Parte IV

Lima, LM©
Polifarmácia (ou Politerapia) & Medicamentos de
múltiplo princípio ativo
EUAPaciente hospitalizado recebe em média 14 medicamentos
ANVISA ca. 50.000 especialidades farmacêuticas
medicamentos de princípios ativos múltiplos, i.e. mais de um fármaco em sua
composição
Objetivos da Associação
Medicamentosa
•Potencializar os efeitos terapêuticos
•Diminuição de efeitos colaterais
•Diminuição de doses terapêuticas
•Prevenção de Resistência
Tipos de Interação
Medicamentosa
• Benéficas
•Insignificantes
•Deletérias
Classificação das Interações Medicamentosas
Interações Físico-Químicas; Farmacodinâmica; Farmacocinética
Lima, LM©
Interações Físico-Químicas  onde duas ou mais substâncias reagem
entre si, por mecanismos puramente físicos ou químicos.
Exemplos:
1) Vitamina C na anemia Ferropriva  Manter o Ferro no estado ferroso
(Fe+2) ao nível intestinal;
2) Derivados Tetraciclínicos com Leite;
3) carvão ativo x alcalóides (adesão a superfície porosa). Carvão ativo
usado na desintoxicação por adm oral. (proc. de adsorção)
GROTTO, Helena Z. W.. Metabolismo do
ferro: uma revisão sobre os principais
mecanismos
envolvidos
em
sua
homeostase. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.
[online]. 2008, vol.30, n.5, pp. 390-397
Lima, LM©
Interação Medicamentosa Farmacodinâmica  Os efeitos finais são resultantes das
ações farmacodinâmicas próprias dos fármacos (ou compostos) associados. Podem
resultar em sinergismo [adição (mesmo mecanismo de ação), somação (mec
diferentes) e potencialização] ou antagonismo.
Exemplos:
1) canamicina (antibiótico da família dos aminoglicosídeos) com ácido etacrínico
(aumento de toxicidade) possibilidade de surdez irreversível);
2) Psicolépticos com Etanol (potencialização do efeito depressor do SNC)
Lima, LM©
Controle da Pressão Arterial (PA)
Rendimento cardíaco
Frequência Cardíaca
Força de Contração
Fluxo sanguíneo=Pressão/Resistência
Débito cardíaco (5L/min)
(+)
(+)
Controle do
Sistema
Simpático
Baroceptores
 Antagonistas a1adrenérgicos (prazosin)
 Antagonistas b1e.g. indapamida
adrenérgicos
(propranolol)
 Agonistas a2atenolol
adrenérgicos
Controle Renal
(clonidina)
 Bloqueadores de canais
de cálcio (verapamil)
Controle Hormonal
Anti-hipertensivos
 Inibidores da ECA
(captopril)
Anti-hipertensivos  Antagonistas de
Anti-hipertensivos
receptores da
Sistema Reninaangiotensina II
Tipos de Hipertensão:
(losartan)
Angiotensina
Endócrina ou hormonal
 Diuréticos
Neurogênica
(hidroclorotiazida)
Controle do Sistema
Simpático
Baroceptores
e.g.
Classes de Agentes
Anti-Hipertensivos
Lima, LM©
Renal
Hipertensão essencial (>90%)
e.g. enalapril
TERAPIA
ANTIRETROVIRAL
Efeitos Adversos
reações de hipersensibilidade
Fármacos
Efeitos Adversos
Zidovudine
Didanosine
náuseas, dor de cabeça, pigmentação das unhas
náuseas, diarréia
Zalcitabine
úlcera bucal
Efavirenz*
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
estimulação do SNC
náuseas e diarréia
náuseas, diarréia, “paraesthesiae perioral and flushing”
cálculo renal, hiperbilirubinemia, anemia hemolítica, etc.
