupo
que recebeu IGP IIb/IIIa.
No estudo TATICS TIMI-1816 foram randomizados
2.220 pacientes com o objetivo de comparar uma
estratégia de tratamento invasivo precoce, que incluiu
cineangiocoronariografia rotineira dentro de 4 a 48
horas da randomização, versus uma estratégia conservadora de tratamento chamada de seletivamente invasiva,
sendo que neste a cineangiocoronariografia era realizada apenas se o paciente apresentasse evidência objetiva de isquemia recorrente e/ou um teste funcional
anormal. O desfecho primário composto foi a ocorrência
de óbito, IAM não-fatal e re-hospitalização por SCA,
em 6 meses. O IGP IIb/IIIa (tirofiban) foi administrado
via endovenosa por 48 horas ou até a revascularização
e por, pelo menos, 12 horas após a revascularização
percutânea. Este estudo mostrou que uma estratégia
invasiva precoce com revascularização durante o período de uso do IGP IIb/IIIa associa-se com redução
de óbito, IAM e re-hospitalização, em 6 meses, quando comparada ao tratamento clínico conservador (19,4%
vs 15,9%, p=0,025).
Recentemente, o estudo ISAR-COOL19 mostrou que
o pré-tratamento antitrombótico com duração de 3 a
5 dias, na tentativa de “esfriar o processo” e protelando a conduta invasiva, foi associado com um risco
relativo de IAM ou óbito de 1,96 (95% CI 1.01, 3.82)
comparado com estratégia invasiva precoce e uso de
antitrombóticos em pacientes com SCA sem supra de
ST. Em ambos os grupos, o pré-tratamento consistiu
de heparina não-fracionada intravenosa (60 µ/kg em
bolus e infusão contínua para manter um tempo parcial
de tromboplastina entre 60 e 85 segundos), aspirina,
clopidogrel e tirofiban (10 µg/kg em bolus e infusão
contínua de 0,10 µg/kg por min). Estes achados sugerem que o pré-tratamento antitrombótico associado à
terapia antiagregante plaquetária tríplice deva ser mantido
pelo menor tempo necessário até que a realização do
cateterismo cardíaco e revascularização seja possível.
Por outro lado, apesar das correntes diretrizes20
recomendarem a estratégia invasiva para pacientes com
SCA sem supra de ST ou elevação enzimática, em
recente publicação, Winter et al.21 randomizaram 1200
pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST,
com dor precordial típica, elevação da troponina T
(0,03 µg/L) e evidência eletrocardiográfica de isquemia
à admissão ou história documentada de DAC em dois
grupos: um para estratégia invasiva precoce e outro
para uma estratégia mais conservadora, também chamada de seletivamente invasiva. Todos os pacientes receberam aspirina, enoxaparina por 48 horas e abciximab,
no momento da ICP. O uso de clopidogrel e intensa
terapia antilipídica foram recomendados nos dois grupos.
O desfecho primário composto foi o de ocorrência de
óbito, IAM não-fatal e re-hospitalização por SCA em
um ano. No grupo de estratégia invasiva, os pacientes
foram submetidos à angiografia dentro de 24 a 48
horas após randomização e submetidos à ICP quando
apropriado, com base na anatomia coronária. A cirurgia
de revascularização miocárdica foi recomendada em
pacientes com doença triarterial ou doença importante
de tronco de artéria coronária esquerda, sendo que a
mesma foi realizada assim que possível durante a hospitalização inicial. Pacientes do grupo seletivamente
invasivo foram tratados clinicamente e foram submetidos à angiografia e subseqüente revascularização apenas
se apresentassem quadro clínico refratário a despeito
da medicação otimizada, ou instabilidade hemodinâmica,
ou isquemia significativa em teste funcional pré-alta
hospitalar. A angiografia e revascularização foram realizadas na fase pós-hospitalar, na presença de quadro
de angina severa a despeito de medicação otimizada
ou isquemia documentada em teste funcional. A taxa
cumulativa estimada foi de 22,7% no grupo invasivo
e 21,2% no grupo seletivamente invasivo (p=0,33). A
taxa de mortalidade foi similar nos dois grupos (2,5%).
