Hycamtin® cápsulas
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Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde _____________________________________________________________________ LEIA ATENTAMENTE ESTA A BULA ANTES DE INICIAR INIC O TRATAMENTO I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO ICAMENTO Hycamtin cápsulas cloridrato de topotecana APRESENTAÇÕES Hycamtin cápsulas de 0,25 mg e de 1 mg, para uso oral, é apresentado em cartuchos contendo 10 cápsulas. USO ORAL USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS COMPOSIÇÃO Cada cápsula de Hycamtin® 0,25 mg contém: topotecana ................................................. .................................. 0,25mg (equivalente a 0,27 mg de cloridrato de topotecana) excipientes ............................................................ q.s.p. ............................................................1 cápsula excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, ti gelatina* Cada cápsula de Hycamtin® 1 mg contém: topotecana ...................................................... ........................................ 1 mg (equivalente a 1,09mg de cloridrato de topotecana) excipientes .............................................................q.s.p. ............................................................. …....................................................... 1 cápsula excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, óxido de ferro vermelho*, gelatina* *Composição da cápsula. II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS PRO DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Hycamtin cápsulas é indicado para o tratamento de pacientes com recidiva de câncer de pulmão de pequenas células (SCLC). 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudos clínicos Carcinoma de pulmão de pequenas células (SCLC) Um estudo de Fase III (SK&F 104864/478) comparou a topotecana oral mais Cuidados de Suporte (CS)) [n=71] com CS [n=70] em pacientes que tiveram recidiva após o tratamento de primeira linha. linha O tempo médio até a progressão (TTP, de Time to Progression) Progression a partir do tratamento de primeira linha foi de 84 dias com topotecana oral + CS e de 90 dias para CS.. O grupo tratado com a topotecana oral mais CS apresentou melhora clínica com significância estatística na sobrevida global, global em comparação com o grupo tratado tr com CS, na população com Intenção de Tratamento (ITT, de Intention to Treat) Treat [log-rank: p=0,0104]. A sobrevida média de pacientes tratados com topotecana oral + CS foi de 25,9 semanas (IC IC de 95%: 18,3; 31,6), 31,6 enquanto a dos pacientes tratados com CS em monoterapia foi de 13,9 semanas (IC de 95%: 11,1-18,6). A razão de risco (HR, de hazard ratio) não ajustada para topotecana oral + CS em relação ao CS foi de 0,64 (intervalo ( de confiança (IC), de 95%: 0,45-0,90). 0,90). No Estudo 478, 58% dos pacientes tratados tratado com a associação topotecana oral + CS e 51% dos que receberam CS constituíram o subgrupo de pacientes cuja doença se mostrou refratária (TTP de 45 a 90 dias a partir do término da quimioterapia de primeira linha). Tanto os indivíduos com doença refratária refratári quanto aqueles com doença responsiva apresentaram um benefício de sobrevida uniforme no grupo de topotecana oral + CS em relação ao de CS (Razão de risco (IC de 95%): 0,62 (0,39, 0,98) para indivíduos com doença refratária e 0,65 (0,39, 1,10) para indivíduos responsivos à quimioterapia). A razão de probabilidade (OR, de odds ratio) ratio) relativa aos efeitos benéficos do tratamento sobre os sintomas (melhora) mostrou uma tendência uniforme desses efeitos com topotecana oral + CS em relação a CS em todos os 9 sintomas de câncer de d pulmão avaliados. Usouse o modelo de Equações de Estimação Generalizadas G (GEE, de Generalized Estimating Equations) para analisar os autorrelatos de pacientes, de acordo com a Escala de Avaliação dos Sintomas Sin do Paciente em Câncer de Pulmão (PSALC,, de Patient Symptom Assessment in Lung Cancer). Foi observado um efeito benéfico significativo significa sobre os sintomas de falta de ar (OR=2,18;; IC de 95%: 1,09-4,38), interferência no sono (OR=2,16; IC de 95%: 1,15-4,06) 1,15 e fadiga (OR=2,29; IC de 95%: 1,25-4,19). Relatos dos próprios pacientes sobre sintomas de d câncer pulmonar (Escala Escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente em Câncer de Pulmão) Pulmão mostrou uma tendência uniforme de efeitos benéficos por parte de d topotecana oral + CS em relação ao CS em todos os nove sintomas, com benefício estatisticamente significante em 3 deles: falta de ar, interferência no sono e fadiga. Os resultados EuroQoL 5D (EQ-5D) mostraram que o tratamento com topotecana oral + CS estava associado a um retardamento estatisticamente significativo da d piora do estado de saúde em comparação com CS. Foi realizado um estudo de Fase II (065) e um estudo de Fase III (396) para avaliar a eficácia da topotecana oral (2,3 mg/m2/dia por cinco dias, a cada 21 dias) em comparação à topotecana IV (1,5 mg/m2/dia por cinco dias, a cada 21 dias) em pacientes que sofreram recidiva em período maior ou igual a 90 dias após o término de um esquema anterior de quimioterapia. Em ambos os estudos, a sobrevida média com a topotecana oral não foi diferente da observada com a topotecana