TOPIRAMATO Peso molecular: 339,363 Fórmula Molecular: C12H21NO8S CAS: 097240-79-4 DCB: 08776 Ação Terapêutica: antiepilético. 1. Introdução: topiramato é um medicamento pertencente ao grupo das drogas conhecidas como antiepiléticas. É classificado como um monossacarídeo sulfato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em culturas de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepilética do topiramato. Potencias de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua dos neurônios foram bloqueados pelo topiramato da maneira dependente do tempo, sugerindo uma ação bloqueadora do canal de sódio, efeito este conhecido como bloqueio do canal dependente do estado (na verdade, os canais não são bloqueados, mas sim, a freqüência com que eles são reativados é que apresenta-a diminuída). O topiramato aumenta a freqüência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa os receptores GABAa e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de íons cloreto para dentro dos neurônios, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório. Como o perfil antiepilético do topiramato difere acentuadamente dos benzodiazepínicos, ele pode modular um subtipo de receptor GABAa insensível à benzodiazepina. Promove um antagonismo da ação ativadora do Kainato sobre o receptor excitatório do ácido glutâmico. Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica. Entretanto, considera-se que esta ação não tem relação com seu efeito anticonvulsivante. É bem absorvido por via oral, alcançando seu pico sérico em 2 a 4 horas; a ingestão de alimentos não altera a biodisponibilidade. Possui uma meia-vida de eliminação prolongada (18 a 24 horas), une-se apenas discretamente a proteínas plasmáticas (9% a 17%), seu volume de distribuição é de 0,7 l/kg e a maior parte do fármaco é recuperada inalterada na urina. Aparentemente é melhor tolerado que os medicamentos convencionais (não foram informados até o momento casos de hepatotoxicidade ou de hematotoxicidade). O topiramato, segundo um estudo amplamente divulgado pelo fabricante do medicamento de referência, conseguiu reduzir uma freqüência média anual de 5,4 para 3,3 enxaquecas por mês, quando numa dose de 100 mg ao dia. Com o tempo, foram surgindo outras indicações para o seu uso psiquiátrico, tais como o comer compulsivo ou a -1- IT_Topiramato_03/05/10 agressividade/irritabilidade em pacientes com transtornos mentais devidos a disfunções cerebrais: demência, retardo mental, síndrome de Willi-Prader. Outros pacientes com doenças psiquiátricas funcionais, como transtorno de personalidade tipo borderline, também parecem beneficiar-se de sua ação “anti-irritabilidade”. No autismo, o único estudo realizado com topiramato foi feito na tentativa de reduzir o ganho ponderal induzido por neurolépticos. 2. Indicações: para o tratamento coadjuvante das crises epiléticas parciais, com ou sem generalização. 3. Posologia: em geral, a dose total diária varia de 200mg a 400mg, dividida em duas tomadas. Crianças: de 5 a 9 mg/kg, dividida em duas tomadas. Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados. 4. Reações adversas: em pacientes adultos, uma vez que topiramato é, na maioria das vezes, administrado em associação com outros agentes antiepilépticos, não é possível determinar qual das medicações ocasionou os eventuais efeitos colaterais. Entretanto, com base em estudos clínicos controlados com placebo, nos quais houve um rápido período de tratamento da dose, pode-se estabelecer que as reações adversas mais comuns estão relacionadas principalmente com o SNC e incluíram: sonolência, tontura, nervosismo, ataxia, fadiga, distúrbios da fala, alterações do raciocínio, alterações da visão, dificuldade de memorização, confusão mental, parestesia, diplopia, anorexia, nistagmo, náusea, perda de peso, distúrbios de linguagem, distúrbios da concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e alterações do humor. Casos isolados de tromboembolia foram relatados, embora uma relação causal com topiramato não tenha sido estabelecida. Pacientes pediátricos: em estudos clínicos duplo-cegos realizados em crianças, os eventos adversos observados com maior freqüência foram: sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo, distúrbio da personalidade, dificuldade de concentração/atenção, reação agressiva, perda de peso, marcha anormal, alterações do humor, ataxia, aumento da salivação, náusea, dificuldade de memorização, hipercinesia, tontura, distúrbios da fala e parestesia. Os eventos adversos observados com menor freqüência, mas que foram considerados relevantes do ponto de vista clínico, foram: labilidade emocional, agitação, apatia, problemas cognitivos, lentidão psicomotora, confusão, alucinação, depressão e leucopenia. 