FERNANDA DE JESUS NOTÁRIO DOS SANTOS - FCFAR

FERNANDA DE JESUS NOTÁRIO DOS SANTOS
TÍTULO:
ESTUDO DA OXIDAÇÃO DOS TUBERCULOSTÁTICOS PIRAZINAMIDA, RIFAMPICINA E
ISONIAZIDA CATALISADA POR PEROXIDASE DE RAÍZ FORTE: IMPLICAÇÕES NO
SURTO OXIDATIVO DOS NEUTRÓFILOS. 2005. 98p.
Data da defesa: 09/08/2005
RESUMO:
A tuberculose, doença infecto-contagiosa causada pelo M. tuberculosis, causa anualmente
mais de 2 milhões de óbitos e 8 milhões de novos casos. É passível de tratamento, sendo os
fármacos mais utilizados a rifampicina (R), a isoniazida (H) e a pirazinamida (Z). No entanto,
estes fármacos não são desprovidos de efeitos adversos, sendo um deles a supressão das
funções oxidativas de neutrófilos. Na maioria dos casos, esta supressão é causada pela
inibição da peroxidase neutrofílica (mieloperoxidase) e/ou por neutralização das espécies
reativas de oxigênio (ERO) liberadas na ativação destas células.
O objetivo deste trabalho foi investigar a oxidação dos tuberculostáticos pirazinamida,
isoniazida e rifampicina catalisada por HRP como modelo de peroxidase e a reação dos
mesmos com ácido hipocloroso. Além disto, foi estudado o efeito destes tuberculostáticos no
surto oxidativo de neutrófilos estimulados.
Observou-se que a rifampicina foi o tuberculostático que apresentou maior reatividade
com o sistema HRP/H2O2 e a rifampicina-quinona, um composto para o qual propriedades
imunossupressoras foram descritas, foi o produto da reação. As constantes cinéticas em
-1) e
estado estacionário foram obtidas: KM app (101 
Vmax app (0,78 
-1
kcat (5,1  0,6 s ). Verificou-se que a velocidade da reação de oxidação da rifampicina foi mais
eficiente quando foram adicionados co-substratos como tetrametilbenzidina, ácido salicílico,
ácido aminosalicílico e paracetamol. Este efeito foi explicado tendo como base um mecanismo
de transferência de elétrons. A importância desta co-oxidação foi discutida no contexto de
interações entre fármacos, já que as reações aqui descritas são possíveis de ocorrer em sítios
inflamatórios, onde ambos, um ambiente oxidante e a peroxidase neutrofílica estão
normalmente presentes. Adicionalmente, foi verificado que a rifampicina, reagiu diretamente
com o ácido hipocloroso, que é o principal agente microbicida produzido pelos neutrófilos. A
isoniazida e a pirazinamida não reagiram com o ácido hipocloroso.
O efeito dos tuberculostáticos na liberação de ERO por neutrófilos ativados foi
medido pelo ensaio de quimiluminescência dependente de luminol. Foi
verificado que a isoniazida e a rifampicina inibem a emissão de luz.
Considerando que a isoniazida não reagiu com o ácido hipocloroso, pode-se
sugerir que o seu efeito supressivo na emissão de luz esteja relacionado à
inibição da atividade da mieloperoxidase. Estes resultados sugerem o potencial
destes fármacos como supressores da atividade microbicida destas células.