IV, embora as HRs tenham mostrado uma tendência a favor da topotecana oral (ver Tabela 1). Nem a taxa de resposta nem o TTP mostraram-se diferentes entre os grupos em cada da um dos estudos. estudos 1 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde _____________________________________________________________________ Tabela 1. Resumo de sobrevida, taxa axa de resposta e tempo até a progressão em pacientes com SCLC tratados com Hycamtin Oral ou Hycamtin i.v. Hycamtin Oral ou Hycamtin i.v. Sobrevida média (semanas) (IC de 95%) Razão de risco (IC de 95%) Taxa de resposta (%) (IC de 95%) Diferença na taxa de resposta (IC de 95%) Tempo médio até a progressão (semanas) (IC de 95%) Razão de risco (IC de 95%) N = número total de pacientes tratados. IC = intervalo de confiança. Estudo 065 Estudo 396 Topotecana·oral Topotecana i.v. Topotecana Oral Topotecana i.v. (N=52) 32,3 (26,3 - 40,9) (N=54) 25,1 (21,1 - 33,0) (N=153) 33,0 (29,1 - 42,4) (N=151) 35,0 (31,0 - 37,1) 0,88 (0,59 - 1,31) 23,1 (11,6 - 34,5) 0,88 (0,7 - 1,11) 14,8 (5,3 - 24,3) 8,3 (-6,6 - 23,1) 18,3 (12,2 - 24,4) 21,9 (15,3 - 28,5) -3,6 (12,6 - 5,5) 14,9 13,1 11,9 14,6 (8,3 - 21,3) (11,6 - 18,3) (9,7 - 14,1) (13,3 - 18,9) 0,90 (0,60 - 1,35) 1,21 (0,96 - 1,53) Dados de segurança integrados Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 682 pacientes com recidiva de câncer de pulmão (275 de SCLC e 407 de câncer de pulmão de células não pequenas, NSCLC) aos quais foram administrados 2.536 ciclos de monoterapia com a topotecana oral (ver Reações Adversas). Dados hematológicos Neutropenia: houve ouve casos de neutropenia grave (de ( grau 4: contagem de neutrófilos <0,5 x 109/L) em 32% dos pacientes, pacientes em 13% dos ciclos. O tempo médio até o início da neutropenia grave foi o dia 12 e a duração média foi de sete dias. Em 34% dos ciclos com neutropenia grave, a duração foi de mais de sete dias. No ciclo 1, 1 a incidência foi de 20%; e no ciclo 4, de 8%. Ocorreram casos de infecção, sepse e neutropenia febril em 17%, 2% e 4% dos pacientes respectivamente. Houve morte associada a sepse em 1% dos pacientes. Foram administrados fatores de crescimento a 19% dos pacientes, pacientes em 8% dos ciclos. Trombocitopenia: houve ouve casos de trombocitopenia grave [Grau 4 - contagem de plaquetas inferior a 10 x 109/L(conforme definido pela v2 dos critérios CTC)] em 6% dos pacientes, pacientes em 2% dos ciclos. A manifestação se deu, em média, no dia 15 e a duração média foi de 2,5 dias. Em 18% dos ciclos com trombocitopenia grave, a duração foi superior a sete dias. Ocorreu trombocitopenia bocitopenia moderada (de ( grau 3, contagem de plaquetas maior ou igual a 10,0 e menor que 50,0 x 109/L) em 29% dos pacientes, em 14% dos ciclos. Foram administradas transfusões de plaquetas em 10% dos pacientes, em 4% dos ciclos. Foram raras as notificações de sequelas elas significantes associadas com trombocitopenia, incluindo-se fatalidades devido a sangramentos tumorais. Anemia: ocorreu anemia moderada a grave (grau ( 3 e 4: hemoglobina (Hb) inferior a 8,0 g/dL) em 25% dos pacientes, pacientes ou 12% dos ciclos. A manifestação se deu, em média, no dia ia 12, com duração média de sete dias. Em 46% dos ciclos com anemia moderada a grave a duração foi superior a sete dias. Foram administradas transfusões de hemácias em 30% dos pacientes (13% dos ciclos). Administrou-se eritropoietina a 10% dos pacientes em 8% dos ciclos. Dados não hematológicos As reações adversas não hematológicas relatadas com maior frequência, considerando-se todos os casos independentemente da causalidade associada, foram náusea (37%), diarreiaa (29%), (2 fadiga (26%), vômitos (24%), alopecia (21%) e anorexia (18%). A incidência de casos graves (CTC de Grau 3/4) notificados como possivelmente relacionados à administração de topotecana foi: diarreia diarr (5%), fadiga (4%), vômitos (3%), náusea (3%) e anorexia (2% 2%). A incidência geral de diarreiaa relacionada ao uso de topotecana foi de 22%, incluindo-se 4% de grau rau 3 e 0,4% de grau 4. A diarreia relacionada a topotecana foi mais frequente ente em pacientes com 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação com os que tinham menos de 65 anos (19%). A loperamida foi administrada a 13% dos pacientes em 5% dos ciclos. O tempo médio até a manifestação de diarreia de grau 2 ou mais grave foi de nove dias. Em 9% dos pacientes observou-se alopecia completa relacionada ou possivelmente relacionada à topotecana, topotecana assim como alopecia parcial relacionada ou possivelmente relacionada à topotecana em 11% dos pacientes. Akira M, Ishikawa H, Yamamoto S. Drug-induced Drug pneumonitis: thin-section CT findings in 60 patients. Radiology. 2002;224:852–860. Baumgartner KB, Samet JM, Coultas DB, et al. Occupational and environmental risk factors for idiopathic pulmonary fibrosis: a multicenter case-control control study. Am J Epidemiol 2000;152:307-15. 2000;152:307 Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therapy. Br J Cancer. 2004;91 Suppl 2:S18–S23. 2:S18 DeVitta, Hellman and Rosenberg’s cancer: Principles & practice of oncology, oncology, 8th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. Philadelphia, USA, 2008. Hotta K, Kiura K, Tabata M, Harita S, Gemba K, Yonei T, Bessho A, Maeda T, Moritaka T, Shibayama T, Matsuo K, Kato K, Kanehiro Kanehir A, Tanimoto Y, Matsuo K, Ueoka H, Tanimoto M. Interstitial lung disease in Japanese patients with non-small non small cell lung cancer receiving gefitinib: an analysis of risk factors and treatment outcomes in Okayama Lung Cancer Study Group. Cancer J. 2005;11:417–424. 