ASPECTOS CLÍNICOS, BIOQUÍMICOS E GENÉTICOS DE UM

MUCOLIPIDOSE TIPO III α/β: ASPECTOS CLÍNICOS, BIOQUÍMICOS E
GENÉTICOS DE UM PACIENTE ADULTO.
ARTIGALÁS, Osvaldo1,2; CURY, Gabriela3; ALEGRA, Taciane1; NETTO, Cristina4; BRAULKE,
Thomas5; REGO, Marisa5; MATTE, Ursula3; SCHWARTZ, Ida1,4.
(1) Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular –UFRGS; (2) Hospital da Criança Conceição –
GHC; (3) Centro de Terapia Gênica – HCPA; (4) Serviço de Genética Médica – HCPA; (5) Department of
Biochemistry - University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Alemanha.
.
RESUMO
Introdução: Mucolipidoses II/III (ML) são doenças monogênicas raras causadas pela atividade
deficiente da enzima UDP-N-acetil-glicosamina-1-fosfotransferase, uma das enzimas
responsáveis pela adição de resíduos manose 6-fosfato às hidrolases lisossômicas, e que é
codificada pelos genes GNPTAB (frações α/β) e GNPTG (fração γ). Mutações em GNPTAB
estão associadas às ML II (grave) ou III (atenuada), enquanto que mutações em GNPTG estão
associadas à ML III. As ML provavelmente são subdiagnosticadas, seja pela semelhança do seu
quadro clínico com as mucopolissacaridoses (MPS), seja pela complexidade do seu diagnóstico
bioquímico e molecular. Caso clínico: Paciente masculino, 37 anos, encaminhado para
avaliação por suspeita de MPS. Sem atraso cognitivo, filho de casal não-consanguíneo, com
alterações esqueléticas desde os 10 anos. História familial positiva (irmão mais novo com
quadro clínico semelhante). Ao exame físico apresenta face grosseira, 59,9kg e 149cm de altura,
sem opacificação corneana e presença de contraturas articulares. A investigação complementar
evidenciou: radiografias com disostose múltipla, osteoporose lombar e displasia bilateral de
quadril; espirometria com distúrbio ventilatório combinado grave; polissonografia normal;
ecocardiograma com leve insuficiência das valvas mitral, aórtica e tricúspide. Encontrou-se
redução da atividade enzimática em fibroblastos de alfa-iduronidase, arilsulfatase A, iduronatosulfatase, neuraminidase, esfingomielinase, beta-galactosidase, alfa-fucosidase e betaglicuronidase; e elevação, em plasma, das atividades das enzimas alfa-iduronidase, alfa-Nacetilglicosaminidase, alfa-manosidase, arilsulfatase A, hexosaminidase A e B. A análise de
fosforilação de resíduos de manose (por Western-blot) mostrou diminuição significativa,
enquanto o RT-PCR mostrou redução dos produtos de GNTPAB e GNPTG. O seqüenciamento
de GNPTG não mostrou alterações, mas o seqüenciamento de GNPTAB identificou as mutações
patogênicas c.1514G>A (p.C505Y) no éxon XII e c.1759C>T (p.R587X) no éxon XIII, sendo
confirmado o diagnóstico de ML IIIα/β. Conclusão: Esse caso clínico ilustra a complexidade do
diagnóstico clínico-bioquímico-genético das ML II/III, e sugere que exista relação entre a
expressão de GNPTG e GNPTAB. Apoio: Rede MPS Brasil, CNPq.
Palavras-chave: Mucolipidose. GNPTAB. Descrição clínica. Doença lisossômica.