náuseas e diarréia
hipersensibilidade, “paraesthesiae perioral “, CYP450 DI
metabolizados pelo CYP3A4 e inibidores da CYP3A4
Lima, LM©
lipodistrofia
*Indutores de CYP3A4
OH
OH
N
H
N
N
N
O
N
H
O
C(CH3)3
indinavir
(-)
(-)
AZT
indinavir
Potencializar os efeitos terapêuticos
Diminuição de efeitos colaterais
Diminuição de doses terapêuticas
Prevenção de Resistência
Lima, LM©
Lima, LM©
O
Anel b-lactâmico
H
OH
N H H Anel tiazolidínico
S
O
CH3
N
O
CH3
Penicilina G
OH
O
O
Ácido Clavulânico
(Streptomycis clavuligerus, 1975)
OH
O
NH 2
N
NH 2
H
H
H
N
S
N
CH 3
O
Ampicilina
H
OH
S
CH 3
O
HO
N
CH 3
O
Amoxicilina
O
(estável em pH ácido)
(estável em pH ácido)
(sensível àb-lactamases)
(sensível àb-lactamases)
Lima, LM©
H
N
CH 3
O
H
OH
O
Inibidores da MAO e TCA (inibem recaptação de
noradrenalina) e.g. paroxetina com imipramina 
episódios hiperpiréticos, convulsões,
crises hipertensivas e morte
Lima, LM©
Interação Medicamentosa Farmacocinética: Um dos agentes (e.g.
fármacos) é capaz de modificar a absorção, distribuição,
biotransformação ou a excreção de outro agente administrado
concomitantemente.
Absorção  1. reduzida por
fármacos que
diminuem motilidade GI (e.g: atropina, opiáceos)
ou acelerada por drogas procinéticas (exemplos:
metoclopramida, aumenta vel. Esvaziamento
gástrico);
2. Fármacos que são ácidos fracos são absorvidas
em meio ácido, logo sua absorção será diminuída
por antiácidos (exemplos: bloqueador H2 e
barbitúricos), o contrário vale para os fármacos
que são bases;
Consequências: alteram a velocidade de absorção
ou a quantidade absorvida, interferindo com os
parâmetros tmax e Cmax, respectivamente.
Prop. físico-químicas importantes para
a absorção: pH (GI) x pKa (fármaco)
↓absorção do
Indinavir;
↓[indinavir]
comprometimento
do efito terapêutico
Didanosina (NRTI)
Lima, LM©
degrada em meio ácido, formulada
com agentes tamponados que ↑pH
indinavir (HIV-protease-Inib)
Absorção ótima em pH ácido (normal)
 Ocorre pela competição
dos fármacos associados ou combinados pelas
proteínas
plasmáticas
(e.g.
albumina);
influenciando diretamente a concentração de
fármaco livre e consequentemente o volume de
distribuição (Vd).
Vddistribuição tecidual; ↓ ligação a ptn
.
Lima, LM©
DISTRIBUIÇÃO
 Ocorre pela competição dos fármacos associados ou
combinados pelas proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando
diretamente a concentração de fármaco livre e consequentemente o volume de
distribuição (Vd).
DISTRIBUIÇÃO
O
O
CH3
OH
O
varfarina
99,5% ligação a ptn plasmática
2,85 mg complexada a albumina (reservatório)
0,15 mg livre (efeito terapêutico)
COOH
O
CH3
O
Ácido acetil salisílico
Agentes deslocadores:
AAS, fenilbutazona,
paracetamol, dicumarol
Lima, LM©
Vddistribuição
tecidual
da varfarina.
Consequências:
↑ risco acidente
hemorragico;
hipocoagulabilidade
 Ocorre pela competição dos fármacos associados ou combinados
pelas proteínas plasmáticas (e.g. albumina); influenciando diretamente a concentração de
fármaco livre e consequentemente o volume de distribuição (Vd).
Agentes deslocadores:
fenilbutazona, aspirina,
paracetamol, dicumarol
DISTRIBUIÇÃO
Lima, LM©
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
 Quando um fármaco interfere com o metabolismo do
outro fármaco utilizado em associação ou concomitante. Este processo
frequentemente decorre de fenômenos de indução ou inibição das enzimas
envolvidas com o metabolismo de Fase 1 e Fase 2.