2005;11:417 Müller NL, White DA, A, Jiang H, Gemma A. Diagnosis and management of drug-associated drug associated interstitial lung disease. Br J Cancer. 2004;91 Suppl 2:S24–S30. 2 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde _____________________________________________________________________ Neupogen® (filgastrima). Bula do produto, 2007. Raghu G, Nyberg F, Morgan G: The epidemiology of interstitial lung disease and its association with lung cancer. British Journal of Cancer 2004, 91(suppl 2):S3-10. Ryu JH, Daniels CE, Hartman TE,Yi ES. Diagnosis of interstitial lung diseases. Mayo Clin Proc. 2007;82:976-986. 2007;82:976 Vahid B, Marik P. Pulmonary complications of novel antineoplastic a agents for solid tumours. Chest 2008;133:528-38. 2008;133:528 ACOLÓGICAS 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação: A atividade antitumoral da d topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente envolvida na replicação do DNA, já que atenua a tensão da torção antes do início da forquilha de replicação. A topotecana inibe a topoisomerase I estabilizando o complexo covalente das enzimas com a cadeia clivada do DNA, DNA que é um intermediário do mecanismo catalítico. O dano celular causado pela inibição da topoisomerase I pela topotecana se deve a indução de quebras do filamento único de DNA. DNA Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética de topotecana após administração oral foi avaliada em pacientes com câncer após administração de doses de 1,2 a 3,1 mg/m2 e 4 mg administradas diariamente por cinco dias. Absorção A topotecana é rapidamente absorvida, com pico das concentrações plasmáticas ocorrendo entre uma a duas horas após a administração oral. Após a administração concomitante de inibidores ABCG2 (BCRP) e ABCB1 (P-gp), (P gp), elacridar (GF120918) de 100 a 1.000 mg com topotecana oral, a AUC0-∞ da topotecana lactona e da d topotecana total aumentou aproximadamente 2,5 vezes. A administração de ciclosporina A por via oral (15 mg/kg), um inibidor do transportador ABCB1 (P-gp) ( e ABCC1 (MRP-1), (MRP assim como da enzima metabolizadora CYP3A4, até quatro horas após a ingestão de topotecana oral aumentou a AUC0-24h normalizada pela dose da topotecana lactona e da topotecana total cerca de 2,0 e 2,5 vezes respectivamente (ver Interações Medicamentosas). Medicamentosas Observou-se semelhança da extensão de exposição entre o uso após uma refeição rica em gorduras e o uso em jejum; jejum o Tmáx sofreu atraso de 1,5 a 3 horas com topotecana lactona e de 3 a 4 horas h com topotecana total. Distribuição A ligação da topotecana às proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e sua distribuição entre as células sanguíneas e o plasma mostrou-se homogênea. Metabolismo A principal via de inativação da topotecana é uma abertura reversível do anel dependente do pH para inativar a forma carboxilada. O metabolismo responde por menos de 10% da d eliminação da topotecana. Na urina, no plasma e nas fezes foi encontrado o metabólito Ndesmetil. Após a administração oral, a razão AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% tanto para a topotecana total quanto para a topotecana lactona. Um O-glicuron curonídeo de topotecana e um N-desmetil topotecana foram encontrados na urina. In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas humanas P450 dos do citocromos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A nem inibiu as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina desidrogenase ou xantina oxidase. Eliminação Após administração oral, a concentração plasmática diminui bi-exponencialmente. bi exponencialmente. A farmacocinética de topotecana oral é aproximadamente proporcional a dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de topotecana t oral com doses diárias repetidas, e não há evidência de alteração farmacocinética com dosagens múltiplas. Avaliou-se a farmacocinética da topotecana após administração oral em pacientes com câncer que receberam doses diárias de 1,2 a 3,1 mg/m2 e de 4 mg durante cinco dias. A topotecana oral apresenta meia-vida meia terminal média de cerca de 3 a 6 horas. De modo geral, a recuperação do material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 49% a 71% da dose oral administrada. Aproximadamente 20% foram fo excretados como topotecana total e 2% como topotecana N-desmetil desmetil na urina. A eliminação fecal da topotecana total respondeu por 33% do total, enquanto a eliminação fecal da d topotecana N-desmetil desmetil foi de 1,5%. No geral, o metabólito N-desmetil contribuiu em méédia com menos de 6% (faixa 4%a 8%) do material total relacionado com a droga na urina e nas fezes. Populações especiais Um estudo cruzado em 217 pacientes com tumor sólido avançado indicou que a idade e o sexo não tiveram efeito efe significativo na farmacocinética de topotecana oral. Insuficiência renal Os resultados esultados de um estudo cruzado realizado em 276 pacientes [não coreanos (n=254) e coreanos (n=22)] com tumores sólidos avançados, sugerem que um clearance de creatinina de 50 a 80mL/min não afeta a exposição à topotecana