Marcelo A. Cabral

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
31)
tratamento farmacológico da tuberculose
A prova tuberculina é feita por meio de inoculação
intradérmica de derivado purificado da fração protéica (PPD)
antigênica do bacilo. Tem por base a reação imunológica do
organismo à proteína estranha, exprimindo o contato do
indivíduo com o bacilo de Koch. Somente poucos indivíduos
tuberculino-positivos são doentes em atividade. Em adultos, o
teste é importante quando negativo, pois indica que o paciente
não tem tuberculose. O teste pode ser igualmente positivo em
indivíduos vacinados com BCG e nos infectados, doentes ou
não. Os chamados reatores fortes (10 mm ou mais de
endurecimento no local da inoculação, 48 – 72 horas após ser
feita, em imunocompetentes, e para imunossuprimidos o valor é
de 5 mm) têm maior probabilidade de estarem infectados por M.
tuberculosis ou de estarem com a doença.
No Brasil, a tuberculose é doença prevalente. De cada
100 pessoas que se infectam por contágio com um caso fonte,
10 – 20 ficarão doentes, 80% dessas no primeiro ano. Em
média, 50% dos novos doentes serão bacilíferos. A partir desses
ocorrerá contágio por via inalatória (aerossóis produzidos por
tosse ou outro movimento expiratório). Pacientes com
tuberculose pulmonar não-bacilíferos e formas extrapulmonares
de tuberculose não contagiam. Geralmente a fonte de infecção é
paciente bacilífero, ainda não-tratado ou em tratamento há
menos de 2 semanas, que contamina, em média, 10 a 15 pessoas
no período de um ano.
Sendo um sério problema de saúde pública, o Programa
Nacional de Controle da Tuberculose unificou os padrões de
diagnósticos, prevenção e tratamento, garantiu a distribuição
gratuita de medicamentos antituberculosos e permitiu o acesso
de toda a população às ações de controle da doença.
Centralizou-se a assitência a pacientes tuberculosos para
facilitar o controle e evitar que, atendidos por médicos em geral,
sofressem erros de prescrição, com conseqüências individuiais e
epidemiológicas. O médico que diagnostica um caso deve
notificar o serviço de controle epidemiológico e encaminhar o
paciente à rede de atendimento padronizado.
A vacina BCG (Bacilo de Calmet Garing), após mais de 70
anos de seu desenvolvimento, continua sendo a única disponível
para prevenção de tuberculose. Reduz morbidade e mortalidade
em crianças, mas tem pequeno efeito na doença pulmonar do
adulto.
Na quimioprofilaxia, utiliza-se isoniazida, indicada para
comunicantes de pacientes tuberculosos bacilíferos (que
possuem duas baciloscopia direta positiva), especialmente
recém-nascidos e lactentes que não podem ser afastados do
domicílio, crianças menores de 4 anos e reatores tuberculínicos
fortes (cujo risco de adoecer é 2 vezes maior que o de
comunicantes não-reatores). Em comunicantes com idade acima
de 35 anos, quimioprofilaxia se restringe a indivíduos com risco
definido de contrair a doença, pois essa faixa etária (35 – 45
anos) está mais sujeita à hepatite induzida por isoniazida.
Também pode se fazer quimioprofilaxia em indivíduos que
possuem situações especiais de risco, como leucemias e
linfomas, silicose, doença renal em estágio final, diabetes
melito, AIDS, corticoterapia prolongada e uso de
imunossupressores. O Programa nacional de Controle da
Tuberculose recomenda quimiprofilaxia em comunicantes
recém-nascidos e nos menores de 5 anos.
A tuberculose é uma doença infecciosa, causada por
micobactérias, que atingem principalmente o pulmão. Após
serem inalados, os bacilos atingem os alvéolos
(primoinfecção), onde provocam uma reação inflamatória
exsudativa do tipo inespecífico. A infecção benigna pode
atingir linfonodos e outras estruturas. Em aproximadamente
90% dos indivíduos infectados o sistema imunológico
consegue impedir o desenvolvimento da doença. Em 5% dos
indivíduos observa-se a implantação dos bacilos no
parênquima pulmonar ou linfonofodos, iniciando-se a
multiplicação, originando-se o quadro de tuberculose
primária. A tuberculose pós-primária ocorre em 5% dos
indivíduos infectados que já desenvolveram alguma
imunidade, através da reativação endógena ou por reinfecção
exógena, sendo a forma pulmonar a mais comum.