METABOLISMO
Indução Enzimática:
aumento da quantidade e/ou atividade de enzimas que metabolizam
xenobióticos (CYP450 principalmente). Resulta no diminuição do t1/2. Classicamente a definição de
indução se refere a síntese de novo de novas moléculas de enzimas envolvidas no metabolismo de
xenobióticos e resulta do aumento da transcripção de genes que codificam estas enzimas, após um
estímulo químico apropriado.
HISTÓRICO
O
H
N
H3 C
O
NH
O
Fenobarbital
Lima, LM©
1962
uso crônico: Efeitos anticonvulsivantes e sedativos
(autoindutor enzimático)
Indutor CYP1A2; 2C9 e 3A4/5
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, LM©
CH3
CH3
HO
O
N
CH3
OH
O
OH
OH
O
H3C
CH3
H3CO
O
N
H
N
O
O
O
N
OH
O
H
N
CH3
Rifampicina
O
O
NH
H 3C
NH
O
auto-indutores
fenitoína
Lima, LM©
N
CH
CH3
O
NH
CH3
NH2
isoniazida
H
N
CH3
fenobarbital
N
O
NH2
carbamazepina
Inibição Enzimática:
Diminuição da atividade catalítica de enzimas que
metabolizam xenobióticos (CYP450 principalmente). Resulta no aumento do t1/2.
Mecanismos de inibição: 1. Reversível (competição de ≠ substratos pelas enzimas;
inibição alostérica); 2. Irreversíveis
Manzi, S. F. et al. Clin. Ped. Emerg. Med. (2005) 6: 93-102
Lima, LM©
Lima, LM©
www.drug-interactions.eu/.../image006.jpg
Lima, LM©
 INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
N
CN
H 3C
N
H 3C
S
N
H
H
N
N
F
N
N
N
N
H
N
N
OH
cimetidina
F
fluconazol
N
pH gástrico 50% da absorção cetoconazol
(absorção ideal em pH<3,5)
N
H
H 2C
[quinidina]
da toxicidade
O
O
N
N
HO
H
N
H3C
cetoconazol
Inibidores enzimático
Lima, LM©
O
H
H3CO
N
O
Cl
Cl
N
N
F
N
N
N
N
OH
F
fluconazol
"A representation of with bound camphor. The enlarged
active site region shows the camphor substrate, haem
moiety and cysteine residue which forms the distal haem
ligand. In the representation of the full enzyme the protein
backbone is shown in green, the haem moiety in blue and
the substrate is coloured according to atomic species.
Oxygen atoms are shown in red, carbon in grey,
nitrogen in light blue, sulphur in yellow and iron in
dark blue."www.pharmacology2000.com/
Lima, LM©
 INIBIDORES REVERSÍVEIS DE CYP450
O
H 3C
CH3
OH
OH
H 3C
N
H3C
CH3
OH
N
H3C
O
HO
O
CH 3
2'
N
CH 3
O
Cl
CH3
O
O
CH 3
OH
O
CYP3A4
midazolam
CH 3
CYP3A4
Erythromycin A
Inibidores competitivos do sítio ativo da CYP3A4
OCH3
S
O
CH3
N
O
Lima, LM©
N
CH3
F
OCH 3
CH3
H 3C
N
H 3C
O
dialtiazem
 INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DE CYP450
OH
OH
CH3
CH3
O
CYP450
O
O
norethisterone
H3C
OH
Enz
OH
O
H3C
O
O
O
H3C
O
OH
O
O’Neal Johnston, J. et al., Steroids (1991) 56: 180-184
Lima, LM©
OH
Cl
OH
H
N
OH
H
N
CYP3A4
CYP2C19
Cl
Cl
Cl
O
O2N
O
OH
O2N
OH
a-cloridrina (2.211)
cloranfenicol (2.210)
HCl
OH
O
CYP3A4
CYP2C19
H
N
OH
O
H
N
CYP
Cl
O
O2N
2.266
OH
CYP2C19; CYP3A4
Lima, LM©
O
O2N
2.212
OH
O
H 3C
CH3
OH
O
OH
H 3C
CH2
H3C
CH3
OH
N
H3C
O
O
CH3
O
O
CH 3
O
Mapa de densidade LUMO
CYP3A4 (inibidor)
risco de ototoxicidade
4
+
CH2
O
Lima, LM©
CH2
H3C
2
3
-
1
Cl ácido etacrínico
agranulocitose, neutropenia
Erythromycin A
3
O
CYP3A4 (substrato)
LD50 = 175 mg/kg
CH 3
2
Cl
Edecrin®
CH 3
OH
O
H3C
H 3C
OCH 3
CH3
4
CH 3
2'
HO
COOH
O1
OH
H
Cl
OH
Cl
OH
N
Cl
O
OH
O2N
H
cloranfenicol
N
CYP450
Cl
O
OH
O2N
a-cloridrina
OH
H
O
N
Cl
O2N
O
H
N
H 3C
Rash macular e vesicular, urticária, hemorragia
em membranas mucosas e reação anafilactoíde.