IAM foi significativamente mais freqüente no grupo
invasivo precoce (15,0% vs. 10,0%, p=0,005), mas rehospitalização foi menos freqüente neste grupo (7,4%
vs. 10,9%, p=004). Portanto, este estudo não conse-
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guiu demonstrar que pacientes com SCA sem supra de
ST otimamente medicados beneficiam-se de estratégia
invasiva precoce, porém, cabe salientar que um dado
importante deste estudo é o de que as taxas de revascularização nos dois grupos foram consideradas altas
(79% no grupo invasivo precoce e 54% no grupo
seletivamente invasivo) quando comparadas às taxas
dos estudos prévios FRISC II e TATICS TIMI 18, após
um ano da randomização, o que pode ter diminuído
a diferença na evolução clínica dos dois grupos. Por
outro lado, este estudo é importante pois sugere que
em locais onde não é possível uma estratégia invasiva
precoce, o tratamento clínico inicial agressivo com
AAS 300 mg de início e 75 mg/dia, clopidogrel 300 mg
de início e 75 mg/dia, atorvastatina 80 mg/dia e enoxaparina 1 mg/kg de 12/12 horas por via subcutânea
(máximo de 80 mg) pode ser satisfatório, analisandose posteriormente a necessidade ou não de conduta
invasiva através de comprovação de isquemia e/ou
recorrência de quadro instável.
Assim, pacientes com SCA sem supra de ST, principalmente os de alto risco, beneficiam-se da terapia
inicial com IGP IIb/IIIa em combinação com estratégia
de tratamento invasivo precoce. O momento mais apropriado para a intervenção pode variar bastante, conforme
práticas locais e disponibilidade de centro de intervenção, sendo recomendado que este intervalo de
tempo seja o menor possível.
Em relação à escolha do IGP IIb/IIIa, não existem
dados substanciais que comparam abciximab, tirofiban
e epitifibatide no tratamento clínico precoce das SCA
sem supra de ST. Boersma et al.22 analisaram de forma
conjunta os estudos randomizados CAPTURE, PURSUIT,
e PRISM-PLUS, os quais avaliaram os efeitos dos IGP
IIb/IIIa abciximab, eptifibatide e tirofiban, respectivamente, em SCA sem supra de ST. Durante o tratamento
exclusivamente farmacológico, cada estudo demonstrou uma redução significativa de óbito ou IAM nãofatal em pacientes randomizados para receber IGP IIb/
IIIa, quando comparado ao placebo. Os três estudos
combinados mostraram uma taxa de eventos de 2,5%
neste período no grupo de IGP IIb/IIIa (N=6125) versus
3,8% no grupo placebo (N=6171) o que implica em
uma redução relativa de 34% (p<0,001). A ICP foi
realizada em 1358 pacientes do grupo IGP IIb/IIIa e
em 1396 pacientes do grupo placebo. A taxa de eventos nas primeiras 48 horas após ICP foi significativamente
menor no grupo do IIb/IIIa (4,9% vs 8,0%; redução do
risco relativo 41%; p<0,001). Não houve benefício
adicional após 48 horas da realização da ICP. Portanto, os autores demonstraram que os três IGP IIb/IIIa
promovem benefício precoce no manejo inicial destes
pacientes e promovem uma proteção adicional contra
dano miocárdico em uma subseqüente ICP.
O estudo TARGET 23, o primeiro grande estudo
comparativo de dois IGP IIb/IIIa, randomizou pacien-
tes com indicação de ICP, excluindo pacientes com
IAM com elevação persistente do segmento ST e choque cardiogênico para receber tirofiban (N=2398) ou
abciximab (n=-2411). O end point primário composto
foi óbito, IAM não-fatal e revascularização de emergência do vaso-alvo em 30 dias, o qual ocorreu mais
freqüentemente no grupo do tirofiban (7,6% versus
6,0%; IC 1,51, p=0,038), demonstrando uma superioridade do abciximab sobre o tirofiban. A magnitude e
a direção do efeito foram similares para cada componente
do end point composto e a diferença na incidência de
IAM entre o grupo tirofiban e abciximab foi significativa (6,9% versus 5,4%, respectivamente; p=0,04). O
benefício relativo do abciximab foi consistente e independente da idade, sexo, presença ou ausência de
diabetes, ou presença ou ausência de pré-tratamento
com clopidogrel. Não houve diferenças estatisticamente
significativas nas taxas de complicações hemorrágicas,
sangramentos maiores e necessidade de transfusão,
mas o tirofiban esteve associado a taxas inferiores de
sangramentos menores e trombocitopenia.