A forma extrapulmonar é mais frequente nos
hospedeiros com pouca imunidade, surgindo com maior
incidência em crianças e indivíduos infectados por HIV. O
agente infeccioso é o Mycobacterium tuberculosis, também
chamado bacilo de Koch. Das outras 20 espécies do gênero
Mycobacterium, somente o M. Bovis causa raramente
tuberculose em hospedeiro normal. Já imunodeprimidos
podem desenvolver doença a partir de infecção por várias
espécies (M. kansai, M. fortuitum, M. avium). A AIDS tem
sido associada a aumento marcado de infecção por complexo
M. avium.
A pesquiza do Mycobacterium pode ser realizada por:
- esfregaços (escarro, broncoscopia, líquido pleural, etc);
- coloração álcool-ácido-resistente (BAAR);
- cultura (possibilita a identificação de uma bactéria não
tuberculosa, teste para sensibilidade às drogas e
identificação de contaminação cruzada da espécie);
- testes moleculares (possui maior sensibilidade e
especificidade. A detecção pode ser feita no mesmo dia –
melhor método); e
- Cromatografia líquida gasosa ou de alto desempenho
(identifica rapidamente 90% das bactérias).
Na doença avançada, os exames hematológicos podem
apresentar VHS elevado e anemia moderada.
No exame direto, pode-se encontrar a designação
bacilo álcool-ácido-resistente (BAAR) que indica o gênero
Mycobacterium, por sua capacidade de resistir à
descoloração por essa mistura após tingimento com carbolfucsina.
A identificação do germe se faz comumente por
microscopia direta das secreções broncopulmonares
(baciloscopia do escarro), que se apresenta positiva somente
quando se eliminam pelo menos 5.000 bacilos por ml de
escarro. Á baciloscopia negativa pode corresponder cultura
positiva, pois esta é mais sensível, bastando 10 bacilos para
gerar uma colônia na cultura. No entanto, exige 2 a 6
semanas de incubação e tem maior custo. Cultura também é
feita em lavado brônquico ou gástrico, líquido pleural, urina,
liquor e tecidos. Geralmente provas de sensibilidade não são
necessárias, tendo em vista a alta eficácia dos agentes
antituberculosos (procedimento excetuado para retratamento
e suspeita de resistência).
1
Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
A monoterapia com isoniazida leva a resistência. A
resistência resulta de mutações na catalase-peroxidase e
mutações nos genes envolvidos na biossíntese do ácido
micólico.
O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos
que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou rápido.
Isso explica a diminuição da concentração sérica do fármaco
nos pacientes acetiladores rápidos.
A piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/dia), é
coadministrada com isoniazida para minimizar o risco de
neuropatia periférica e toxicidade do SNC em pacientes
desnutridos e naqueles com predisposição à neuropatia
(acetiladores lentos, idosos, gestantes, HIV, diabéticos,
alcoólicos e urêmicos). As reações adversas mais comuns são
exantema, febre, icterícia e neurite periférica.
Algumas condições clínicas influenciam os esquemas
terapêuticos. É o que ocorre em insuficiência renal crônica,
com fármacos excretados pelo rim em forma inalterada ou
como metabólitos ainda ativos. Se não houver ajuste das
doses ou intervalos entre administrações, aumentarão níveis
séricos do fármaco, com aparecimento de efeitos tóxicos.
Doenças hepáticas não constituem contra-indicações para
uso de antituberculosos, apesar de sua toxicidade sobre o
fígado. Se houver hepatite ou os níveis de transaminases
estiverem mais de 5 vezes além dos valores normais em
pacientes assintomáticos, a isoniazida deve ser suspensa.
Monitora-se a função hepática durante o tratamento.
Os sintomas da tuberculose tais como a febre, mal-estar,
anorexia e tosse devem involuir nas 2 primeiras semanas de
tratamento. Ao fim desse período, pacientes bacilíferos não
são mais infectantes. Bi ou trimensalmente pesquisa-se
involução das lesões radiológicas. A baciloscopia é repetida
mensalmente nos doentes bacilíferos enquanto houver
espectoração.
Os efeitos adversos do tratamento farmacológico
precisam ser controlados, apesar de aparecerem em pequeno
número de casos e terem intensidade leve a moderada,
raramente determinando interrupção do tratamento. Os
problemas mais comuns são náusea, vômito, epigastralgia,
erupção cutânea e prurido.