Pode ocasionar depressão da medula óssea com
O
anemia aplástica, anemia hipoplástica,
trombocitopenia e granulocitopenia.
Pode
ocorrer neurite óptica e periférica
NH
O
fenobarbital
(indutor CYP)
Lima, LM©
↓ eficácia clínica
do cloranfenicol
↑ toxicidade
do cloranfenicol
O
OH
O
H
N
H 3C
O
NH
O
fenobarbital
(indutor CYP)
H
N
CH 3
induzida por:
overdose; álcool;
isoniazida; fenobarbital
O
HO
acetaminofeno
(TylenolR, 1949)
sulfatação
Glicuronidação
ca. 5-15%
CYP450 1A2
CYP450 2E1
a
b
4
H
N
CH 3
N
1
3
N
2
O
CH 3
acelerada pelo álcool
H O
HO 3 SO
N
O
O
CH 3
ou
b
metabólito ativo
4
O
GlicO
Glic=glicuroníde o
necrose celular
necrose hepática
H
N
b
a3
4
CH 3
N
SG=glutationa
SG
metabólito inativo
N-acetilcisteína
Lima, LM©
O
4
3
2
1
O
3
1
N
2
O
ausê ncia/ou deficiê ncia
de Glutationa
metabólitos inativos
HO
a
iminoquinona
2
O
1
N
Álcool “agudo” inibidor
enzimático
Álcool “crônico”indutor
enzimático
Tratamento do alcoolismo
CH 3
CH 3
S
S
N
dissulfiram S
H3C
(Antabuse®) irreversível
ADH
H3C
etanol
OH
álcool
desidrogenase
H3C
O
acetaldeído
(-)
ALDH
aldeído
desidrogenase
N
S
CH 3
OH
H3C
O
ácido acético
“síndrome do acetaldeído” (nauseas, vômito, hipotensão, palpitação, dor de cabeça, etc)
Lima, LM©
Inibidores da ALDH: dissulfiram, dimetilformamida (e seu metabólito a Nmetilnormamida); Isotretinoína (anti-acne) e antibacterianos como: cefamandol, isoniazida,
sulfametazol, (inibem face a sua cadeia lateral N-metil-tretrazoiltiol) etc; antifúngicos:
cetoconazol e griseofulvina. Antiparasitário: metronidazol  logo todos podem causar
intolerância ao etanol em decorrência de acúmulo de acetaldeído no organismo, provocando
reação do tipo dissulfiram como: rubor facial, taquicardia, náuseas, sudorese,
cefaléia,dificuldade respiratória, hipotensão
 Uso Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência a fármacos
citotóxicos (e.g. melfalam)
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
(-)
CH 3 OH
metanol
O
O
ADH
ALDH
H
H
formaldeído
H
OH
acido fórmico
alterações oculares, danos nervo ótico (e.g. cegueira)
Lima, LM©
responsável pelos distúrbios
Visuais e acidose metabólica
 Uso Terapêutica dos Inibidores Enzimáticos
•Dissulfiran: Usado no tratamento do alcoolismo e intoxicação por metanol;
•Ácido etacrínico (inibidor da glutationa transferase (GST)): auxílio da resistência a fármacos
citotóxicos (e.g. melfalam)
•Fomepizol (4-metilpirazol): Usado na intoxicação por metanol e etilenoglicol;
(-)
O
O
ADH
HO
OH
etilenoglicol
HO
oxalato remove cálcio da corrente
sanguínea, resultando na deposição
de oxalato de cálcio insolúvel no rim,
fígado, vasos sanguíneos, cérebro e
pericárdio, lesionando estes tecidos.