O abciximab é uma grande molécula de anticorpo
monoclonal que tem algumas vantagens em relação às
pequenas moléculas do tirofiban e eptifibatide. O abciximab revelou ter a capacidade de inibir a interação entre
leucócitos e plaquetas, o que diminui o processo inflamatório vascular envolvido nas SCA sem supra de ST. Além
disso, o abciximab pode promover uma mais completa
inibição do receptor plaquetário IIb/IIIa, cerca de 15 minutos após a administração do bolus. Já o tirofiban e o
eptifibatide apresentam inibição plena do receptor IIb/IIIa,
após período um pouco mais prolongado24.
Portanto, o abciximab é recomendado para pacientes com SCA sem supra de ST, que não receberam
outro inibidor IIb/IIIa, e que serão submetidos a procedimento intervencionista, sendo que a sua administração deve ser peri procedimento.
Com base no estudo GUSTO IV25, os guidelines de
2002 da ACC/AHA26 recomendam, para o abiciximab, a
indicação classe III (não efetivo ou potencialmente deletério) para adição à terapêutica antitrombótica standard
em pacientes nos quais uma ICP não esteja planejada.
Recomenda-se o uso de eptifibatide ou tirofiban
para o tratamento precoce das SCA sem supra de ST,
principalmente em pacientes nos quais o cateterismo
cardíaco com possível ICP ou cirurgia de revascularização miocárdica estejam planejados.
A utilização de eptifibatide e tirofiban em pacientes com SCA sem supra de ST, que apresentam isquemia
contínua, troponina elevada ou características para
alto risco e nos quais o cateterismo cardíaco, ICP ou
revascularização miocárdica não estejam planejados,
tem classe de recomendação IIa (evidências conflitantes
a respeito do benefício, peso da evidência é em favor
da eficácia)26.
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IGP IIB/IIIA NAS SCA COM
SUPRADESNIVELAMENTO DE ST
Quando comparada à terapia trombolítica, a angioplastia primária mostra superioridade em seus resultados, pois é capaz de reduzir as taxas de óbito, reinfarto
e AVC27-29. O tratamento percutâneo do IAM tem sido
considerado a melhor estratégia desde que seja realizado por centros treinados e com experiência, sendo
que alguns fatores como o tempo desde o início dos
sintomas até a realização da ICP e a terapêutica adjunta podem influenciar sobremaneira os resultados a
médio e longo prazo29. O fenômeno de embolização
distal de fragmentos do trombo coronário, com conseqüente obstrução microvascular e lesão miocárdica
definitiva, é ainda uma limitação da ICP primária. Este
evento pode ser determinado angiograficamente pela
presença de “Slow Flow” ou “No Reflow”, mas pode
também ser evidenciado pela não resolução do supradesnivelamento de ST após a ICP primária e, até mesmo,
pela evolução clínica do paciente com elevação enzimática importante e extenso IAM ao ECG, a despeito
de uma adequada resolução da artéria epicárdica responsável pelo evento30. A isquemia recorrente, reestenose
e reoclusão da artéria relacionada ao infarto ainda
ocorrem em um razoável porcentual de pacientes e na
tentativa de reduzir estes fenômenos descritos, alguns
estudos avaliaram os IGP IIb/IIIa, em especial o abciximab, já que seu potente efeito antiplaquetário poderia atuar de forma positiva na evolução dos pacientes
com IAM30,31. Nestes, foram avaliadas a sua segurança
e eficácia, porém, diferenças nos critérios de recrutamento e as terapias adjuntas podem ter contribuído para
os resultados conflitantes e, por vezes, inconsistentes.