5. Precauções: drogas antiepilépticas, incluindo topiramato, devem ser descontinuadas gradativamente, para minimizar a possibilidade de aumento da freqüência de crises epilépticas. Nos estudos clínicos em adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg por dia, a intervalos semanais. Em alguns pacientes, a descontinuação foi acelerada sem acarretar complicações. Não se sabe se a droga é eliminada no leite humano. Uma vez que muitas drogas são excretadas através do leite materno, deve-se decidir -2- IT_Topiramato_03/05/10 entre interromper a amamentação e iniciar/manter ou não o tratamento com a droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Assim como ocorre com todas as drogas antiepilépticas, topiramato age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Embora tais reações sejam de intensidade leve ou moderada, podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se saiba qual a reação individual do paciente frente à droga. 6. Interações: a associação de topiramato com outras medicações antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, onde a adição de topiramato à fenitoína poderá resultar no aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína e também de sua ação. Conseqüentemente, qualquer paciente submetido ao tratamento com fenitoína, que apresente sinais ou sintomas de toxicidade, deverá se submeter à monitoração dos níveis plasmáticos de fenitoína. A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas de topiramato. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com topiramato poderão requerer um ajuste de dose deste último. O tratamento da dose deverá ser realizado de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido valpróico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato e, portanto, não exigem ajuste da dose de topiramato. Num estudo de dose única, a administração concomitante de topiramato provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da digoxina. Quando o topiramato for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, será necessária a monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina. Recomenda-se que topiramato não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas, nem com outras medicações depressoras do SNC, pois pode ocorrer um aumento da ação do topiramato. Num estudo de interação com anticoncepcionais orais, utilizando um produto contendo a associação de noretindrona e etinilestradiol, o topiramato não afetou significativamente o clearance da noretindrona, mas o clearance plasmático do componente estrogênico aumentou significativamente. 7. Contra-Indicações: hipersensibilidade ao topiramato. Não deve ser administrado durante a gravidez. 8. Superdosagem: em casos de ingestão aguda de dose excessiva, se a ingestão for ainda recente, o estômago deverá ser imediatamente esvaziado por lavagem ou por indução de vômito. A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. Entretanto, já -3- IT_Topiramato_03/05/10 houve casos de superdose aguda, inclusive um deles com doses maiores do que 20 g, em que a hemodiálise não foi necessária. 9. Referências Bibliográficas: KOROLKOVAS, ANDREJUS. - Dicionário Terapêutico Guanabara, Edição 2007/2008, Guanabara Koogan. P.R. Vade-mécum: Vade-mécum de substâncias de uso terapêutico. 13ª edição. FELDMAN, A. Enxaqueca só tem quem quer. 12ª edição, Editora Novo Século. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2001/topamax.htm Sander S. Topiramate, a new antiepileptic drug. Epilepsia. 1997. Fhager B, Meiri IM, Sjogren M, Edman A. Treatment of aggressive behavior in dementia with the anticonvulsivant topiramate: a retrospective pilot study. Int Psychogeriat. 2003. Shapira NA, Lessing MC, Lewis MH, Goodman WK, Driscoll DJ. Effects of topiramate in adults with Prader-Willi syndrome. Am J Ment Retard. 2004. Nickel MK, Nickel C, Kaplan P, Lahmann C, Muhlbacher M, Tritt K, et al. Treating aggression with topiramate in male borderline patients: a double-blind placebo-controlled study. Biol Psychiatry. 2005. Canitano R. Clinical experience with topiramate in 10 individuals with autistic spectrum disorders. Brain Dev. 2005. -4- IT_Topiramato_03/05/10