Lima, LM©
HO
glicoaldeído
O glicolato e o glicoxilato produzem
uma perigosa acidose metabólica e o
ALDH
H
HO
OH
glicolato
O
O
H
OH
oxalato
O
O
OH
glicoxilato
C(CH 3)3
FDA→Proscrito, USA?
N
OH
Rare, but serious
heart problems
Seldane®
Terfenadine
OH
anti-histamínico não-sedativo
O
O
H 3C
H3 C
CH3
N
N
N
OH
H 3C
OH
OH
antibiótico
O
HO
O
2'
O
OCH 3
CH3
CH 3
OH
O
CH 3
Lima, LM©
CH 3
CH 3
N
H
O
Cl
O
Inibidor CYP3A4
O
N
H3C
O
CH3
O
H3C
CH3
Erythromycin A
cetoconazol
Cl
Inibidor CYP3A4
antimicótico
Liebler, D.C. et al (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4: 410
CH3
CH3
CH3
FDA→Proscrito, USA& Europa
N
OH
OH
Arritmia cardíaca &
Fibrilação ventricular
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
Seldane®
Alvo Molecular: canais de potássio (hERG)
CYP3A4
CH3
CH3
O
CH3
CH3
N
OH
OH
OH
CYP3A4
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
Badyal, D.K. & Dadhich (2001) Indian J. Pharmacol. 33: 248
Lima, LM©
OH
N
OH
OH
metabólito ativo
sobre rec. histamínicos
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
metabólito inativo
sobre ação cardiovascular
H3C
O
CH3
OH
OH
COOH
N
H
N
substrato e inibidor da CYP 3A4
atorvastatina
H3C
O
S
S
H3C
CYP 3A4
O
Perda da propriedades
anti-plaquetárias
O
Cl
OCH3
N
CYP 3A4
N
Cl
clopidogrel (antiplaquetário)
tratamento da doença
arterial coronariana
N
HO2C
HS
Pravastatina, alternativa?
metabólito ativo
Neubauer, H. et al. (2003) Eur. Heart Journal 24: 1744
Lima, LM©
O
antilipidêmico
(inibidor da HMGCoA-redutase)
O
Cl
O
F
única estatina eliminada na forma
não modificada
O
O
Inibidor da
CYP450 2D6
S
H 2N
N
(-)
N
CF3
OH
O
Metabolizado pela
CYP450 2C9
H3CO
H 3C
Inibidor da
CYP450 2C9
(-)
N
CH3
metoprolol
Metabolizado pela
CYP450 2D6
F
N
N
N
OH
fluconazol
Lima, LM©
CH3
[conc] metoprolol
Bradicardia sintomática
N
N
H
N
F
O acúmulo de metoprolol pode levar a profunda
hipotensão como resultado do output cardíaco devido a
efeitos cronotrópicos e inotrópicos resultantes do
bloqueio dos receptores b -adrenérgicos.