O estudo ISAR-231 avaliou o efeito do abciximab
na reestenose clínica e angiográfica em pacientes com
IAM submetidos à ICP primária com implante de stent.
Foram randomizados 401 pacientes tratados com stent
no IAM dentro de 48 horas do início dos sintomas,
sendo que um grupo recebeu dose standard de heparina
e outro recebeu abciximab mais dose reduzida de
heparina. Do total, 80% dos pacientes foram elegíveis
para reestudo angiográfico após 6 meses. A ocorrência
de desfecho composto de óbito, reinfarto e revascularização da lesão-alvo em 30 dias foi de 5% no grupo
abciximab e de 10,5% no grupo controle (p=0,038).
Não houve diferença estatisticamente significativa na
ocorrência do desfecho primário – perda luminal tardia e reestenose binária. Os autores concluíram que o
abciximab influenciou positivamente o resultado clínico
nos primeiros 30 dias, não havendo influência deste
sobre a ocorrência de reestenose.
32
Outro estudo importante foi o ADMIRAL , que
randomizou 300 pacientes com IAM para receber abciximab mais stent (149 pacientes) ou placebo mais
stent (151 pacientes). Os resultados clínicos foram avaliados após 30 dias e 6 meses. A patência da artéria
relacionada ao infarto e a fração de ejeção foram
avaliadas 24 horas e 6 meses após o procedimento.
Após 30 dias, o desfecho primário composto de óbito,
reinfarto ou revascularização de emergência do vasoalvo ocorreu em 6,0% dos pacientes do grupo abciximab e 14,6% no grupo placebo (p=0,01); após 6
meses, os dados correspondentes foram 7,4% vs. 15,9%
(p=0,02). O melhor resultado clínico foi associado à
maior freqüência de fluxo TIMI 3 no grupo abciximab
antes do procedimento (16,8% vs. 5,4%, p=0,01), imediatamente após (95,1% vs. 86,7%, p=0,04), e seis
meses após (94,3% vs. 82,8%, p=0,04). O grupo abciximab também apresentou mais rápida e persistente
melhora da fração de ejeção, o que se verificou 24
horas e 6 meses após. As taxas de sangramentos maiores
aconteceram no grupo abciximab em 0,7% dos pacientes. Este estudo revelou, então, melhor patência arterial
antes da ICP/stent, maior índice de sucesso no procedimento, maior taxa de patência arterial em 6 meses,
bem como melhor resultado clínico e de fração de
ejeção no grupo tratado com abciximab.
O estudo CADILLAC33 randomizou 2082 pacientes
com IAM em quatro grupos e avaliou os resultados da
angioplastia primária com balão (com ou sem abciximab)
e da angioplastia primária com stent (com ou sem
abciximab). O desfecho primário composto foi a ocorrência de óbito, reinfarto, AVC e isquemia causada
pela artéria relacionada ao infarto em 6 meses. Nos
pacientes do grupo tratado somente com balão, 20%
apresentaram o desfecho primário, 16,5% no grupo
balão mais abciximab, 11,5% no grupo stent e 10,2%
no grupo stent mais abciximab (p<0,001). Não houve
diferenças na ocorrência de óbito, AVC ou reinfarto
nos quatro grupos, sendo que a diferença basicamente foi devida às taxas de nova revascularização da
artéria relacionada ao infarto (15,7% após PTCA e
5,2% após stent mais abciximab, p<0,001). A ocorrência de reestenose determinada angiograficamente foi
de 40,8% no grupo balão e 22,2% no grupo stent,
sendo estes resultados independentes do uso ou não
do abciximab (p<0,001). Perante estes achados, fica
claro que a terapêutica de eleição para pacientes com
IAM é a angioplastia primária com implante de stent.
Em relação à não influência do uso do abciximab nos
resultados deste estudo, cabe salientar que o CADILLAC
não foi desenhado primariamente para comparar apenas a estratégia de stent,com ou sem abciximab. Além
disso, os pacientes de maior risco como aqueles com
choque cardiogênico ou cirurgia de revascularização
miocárdica prévia foram excluídos, o que pode ter contribuído para a ausência de marcado benefício do abciximab.