Na gestação, o tratamento antituberculoso pode
continuar, pois os fármacos não se mostraram teratogênicos.
Só estão contra-indicadas estreptomicina, devido à lesão do
oitavo par craniano, e etionamida, que pode causar
malformações congênitas, principalmente no primeiro
trimestre da gravidez.
A eficácia dos contraceptivos orais fica reduzida
durante o tratamento antituberculoso, e um controle
alternativo do planejamento familiar deve ser oferecido.
• Rifampicina:
A rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina B.
É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do metabolismo
hepático.
Pode-se verificar rápido desenvolvimento de resistência
devido às mutações na RNA-polimerase dependente de DNA,
que reduzem a ligação do fármaco à polimerase.
As reações adversas mais comuns são exantema, febre,
náuseas e vômitos. Por ser um potente indutor das CYP
hepáticas, a rifampicina diminui a meia-vida plasmática de
muitos fármacos, tais como digoxina, quinidina, propanolol,
verapamil, inibidores das proteases do HIV, anticoagulantes
orais, etc.
• Etambutol:
Inibe o crescimento das micobactérias através da inibição das
arabinosil transferases envolvidas na biossíntese da parede
celular.
A resistência ao etambutol desenvolve-se muito lentamente in
vitro, mas pode resultar de mutações de aminoácidos isolados
quando administrados isoladamente.
É necessário efetuar um ajuste da dose em pacientes com o
comprometimento da função renal. O efeito coalteral mais
importante consiste em neurite óptica, resultando em
diminuição da cuidade visual e perda da capacidade de
distinguir o vermelho do verde. O fármaco pode aumetar a
concentração snguínea de urato em cerca de 50% dos pacientes.
Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose:
Terapia farmacológica composta:
Primeira fase = duração de dois meses - isoniazida,
rifampicina, pirazinamida e etambutol.
Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e
rifampicina.
•
Isoniazida:
• Pirazinamida:
Possui atividade limitada à micobactérias. É
bacteriostática para os bacilos em repouso, e bactericida
para os microrganismos em divisão celular. Seu mecanismo
de ação consiste em inibir a síntese de ácidos micólicos
(que são componentes exclusivos da parede celular das
micobactérias) através da formação do seu metabólito
tóxico – o ácido isonicotínico. Portanto, tarta-se de um prófármaco que é metabolisado pela catalase-peroxidase
micobacteriana. O alvo específico do derivado da
isoniazida é o enoil-ACP redutase da acido-graxo sintase II,
que converte os ácidos graxos insaturados em saturadosnna
biossíntese dos ácidos micólicos.
A pirazinamida exibe atividade bactericida in vitro apenas na
presença de pH levemente ácido, o que não representa nenhum
problema, visto que o fármaco mata os bacilos da tuberculose
que residem em fagossomos ácidos dos macrófagos. Oalvo da
pirazinamida é o gene da acidograxo sintase I das micobactérias
envolvido na biossíntese do ácido micólico. Verifica-se rápido
desenvolvimento de resistência se a pirazinamida é utilizada
como única medicação.
A lesão hepática constitui o efeito colateral mais grave da
pirazinamida. Antes da administração de pirazinamida, todos os
pacientes devem ser submaetidos a provas de função hepática.
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Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
O fármaco inibe a excreção de urato, precipitando raramente
um episódio agudo de gota. Outros efeitos adversos consistem
em artralgia, náuseas, vômitos, disúria, mal-estar e febre.
GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A
Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5.
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C
Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6.
GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica.
10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7.
CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de
Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e
Terapêutica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.
4.
Sistema de tratamento farmacológico da tuberculose no
Brasil
Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento
da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes, do
Programa Nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da
Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a
tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais
de idade. A mudança consiste nas seguintes ações:
- introdução do etambutol como quarto fármaco na fase
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da
resistência primária à isoniazida, e também a resistência
primária à isoniazida associada à rifanpicina.
- introdução da apresentação em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos são formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da
apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto
do paciente pela redução do número de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos, e a
simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis.
Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.
ЖЖЖЖЖЖ
Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):
Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de
tratamento.
Referências Bibliográficas
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2.
KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9
edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3.
CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna.
6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
3
Marcelo A. Cabral