TERAPIA ANTINEOPLÁSICA
associações terapêuticas
↑eficácia clínica;
↓ efeitos adversos
O
N
N
H3 C
O H3 C
O
O
N
H
OH
CH3
CH3
O
OH
N
HO
O
O
O
O
CH3
OH
H
O
O
+
O
H
Cl
Cl
O
CH3
docetaxel
(antitumoral, próstata e mama)
cetoconazol
(antifúngico)
Inibidor CYP3A4
Substrato CYP3A4
↑[ ] plasmática:
↑ risco neutropenia
Harmsen, S. et al (2007) Cancer Treatment Reviews 33: 369
Lima, LM©
N
O
H
CH3
H3CSO3H
H
N
N
CH3
N
N
N
inibidor da tirosina quinase:
leucemia mielóide crônica
mesilato de imatinib
↑ efeitos tóxicos
Pharmacol Rev 2003;55:401-423
Lima, LM©
N
HN
CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C9
(minoritários)
O
N
N
CYP3A
HN
N
H
N
N
CH3
N
H3CSO3H
O
metabólito ativo
↓ efeito citotóxico
O t1/2 do imatinib e seu principal metabólito é de 18 e 40 h, respectivamente
H
N
O
P
O
carbinolamino
Cl
H
N
HO
CYP450
P
CYP2B6
O
N
Cl
Cyclophosphamide
Cl
O
N
H2N
Vários carcinomas &
linfomas
Malignos & doenças
autoimunes
N
O
4-hidroxi-ciclofosfamida Cl
(uso Oral/Parenteral)
P
O
H
Cl
O
Aldofosfamida
Citotoxicidade &
mutagenicidade
Cl
aldeído desidrogenase
H
CH2
O acroleína
H2N
+
Cl
O
via não enzimática
P
Cl
N
OH
HN
HN
Cl
Cl
mustarda fosforilada
Cl
H2N
Cl
P
O
HO
N Tecidos normais x tecidos cancerosos
O
HN
Cl
Cl
O
Cl
carboxi-fosfamida
Metabólitos tóxicos
Inibidores CYP 2B6  perda de eficácia terapêutica
Indutores CYP 2B6   citotoxicidade e toxicidade
Scripture, C.D. et al. (2005) Lancet Oncol. 6: 780
Lima, LM©
HO
CH3
O
E
CH3
CYP450
H3 C
OH
H3C
dietilestilbestrol
O
METABÓLITO TÓXICO
anti-estrógeno
carcinogênico em animais e humanos
O
CYP3A4
N
CH3
CH3
O
O
Z
N
CH3
CH3
rápida clearance
(quando comparada ao
dietilestilbestrol)
H3C
metabólito não encontrado em humanos
N-demetilação (CYP3A4)
H3C tamoxifeno
CYP2C9
anti-estrogéno (câncer de mama)
induz genotoxicidade,
mutagenicidade e
carcinogenicidade em
modelos animais
(metabólito quinonametídeo;
va deidrogenação
CYP catalisada
Lima, LM©
4-hidroxilação (CYP2C9) → metabólito 30 a 100 x mais ativo em
Suprimir a proliferação celular dependente de estrógenos
Inibidores do CYP2C9 (e.g. cetoconazol, cimetidina,
amiodarona) → Reduzem eficácia terapêutica do tamoxifeno
Indutores do CYP2C9 (e.g. fenobarbital) → aumentam efeito
muta e genotóxico
Jordan, V.C. (2003) Nature Reviews Drug Discovery 2: 205
(+,-)
(+)-tramadol: seletivo reuptake serotonina
(-)-tramadol: seletivo reuptake noradrenalina
Risco de síndrome
serotoninérgica
(mudança estado mental,
funções motora e autonômas)
Redução do efeito
analgésico (via opióide)
inativo receptores opióides
CYP3A4
(-)
ativo receptores opióides
(inibidor da recaptação
de serotonina)
Depressão, ansiedade,
Síndrome do Pânico, etc.
Metabolizado pelo CYP2D6 & Inibidor CYP2D6
Lima, LM©
Laugesen, S. et al. Clin. Pharmacol. Ther. (2005) 77: 312-23
O
OH
O
O
CH3
OH
O
CH3
O
R-varfarina
Taxa de complicações com
Tratamento crônico: 7.6 a 16.5
pacientes por cada 100.
O
S-varfarina
distômero (4 x menos ativo)
eutômero
CYP2C9
O
Interações Medicamentosas
OH
HO
Indutores CYP2C9
X
rifampicna,
carbamazepina,
barbituratos
CH3
CH3
O
O
Interações Medicamentosas
X= H ou OH
metabólitos inativos
O
N
I
N
O
Inibidores CYP2C9
N
I
amiodarona
(anti-arritmico)
N
CH3
Muszkat, M. et al. (2007) Clinical Therapeutics 29: 427
Lima, LM©
F
N
O
↑ risco de embolia
pulmonar & complicações
cardiovasculares
Falência renal crônica;
Disfunção hepática;
Alto risco de sangramentos.