O estudo ACE34 randomizou 400 pacientes para
implante de stent associado ou não ao abciximab, no
tratamento do IAM com supradesnível de segmento
ST. O uso do abciximab reduziu o end point primário
composto de óbito, reinfarto, revascularização da lesãoalvo e AVC, no primeiro mês, de 10,5% para 4,5%
(p=0,02). Além disso, o end point secundário compos-
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to de óbito e reinfarto foi menor no grupo stent/abciximab
do que no grupo stent sem abciximab (5,5% vs 13,5%,
p=0,006).
Diante destes resultados conflitantes, Araújo et al.35
realizaram uma meta-análise de 6 trials, que envolveu
um total de 3755 pacientes com IAM tratados com ICP
mais abciximab, com o objetivo de avaliar a eficácia
e segurança desta associação.
Os principais indicadores de resultados foram:
mortalidade, reinfarto, revascularização do vaso-alvo
e sangramentos maiores. A média de acompanhamento dos pacientes foi de 5,5 meses. Quando comparado
ao grupo controle, o abciximab reduziu significativamente a mortalidade (OR 0.70, 95% CI 0.50–0.97), a revascularização do vaso-alvo (0.79, 95% CI 0.65–0.96) e
os eventos cardiovasculares maiores - MACE (0.76,
95% CI 0.65–0.90). A redução de MACE e revascularização do vaso-alvo foi confirmada nos pacientes que
receberam stent, mas não nos pacientes que foram
submetidos à ICP apenas com balão. Além disso, o
abciximab esteve associado ao risco aumentado de
sangramentos maiores (OR 1.39, 95% CI 1.03–1.87),
fato que foi reduzido ao se analisar pacientes que
receberam menores doses de heparina. Os autores
concluíram que o abciximab, como terapia adjunta da
ICP no IAM, reduz mortalidade, revascularização do
vaso-alvo e eventos cardíacos maiores e recomendam
uma dose reduzida de heparina para prevenir sangramentos maiores (bolus de 70U/kg).
Recentemente, uma outra meta-análise realizada
por De Luca et al.36 avaliou 7 trials que envolveram
27115 pacientes no grupo abciximab e 14513 pacientes
no grupo controle. Nesta meta-análise, o abciximab
esteve associado com uma significativa redução de
mortalidade em 30 dias (2,4% vs. 3,4%, p=0,047) e
em 6 a 12 meses (4,4% vs. 6,2%, p=0,01) nos pacientes submetidos à angioplastia primária, fato não observado nos pacientes que receberam terapia fibrinolítica.
Além disso, o abciximab contribuiu para significativa
redução da ocorrência de reinfarto em 30 dias da
seguinte forma: ao se analisar todos os trials (2,1% vs.
3,3%, p<0,001), trials de ICP primária (1,0% vs. 1,9%,
p=0,03), e trials de fibrinólise (2,3% vs. 3,6%, p<0,001).
O abciximab não resultou em risco aumentado de
hemorragia intracraniana (0,61% vs. 0,62%, p=0,62),
mas esteve associado a um risco aumentado de complicações hemorrágicas maiores quando combinado com
fibrinolíticos (5,2% vs. 3,1%, p<0,001), fato que não
se verificou na análise dos trials de ICP primária (4,7%
vs 4,1%, p=0,36).
Provavelmente, o mecanismo pelo qual o abciximab atua na redução de mortalidade é a preservação
da função ventricular que, por sua vez, é conseguida
promovendo uma melhor e mais rápida resolução da
placa de ateroma responsável pelo IAM, bem como
atuando na microcirculação na redução do dano causado pela microembolização.
Um aspecto que deve ser salientado é a redução
da mortalidade obtida com os avanços no tratamento
do IAM, nos últimos anos, seja no desenvolvimento de
novos fibrinolíticos, seja no desenvolvimento das técnicas de ICP. Além disso, a associação AAS/ clopidogrel/
heparina, com benefícios já plenamente demonstrados
em pacientes com IAM submetidos à ICP primária,
provavelmente dificulta a constatação de resultados positivos exuberantes com os IGP IIb/IIIa nestes pacientes.