lactona, forma farmacologicamente ativa, após a administração da topotecana. A exposição foi aumentada em indivíduos com um clearance da creatinina de 30 a 49 mL/min. Os dados disponíveis para indivíduos com um clearance da creatinina menor que 30 mL/min são insuficientes. A média geométrica da dose normalizada da topotecana lactona com AUC(0-∞) foi de 9.4, 11.1 e 12.0 ng*h/mL em indivíduos com valores do clearance de creatinina superior a 80 mL/min, de 50 a 80 mL/min e de 30 a 49 mL/min, respectivamente. No mesmo estudo, pacientes coreanos com insuficiência ins renal tiveram, geralmente, uma maior exposição do que os pacientes não coreanos. O significado clínico desses achados não é claro. A média geométrica da dose normalizada da topotecana lactona com AUC(0-∞) em pacientes coreanos foi de 7.9, 12.9 e 19.7 ng*h/mL nos indivíduos com valores do clearance de creatinina superior a 80 mL/min, de 50 a 80 mL/min e de 30 a 49 mL/min, respectivamente. 3 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde _____________________________________________________________________ Insuficiência hepática A farmacocinética de topotecana oral não foi especificamente estudada em pacientes com comprometimento da função hepática. 4. CONTRAINDICAÇÕES Hycamtin é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade à topotecana ou a qualquer de seus componentes. Hycamtin não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando nem naqueles que apresentaram grave depressão da medula óssea antes de iniciar o tratamento, com contagem inicial de neutrófilos menor que 1.500 células/mm3 e contagem de plaquetas menor que 100.000 células/mm3. Categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Não existem contraindicações relativas a faixa etária. Entretanto, Hycamtin não foi suficientemente estudado em população pediátrica. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES UÇÕES A administração de Hycamtin deve ser iniciada sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos contra o câncer. A toxicidade hematológica é dependente de dose e a contagem completa sanguínea, inclusive a plaquetária, deve ser monitorizada monitorizad regularmente (ver Posologia e Modo de Usar). Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana pode causar mielossupressão mieloss grave, levando à sepse e à morte por sepse, que têm sido reportadas em pacientes tratados com a topotecana (ver Reações Adversas). A neutropenia induzida pela topotecana pode causar colite neutropênica. Reportou-se morte causada por colite neutropênica neutr em estudos clínicos com topotecana. No caso de pacientes que apresentam febre, neutropenia e quadro compatível de dor abdominal, a possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada. A topotecana foi associada com relatos de doença pulmonar intersticial ntersticial (DPI), alguns dos quais fatais (ver Reações Adversas). Os fatores de risco subjacentes incluem histórico de DPI, fibrose pulmonar, câncer de pulmão, exposição torácica à radiação e uso de drogas pneumotóxicas e/ou fatores estimulantes de colônias. colôni O médico ou outro profissional de saúde deve monitorar os pacientes para detecção de sintomas pulmonares indicadores de doença pulmonar intersticial (como ( tosse, febre, dispneiaa e/ou hipoxia), e deve-se descontinuar a topotecana caso haja confirmação de um novo diagnóstico de DPI. Ajustes de dosagem podem ser necessários se a topotecana for administrada concomitantemente com outros agentes citotóxicos (ver (ve Interações Medicamentosas). a, inclusive diarreia diarr grave que exigiu internação, durante tratamento com topotecana oral. A incidência de Foram notificados casos de diarreia, diarreiaa foi maior em pacientes tratados com topotecana oral em comparação com os tratados com topotecana IV. IV Além disso, em pacientes com recidiva de câncer de pulmão de pequenas células c maioress de 65 anos de idade, há risco substancialmente mais ma elevado de diarreia grave e subsequente ente internação do que em pacientes com menos de 65 anos. anos A comunicação com os pacientes antes da administração do medicamento com relação à diarreia e o manejo proativo de todos os sinais de diarreia diarr a são importantes. Aconselha-se Aconselha aos médicos seguir as diretrizes que descrevem um tratamento agressivo para esse es evento. Isso inclui o uso de substâncias antidiarreicas, antidiarr a administração de fluidos e eletrólitos e a interrupção ou a descontinuação do tratamento com a topotecana oral. A diarreiaa relacionada ao uso de topotecana oral pode ocorrer ao mesmo tempo em que a neutropenia medicamentosa e suas sequelas. seq (ver Posologia e Modo de Usar). Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Se a fadiga e fraqueza persistirem, deve-se se ter cuidado para dirigir e operar máquinas. Gravidez e lactação A topotecana mostrou ter efeito embriotóxico e fetotóxico em estudos pré-clínicos. Assim como outras drogas citotóxicas, a topotecana pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas, grávidas por isso é contraindicada na gravidez. Deve-se se advertir as a mulheres para que evitem engravidar durante a terapia com topotecana e informem inform ao médico imediatamente caso isso ocorra. A topotecana é contraindicada durante a amamentação. Dados pré-clínicos de segurança Carcinogenicidade, mutagenicidade O potencial carcinogênico da topotecana não foi estudado. Em comum com um número de outros agentes citotóxicos, e resultante do seu mecanismo de ação, a topotecana é genotóxica para células de mamíferos (células de linfoma de ratos e linfócitos humanos) in vitro e células da medula óssea de ratos in vivo. Toxicologia reprodutiva Como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana também mostrou causar toxicidade embriofetal quando administrada a ratos r (0,59 mg/m2/dia) e coelhos (1,25 mg/m2/dia) em doses dos inferiores à dose clínica IV em humanos (1,5 mg/m2/dia). Uma dose de 0,59 mg/m2 foi teratogênica em ratos (com efeitos, predominantemente, nos olhos, cérebro, crânio e vértebras). 4 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde _____________________________________________________________________ 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS TOSAS Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos mielossupressores, é provável que se observe mielossupressão grave quando a topotecana é usada em associação com outros agentes citotóxicos (como ( paclitaxel ou etoposídeo), o que requer redução de dose. Contudo, na associação com agentes que contêm ntêm platina (como cisplatina ou carboplatina), há uma interação distinta relacionada a sequência caso o agente composto de platina seja dado no dia 1 ou 5 da dosagem de topotecana. Quando Hycamtin oral foi associado à cisplatina cisplat em um estudo randomizado de Fase III em pacientes com câncer pulmonar de pequenas células, com doença extensiva e nunca antes submetidos a quimioterapia, foi selecionado o esquema de tratamento com Hycamtin 1,7 mg/m2/dia por cinco dias e com cisplatina ina IV 60 mg/m2 no dia 5. A topotecana não inibe as enzimas do citocromo P450 humano (ver (ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas). farmacológicas A topotecana é um substrato de ABCG2 (BCRP) e ABCB1 (glicoproteína P). Os inibidores de ABCB1 ABCB1 e ABCG2 (como ( o elacridar) administrados com topotecana oral aumentaram a exposição à topotecana (ver ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas). A ciclosporina A (um inibidor de ABCB1, ABCC1 [MRP-1] [MRP e CYP3A4) em associação com a topotecana oral aumentou a AUC da d topotecana (ver ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas). farmacológicas Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados com relação a eventos adversos quando da administração de topotecana oral com uma droga inibidora de ABCG2 ou ABCB1 (ver ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas). farmacológicas De modo geral, a farmacocinética da topotecana permaneceu inalterada quando a droga foi administrada concomitantemente com a ranitidina. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO MENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de armazenamento original sob refrigeração em temperatura entre 2°C e 8°C e protegido da luz. luz O produto não O produto deve ser mantido em sua embalagem original, deve ser congelado. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, fabricação, impressa na embalagem externa do produto. produto Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. embalagem Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspectos físicos / Características organolépticas Cápsula de gelatina dura, de branca a amarelada, impressa Hycamtin e 0,25 mg ou Hycamtin e 1 mg. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Modo de uso Uso oral. As cápsulas duras devem ser engolidas inteiras, e não mastigadas, amassadas ou divididas. Hycamtin pode ser tomado com ou sem alimentos (ver farmacocinética). As cápsulas de Hycamtin não devem ser abertas nem esmagadas. Se estiverem furadas ou vazando, o paciente deve imediatamente lavar as mãos com cuidado, usando água e sabão. Se o conteúdo atingir os olhos, deve-se deve lavá-los los imediatamente com água corrente, por pelo menos 15 minutos, fazendo a água banhá-los los lentamente. O médico ou profissional de saúde deve orientar o paciente a consultá-lo consultá se houver contato do produto com os olhos ou se a pele apresentar reações. Antes da administração do primeiro ciclo de Hycamtin (cloridrato de topotecana), os pacientes devem apresentar contagem inicial de neutrófilos maior que 1.500 células/mm3, contagem de plaquetas maior que 100.000 células/mm3 e nível de hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL. Posologia Dose inicial: A dose recomendada de topotecana cápsulas é de 2,3 mg/m2 diariamente, por 5 dias consecutivos, consecutivos a cada 21 dias. Doses subsequentes: Para pacientes que apresentam diarreia diarr de grau 3 ou 4, a dose de Hycamtin via oral deve ser reduzida para 0,4 mg/m2/dia nos ciclos seguintes (ver er Advertências e Precauções). Os pacientes com diarreia diarr de grau 2 talvez precisem seguir as mesmas diretrizes de modificação de dose. Hycamtin não deve ser readministrada, a, a menos que a contagem de neutrófilos seja maior ou igual a 1x109/L, a contagem plaquetária maior ou igual a 100x109/L e o nível de hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL (após transfusão, se necessário). A prática oncológica padrão noo tratamento da neutropenia é administrar topotecana com outros medicamentos (como ( G-CSF) ou reduzir a dose para manter a contagem de neutrófilos. No caso de opção pela redução da dose para pacientes