CH3
↑ risco de falência renal
crônica;
fluconazol (antifúngico)
disfunção hepática e
sangramentos.
N
N
OH
F
H
H
O
N
F3C
(R,S)-fluoxetina
↑Vd, biod oral < 90%
t1/2 = 1 a 4 dias
CH3
metabólito
N-glicuronídeo
10% efeito
1ª passagem
(S)-1,5 x mais ativo (eutômero)
SSRIAntidepresivo
H3C
O
CYP2C9
CYP2D6
CYP2C19
CYP3A4
N
metabólito
N-glicuronídeo
H
F3C
norfluoxetina
t1/2 = 7 a 15 dias
metabólito ativo
(S)-20x mais ativo como SSRI
(S)-mais potente inibidor da CYP2D6
N
N
N
N
Cl
Lima, LM©
alprazolam
(ansiolítico)
↑ [ ] alprazolam, ↓ sua clearance →
↑ depressão psicomotora
Hiemke, C. et al. (2000) Pharmaclogy & Therapeutics 85: 11
O
OCH3
H3C
extenso metabolismo
hepático
O
O
Cl
N
N
HO2C
S
Cl
clopidogrel (antiplaquetário)
tratamento da doença
arterial coronariana
HS
metabólito ativo
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C9
CYP2B6
Lansoprazola (inibidor mais potente de CYP2C19) Não altera PK e PD do clopidogrel. Pq????
Omeprazola Altera PK e PD (agregação plaquetária) do clopidogrel. Pq????
Lima, LM©
Farid et al. J Clin Pharmacol 2010 50: 126
O
O
N
H3C
O
S
Prasugrel
F
O
N
HO
S
F
O
N
O
S
CYP3A4
CYP2C19
CYP2C9
CYP2B6
O
N
HO2C
HS
http://cdn.pharmacologycorner.com/wp-content/uploads/2009/07/prasugrel_mechanism_of_action1.jpg
Lima, LM©
F
F
R-138727
Mecanismo de ação: O bloqueio da ovulação é realizado na hipófise pela inibição da liberação de FSH pelo
componente estrogênico e pela inibição de LH pelo componente contendo progesterona no contraceptivo
oral. Esse também age no endométrio (camada interna do útero) através de seu componente progesterona
que promove atrofia das glândulas endometriais sem receptividade a implatação do óvulo fecundado
(blastocisto). Além disso, o componente de progesterona torna o muco cervical espesso, impossibilitando a
ascenção dos espermatozóides.
Antimicrobianos [penicilinas,
tetraciclinas, clotrimoxazol]
Anticonvulsivates [fenitoína,
fenobarbital, primidona, carbamazepina,
etc
Benzodiazepínicos
redução hidrólise bacteriana dos
conjugados esteroidais o intestino;
Inibição CYP450;
Indução da CYP450
Aos reduzem metabolismo Bzns
Resposta aos antidiabéticos;  concentração plasmática de cafeína;
 efeito paracetamol
Taquicardia reflexa, hipotensão, palpitação,
cefaleia, náuseas e vômitos
ADH2
CYP2E1
CH3CH2OH
LAD
CH3COH
desidrogenases
hepáticas
associação
ALDH2
CYP2E1
LDD
aldeído
desidrogenase
CH3CO2H
Inibe ALDH2 [CH3COH] 
Efeitos tóxicos ligação a bionucleofílos 
carcinogenicidade, complicações hepáticas
e neurológicas
metilenodioximetanfetamina (MDMA, “ecstasy”)
diminuição
da
reabsorção
da
serotonina, dopamina e noradrenalina
no cérebro  a família das anfetaminas
 euforia  são neutóxicas
Upreti et al. Toxicology Letters 188 (2009) 167–172
Lima, LM©
Fumaça cigarro
(INDUÇÃO CYP1A2)
(nicotina)
Polimorfismo CYP2A6
Br J Clin Pharmacol. 2011 November; 72(5): 836–838
Lima, LM©
CYP3A4
CYP2C8 (> 80%)
Cerivastatina
(inibidor da HMGCoA-redutase)
Tratamento da hipercolesterolemia e
prevenção de doenças cardiovasculares
Rabdomiólise
(quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
“Medicamentos anticolesterol matam quatro pessoas em Espanha”
muscular)