Alguns autores defendem o uso sistemático do
abciximab como terapia adjunta à ICP primária, porém
seu custo elevado é uma limitação para esta prática.
Acreditamos que a relação custo/benefício deva ser
bem avaliada, reservando o uso do abciximab na terapia adjunta à ICP primária para pacientes de maior
risco como aqueles com grande área de miocárdio em
risco, pacientes em choque cardiogênico, pacientes
com grande carga de trombo intracoronário e pacientes
já revascularizados e diabéticos.
Acreditamos que a realização de estudos que incluam e avaliem os subgrupos mais graves de pacientes
poderá demonstrar a melhor relação custo/benefício
do uso do abciximab na terapia adjunta à ICP primária,
para que assim possamos estabelecer critérios mais
rigorosos na sua indicação.
IGP IIB/IIIA NOS QUADROS DE DAC ESTÁVEL
Os pacientes que apresentam quadro clínico de
insuficiência coronária crônica (angina estável) candidatos à ICP representam o último grupo de pacientes a
ser considerado. Os estudos iniciais a respeito do uso
de inibidores IIb/IIIa incluíram em sua grande maioria
este tipo de pacientes, porém as séries eram pequenas
e uma boa parte dos estudos foi realizada sem associação
AAS/Clopidogrel.
Com o objetivo de avaliar os resultados do uso de
abciximab em pacientes submetidos à ICP eletiva em
artérias coronárias nativas e que foram pré-tratados
com 600 mg de clopidogrel por pelo menos duas
horas antes da intervenção, Kastrati et al.37 randomizaram
2159 pacientes (ISAR REACT): 1079 pacientes receberam clopidogrel mais abciximab e 1080 pacientes receberam clopidogrel mais placebo. O desfecho primário
foi um composto de óbito, IAM e revascularização de
emergência do vaso-alvo em 30 dias. Cabe lembrar
que foram excluídos os pacientes com IAM nos últimos
14 dias, com SCA sem supra de ST, os que apresentavam elevação de troponina, pacientes com lesão em
ponte de safena, pacientes com oclusão crônica, presença de trombo angiograficamente visível, pacientes com
fração de ejeção < 30% e pacientes com diabete melito
insulino-dependente; ou seja, o universo de pacientes
avaliado foi considerado de baixo ou moderado risco.
A ocorrência do desfecho primário foi de 4% (45
pacientes) no grupo abciximab e de 4% (43 pacientes)
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no grupo placebo (p=0,82). A maioria dos eventos
adversos foi infarto do miocárdio, sendo que o diagnóstico de IAM foi feito na presença de novas ondas Q
patológicas em duas ou mais derivações contíguas do
ECG ou elevação enzimática de CKMB pelo menos 3
vezes o valor normal e em pelo menos duas amostras.
Um grande infarto foi definido na presença de elevação de CKMB maior que 5 vezes o normal em pelo
menos duas amostras. A incidência de IAM foi de 4%
(40 pacientes) no grupo abciximab e de 4% (41 pacientes) no grupo placebo (p=0,91). Doze (1%) pacientes
no grupo abciximab e oito (1%) no grupo placebo
apresentaram complicações hemorrágicas maiores
(p=0,37). Ocorreu 1 (0,1%) caso de trombocitopenia
profunda no grupo abciximab e nenhum caso no grupo
controle (p=0,002).
Estes dados sugerem que, em pacientes de baixo
ou moderado risco submetidos à angioplastia coronária
eletiva após pré-tratamento ótimo com clopidogrel, o
uso do abciximab não está associado a benefícios
clínicos nos primeiros 30 dias.
Permanece a questão sobre os benefícios do uso
de IGP IIb/IIIa em pacientes considerados mais graves
submetidos à ICP para tratamento de DAC estável, ou
seja, aqueles com lesões em ponte de safena, com
diabete melito insulino-dependente ou com FE reduzida. E, portanto, acreditamos que por enquanto, podemos extrapolar as conclusões de estudos anteriores
onde os pacientes de maior risco têm um maior benefício,
sendo, então, indicado o emprego dos IGP IIb/IIIa
nestes subgrupos de pacientes.
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