que apresentarem neutropenia grave durante 7 dias ou mais (contagem de neutrófilos menor ou igual a 0,5 x 109/L), neutropenia grave associada a febre ou infecção infe ou cujo tratamento foi adiado devido à neutropenia, a dose deve ser reduzida de 0,4 mg/m2/dia até 1,9 mg/m2/dia (ou reduzida posteriormente para 1,5 mg/m2/dia se necessário). As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária ficar abaixo a de 25x109/L. Nos ensaios clínicos, a administração de topotecana cápsulas foi descontinuada no caso de necessidade de redução da dose para menos de 1,5 mg/m2/dia. 5 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde _____________________________________________________________________ Populações especiais Crianças: O uso de Hycamtin® noo tratamento de crianças não pode ser recomendado devido aos dados limitados sobre eficácia e segurança para a população pediátrica. Pacientes idosos: De modo geral, não se observaram diferenças de eficácia entre pacientes maioress de 65 anos e pacientes adultos mais jovens. Entretanto, relatou-se que pacientes idosos (acima de 65 anos) tratados com topotecana oral sofreram aumento da incidência de diarreiaa relacionada com o medicamento em comparação com pacientes que tinham menos de 65 anos (ver er Advertências Advertênc e Precauções e Reações Adversas). Pacientes com insuficiência renal: Não se estabeleceram recomendações de dosagem para pacientes tratados com topotecana oral que apresentassem depuração de creatinina inferior a 60 mL/min. Pacientes com insuficiência hepática: A farmacocinética de d topotecana cápsulas duras não foi especificamente estudada em pacientes com insuficiência da função hepática. Se o paciente esquecer de tomar o medicamento, NÃO deve tomar uma dose duplicada para repor a que foi esquecida. Deve apenas seguir com o tratamento, tomando normalmente a medicação no dia seguinte. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS ardiotóxica ou neurotóxica significativa (nem outro tipo de toxicidade orgânica importante) importante com o uso Não se observou nenhuma evidência cardio de topotecana. As frequências especificadas abaixo foram estimadas nas doses padrão de topotecana recomendadas de acordo com a indicação e a formulação. Mais informações sobre incidência e grau de toxicidade são apresentadas em Estudos Clínicos,, no item Resultados de Eficácia. Eficácia Reações muito comuns (>1/10): infecção, nfecção, anemia, neutropenia febril, leucopenia, neutropenia relacionada a distúrbios gastrintestinais, gastrintest trombocitopenia, anorexia (que que pode ser grave), diarreia*, diarr náuseas e vômitos (todos os quais podem ser graves), graves) dor abdominal**, constipação, estomatite, alopecia, astenia, fadiga e pirexia. * A incidência geral de diarreiaa relacionada com o uso de topotecana oral foi de 22% (4% de grau rau 3 e 0,4% de grau 4). A diarreia relacionada com a droga foi mais frequente ente em pacientes de 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação com aqueles que tinham menos de 65 anos (19%). Após a administração de topotecana topotecan IV, a incidência de diarreiaa relacionada com a droga em pacientes com mais de 65 anos de idade foi de 10%. ** A colite neutropênica, inclusive colite neutropênica fatal, foi notificada como decorrente de uma complicação de d neutropenia induzida por topotecana ecana (ver Advertências e Precauções). Precauções) Reações comuns (>1/100 e <1/10): sepse epse (ver Advertências e Precauções),, pancitopenia, hipersensibilidade (inclusive rash), hiperbilirrubinemia e mal-estar. Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): doença oença pulmonar intersticial. Reação desconhecida: sangramento grave (associado à trombocitopenia). Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica noo país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Sinais e sintomas Superdose (de até 5 vezes a dose prescrita) foi relatada em pacientes sendo tratados com Hycamtin® cápsulas. A complicação primária de superdose foi supressão da medula óssea. Os sinais e sintomas observados para a superdose são consistentes com as reações adversas conhecidas e associadas à topotecana (ver Reações Adversas). Adicionalmente, foi relatada mucosite após superdose. Tratamento Não ão há antídoto conhecido para a superdose superdos de topotecana. Os cuidados com o paciente devem estar de acordo com a indicação clínica ou com as recomendações dos centros nacionais de intoxicações, quando disponíveis. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III - DIZERES LEGAIS M.S: 1.0107.0108 Farm. Resp.: Edinilson daa Silva Oliveira CRF-RJ Nº: 18875 Fabricado por: GlaxoSmithKline Manufaturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana, n. 90 (loc.. San Pólo), 43056 Torrile (PR) Parma - Itália 6 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde _____________________________________________________________________ Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Hycamtin_caps_GDS20_IPI07_L0309 7 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Paciente _____________________________________________________________________ LEIA ATENTAMENTE ESTA A BULA ANTES DE INICIAR INIC O TRATAMENTO I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO MED Hycamtin cápsulas cloridrato de topotecana APRESENTAÇÕES Hycamtin cápsulas de 0,25 mg e de 1 mg, para uso oral, é apresentado em cartuchos contendo 10 cápsulas. USO ORAL USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS COMPOSIÇÃO Cada cápsula de Hycamtin® 0,25 mg contém: topotecana ................................................. 