Não há tratamento
Gemfibrozil
(agonista PPARa)
Tratamento da hiperlipidemia,
hipertrigliceremia e prevenção de
doenças cardiovasculares
Inibidor da CYP2C8 (metabólito glicuronado)
WANG et al. DRUG METABOLISM AND DISPOSITION (2002) 30:1352
Lima, LM©
CH3
CH3
CH3
N
OH
OH
Mibefradil (Posicor, Roche)
Proscrito em 1998
Terfenadine
Anti-histamínico não-sedativo
Seldane®
Inibidor CYP3A4
calcium channel blocking agent
that inhibits the influx of calcium
ions across both the T (lowvoltage) and L (high-voltage)
calcium channels of cardiac and
vascular smooth muscle, with a
greater selectivity for T channels
Metabolism
hydrolysis of
(producing an
cytochrome
oxidation
Lima, LM©

esterase-catalyzed
the ester side chain
alcohol metabolite) and
P450
3A4-catalyzed
Alvo Molecular secundário:
canais de potássio (hERG)
Arritmia cardíaca
&
Fibrilação
ventricular 
morte
Mibefradil (Posicor, Roche)
Anti-hipertensivo
Proscrito em 1998
Inibidor CYP3A4
Rabdomiólise
lovastatina
(quebra (lise) rápida de
músculo esquelético
(rabdomio) devido a
lesão no tecido
muscular)
Não há tratamento
O mecanismo exato pelo qual as estatinas podem
causar a rabdomiólise não se encontra ainda completamente
esclarecido. Diversas hipóteses são possíveis: as
estatinas causam depleção de metabólitos intermediários
da síntese do colesterol; induzem a apoptose celular e
podem causar alterações nos canais de condutância ao
cloro dentro dos miócitos
Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 85, Suplemento V, Outubro 2005
Lima, LM©
simvastatina
Aumenta
concentração
plasmática da fexofenadina
 (Piperina) inibe P-gp (ptn
transportadora e de excreção)
Piperina (alcaloide) Piper nigrum Linn
CH3
CH3
O
OH
N
OH
OH
Fexofenadine
Anti-histamínico não cardiotóxico (↑IT)
Allegra®
Biodisponibilidade oral = 33%
Baixa permeabilidade intestinal
Baixo metabolismo
Substrato da (P-glicoproteina) P-gp
MING-JI JIN AND HYO-KYUNG HAN. JOURNAL OF FOOD SCIENCE (2010) 75: H93
Lima, LM©
Pode reduzir a eficácia de contraceptivos
orais e produz reações adversas quando
utilizado com inibidores da recaptação da
serotonina (por exemplo paraxetina). ?????
Erva de São João (Hypericum perforatum)
ou Hipericão
Inibidor da MAO e COMT
Em  dose: Fotossensibilização
Inibidor dopamina b-hibroxilase
Princípio ativo: Hipericina
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metformina (classe das biguanidas)
glimepirida
(classe das sulfoniluréias)
Pioglitazona (agonista PPAR gama)
Losartana (Anta Rec-Angiotensina)
Pode desencadear crises de PA;  ação do álcool;
 Efeito anticoagulante de derivados cumarínicos
GINSENG (ginsenosídeo)
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Tabela 1. Possíveis interações entre medicamentos fi toterápicos à base de ginseng
(Panax ginseng C. A. Mey. e Panax quinquefolius L.) e fármacos.
Rev. Bras. Farmacogn. Braz J. Pharmacogn. 18(1): Jan./Mar. 2008
Lima, LM©
“A simplicidade é o que há de mais difícil no mundo: é o
último resultado da experiência, a derradeira força do
gênio.”
(George Bernard Shaw, escritor irlandês, vencedor do
prêmio Nobel de literatura em 1925).
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