0,25mg (equivalente a 0,27 mg de cloridrato de topotecana) excipientes ............................................................ q.s.p. ........................................................ ............................................................1 cápsula excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, gelatina* Cada cápsula de Hycamtin® 1 mg contém: topotecana ...................................................... 1 mg (equivalente a 1,09 mg de cloridrato ato de topotecana) excipientes .............................................................q.s.p. …....................................................... …....................................................... 1 cápsula excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, óxido óx de ferro vermelho*, gelatina* *Composição da cápsula. PACIE II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO ICAMENTO É INDICADO? Hycamtin® cápsulas é indicado para o tratamento de pacientes com recidiva (reaparecimento) do câncer de pulmão de pequenas células. ENTO FUNCIONA? 2. COMO ESTE MEDICAMENTO A topotecana, principal composto de Hycamtin cápsulas, age contra o tumor bloqueando a ação de uma enzima chamada topoisomerase I, que tem importância no crescimento celular. Ao inibir essa enzima, a topotecana causa danos nas células cancerígenas, impedindo o crescimento do tumor. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR SAR ESTE MEDICAMENTO? MEDICAMENTO Hycamtin cápsulas é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade (alergia) à topotecana ou a qualquer de seus componentes. Hycamtin cápsulas não deve ser usado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando nem em indivíduos que apresentam grave depressão da medula óssea (produção diminuída de células sanguíneas) antes de iniciar o tratamento. Consulte seu médico para avaliar seu caso. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Não existem contraindicações relativas a faixa etária. Entretanto, Entre Hycamtin cápsulas não foi suficientemente estudado em população pediátrica. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? O tratamento com Hycamtin cápsulas deve ser iniciado, sob a supervisão de um médico com experiência no uso de medicamentos quimioterápicos contra câncer. Converse atentamente com seu médico antes de usar Hycamtin cápsulas se: - Você tem algum problema no fígado ou rins; - Você tem algum problema respiratório ou nos pulmões; 1 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Paciente _____________________________________________________________________ - Você está grávida, pretende ficar grávida ou está amamentando. Durante o tratamento seu médico deverá solicitar exames de sangue regularmente, inclusive de contagem de plaquetas, para monitorar o efeito das doses que você toma de Hycamtin cápsulas,, e ajustá-las ajustá se necessário (ver os itens: Como devo usar este medicamento? e Quais os males que este medicamento pode me causar?). causar? Ajustes de dose podem ser necessários se Hycamtin cápsulas for administrado junto com outros medicamentos com potencial tóxico (ver o subitem Interações Interaç Medicamentosas). Foram notificados casos de diarreia, inclusive diarreia grave que exigiu internação, durante tratamento com Hycamtin oral. Converse com seu médico caso você apresente esse sintoma, pois ele saberá indicar o tratamento adequado para o seu caso, o que inclui o uso de substâncias antidiarreicas, a administração de fluidos ou a interrupção ou a descontinuação do tratamento com Hycamtin oral. Consulte seu médico para obter mais informações. Não existem ainda informações científicas suficientes su sobre o uso em crianças. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Se você sentir cansaço e fraqueza persistentes, tenha cuidado para dirigir e operar máquinas. Gravidez e lactação A topotecana mostrou ter efeito nocivo para p o embrião e o feto em estudos pré-clínicos. clínicos. Assim como ocorre com outros medicamentos quimioterápicos citotóxicos (ou seja, nocivos para as células), Hycamtin cápsulas pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Você deve evitar engravidar durante a terapia com Hycamtin cápsulas e informar ao médico imediatamente caso isso ocorra. A topotecana também é contraindicada durante a amamentação. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, que possam ficar grávidas durante o tratamento ou que estejam amamentando. Interações medicamentosas Certos medicamentos interagem com Hycamtin cápsulas,, ou seja, interferem na sua ação. Pode ser que você não deva usá-los los enquanto estiver em tratamento com Hycamtin cápsulas. São eles: - medicamentos que contêm platina (como cisplatina e carboplatina); - medicamentos citotóxicos (como paclitaxel e etoposídeo); - medicamentos inibidores de ABCB1 e ABCG2 (como elacridar, ciclosporina); Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum algum outro medicamento, informe isso a seu médico; fale inclusive dos que você usa sem receita médica. Ele vai examinar suas medicações para ter certeza de que você não usa nada que não poderia usar durante o tratamento com Hycamtin cápsulas.. Se precisar de alguma dessas medicações e não houver substituto disponível, você deve discutir isso com seu médico. Informe seu médico ou cirurgião-dentista cirurgião dentista se você faz uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso perigoso para sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? MEDICAME Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e sob refrigeração a uma temperatura entre 2°C e 8°C, protegendo-o protegendo da luz. Não o congele. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-oo em sua embalagem original. Aspectos físicos / Características organolépticas Cápsula de gelatina dura, de cor branca a amarelada. 2 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Paciente _____________________________________________________________________ Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. utilizá Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO OMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? M Modo de uso Uso oral. As cápsulas duras devem ser engolidas inteiras, e não mastigadas, amassadas ou divididas. As cápsulas duras podem ser tomadas com ou sem alimentos. As cápsulas de Hycamtin não devem ser abertas ou esmagadas. Se ao manusear uma cápsula você observar que ela está furada ou vazando, imediatamente lave muito bem as mãos, com água e sabão. Se o medicamento atingir seus olhos, lave-os os imediatamente com água corrente, deixando-a deixando escorrer scorrer devagar sobre os olhos por pelo menos 15 minutos. Consulte seu médico ou profissional de saúde se houver contato do produto com os olhos ou se você apresentar uma reação da pele. Posologia Sempre tome Hycamtin cápsulas exatamente como seu médico prescreveu. A dose usual é de 2,3 mg/m2 diariamente, por 5 dias seguidos, a cada 21 dias. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? MEDIC Se você esquecer de tomar o medicamento, NÃO tome uma dose extra para repor a que foi esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando--o normalmente no dia seguinte. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista. cirurgião 8. QUAIS OS MALES QUE E ESTE MEDICAMENTO PODE P CAUSAR? Como todo medicamento, Hycamtin cápsulas pode provocar efeitos indesejáveis. Os seguintes efeitos colaterais têm sido associados ao uso de Hycamtin cápsulas: Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção; anemia; neutropenia febril e neutropenia relacionada a distúrbios gastrointestinais (diminuição do número de neutrófilos, que são um tipo de células brancas de defesa presentes no sangue); leucopenia (diminuição do número de leucócitos, que são células brancas de defesa presentes no sangue); trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, que são células responsáveis pela coagulação do sangue); perda de apetite; diarreia*; diarreia náuseas e vômitos; dor abdominal**;; prisão de ventre; estomatite (inflamação (infl da boca); ); queda de pelos ou cabelo; fraqueza; cansaço; pirexia (estado febril). * Hycamtin cápsulas pode causar diarreia severa em alguns pacientes. Converse com seu médico imediatamente caso apresente 3 ou mais episódios de diarreia. ** Hycamtin cápsulas pode diminuir a contagem do número de neutrófilos, podendo causar inflamação do intestino (colite) levando à dores abdominais severas, febre e diarreia. Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção generalizada; pancitopenia (redução global do número de células sanguíneas); hipersensibilidade da pele (inclusive rash); hiperbilirrubinemia; mal-estar. mal Reação rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): doença pulmonar intersticial. plaquetas Reação desconhecida: sangramento grave (associado à diminuição do número de plaquetas). 3 Hycamtin® cápsulas Modelo de texto de bula – Paciente _____________________________________________________________________ Se qualquer um dos sintomas se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico. Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, caso, informe seu médico. GUÉM USAR UMA QUANTIDADE QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM MEDICAMENTO? Se acidentalmente você tomar medicamento a mais, fale com seu médico ou farmacêutico ou entre em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções. Sinais e sintomas: as principais complicações previstas em caso de superdosagem são a diminuição da produção de células sanguíneas na medula (supressão da medula óssea) e mucosite (inflamação da mucosa da boca). Os demais sinais e sintomas observados para a superdose são consistentes com as reações adversas conhecidas e associadas à topotecana (ver Quais os males que este medicamento pode causar?). Tratamento: não há antídoto conhecido para a superdosagem com Hycamtin cápsulas. cápsulas Os cuidados com o paciente devem estar de acordo com a indicação clínica ou com as recomendações dos centros nacionais de intoxicações, quando disponíveis. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III - DIZERES LEGAIS M.S: 1.0107.0108 Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira CRF-RJ Nº: 18875 Fabricado por: GlaxoSmithKline Manufaturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana, n. 90 (loc. ( San Pólo), 43056 Torrile (PR) Parma - Itália Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Hycamtin_caps_GDS20_IPI07_L0309 L0309 4
