Princípio da farmacocinética: trata da dose

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Princípio da farmacocinética: trata da dose-concentração do fármaco a ser
administrado para uma terapia, avaliando os processos de absorção, distribuição e eliminação,
os quais determinam a rapidez e por quanto tempo o fármaco irá agir sobre o órgão-alvo
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Princípio da farmacodinâmica: esclarece a relação concentração-efeito da interação,
avaliando a resposta máxima e sensibilidade para detectar a magnitude do efeito em
determinada concentração do fármaco
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Parâmetros básicos a serem avaliados na farmacocinética:
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Depuração: medida da capacidade do organismo de eliminar o fármaco
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Volume de distribuição: medida do espaço aparente disponível no organismo para
conter o fármaco
 Volume de distribuição (Vd)
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Relaciona a quantidade da droga no organismo com a sua concentração (C) no sangue
ou no plasma
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As drogas com volumes de distribuição muito altos apresentam concentrações muito
mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular, isto é, não exibem
distribuição homogênea
 Depuração
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É o fator que prevê a taxa de eliminação da droga em relação à sua concentração sérica
Onde:
C= concentração no sangue/plasma
CL=depuração
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A eliminação da droga do organismo pode estar relacionada com processos que ocorrem
no rim, fígado, pulmão ou em outros órgãos
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A depuração respectiva da droga é a soma da depuração de cada órgão envolvido
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A depuração das drogas frequentemente ocorre nos rins e no fígado, sendo os dois
principais locais de eliminação
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Rim: eliminação da droga inalterada pela urina
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Fígado: eliminação da droga através, ou da biotransformação em metabólitos
ou na forma inalterada juntamente com a bile, ou em ambos os processos
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A velocidade de eliminação de uma droga é diretamente proporcional à sua
concentração
A. Eliminação de capacidade limitada
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Também conhecida como eliminação passível de saturação, dose- ou
concentração-dependente, não-linear, e de Michaelis-Menten
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Para as drogas que exibem eliminação de capacidade limitada, a depuração irá
variar, dependendo da concentração alcançada da droga
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A maioria das vias de eliminação torna-se saturada, se a dose for alta o
suficiente
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Se a dose administrada superar a capacidade de eliminação, é impossível obter
um estado de equilíbrio dinâmico
B. Eliminação dependente do fluxo
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Algumas drogas (“alta extração”) são facilmente depuradas pelo órgão de
eliminação, de modo que, a maior parte da droga no sangue que perfunde o
órgão é eliminada durante a sua primeira passagem
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A eliminação da droga irá depender principalmente da taxa de liberação da
droga para o órgão de eliminação
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O fluxo sanguíneo para o órgão de eliminação constitui o principal
determinante da liberação de drogas, além da ligação às proteínas plasmáticas
 Meia-Vida (t1/2)
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Refere-se ao tempo necessário para reduzir a quantidade da droga no corpo, à
metade, durante o processo de eliminação (ou durante uma infusão
constante)
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Considerando que o corpo é um único compartimento de tamanho igual ao
volume de distribuição
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A escala temporal da droga no organismo irá depender tanto do volume de
distribuição quanto da depuração
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A meia-vida é um parâmetro útil, pois:
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Indica o tempo necessário para atingir 50% do estado de equilíbrio
dinâmico,
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Ou para diminuir 50% das condições de estado de equilíbrio dinâmico
após uma alteração na taxa de administração de determinada droga
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Os estados mórbidos podem afetar o volume de distribuição e a depuração de
uma droga
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Uma alteração na meia-vida não irá necessariamente refletir uma alteração na
eliminação da droga
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Ex.: estados patológicos (como a insuficiência renal) pode diminuir a
depuração de uma droga (como a digoxina) e o seu volume de
distribuição, causando um aumento da meia-vida da droga
 Acúmulo de drogas
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Ocasionada por repetidas doses de uma droga, até que a administração seja
interrompida
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Se o intervalo entre as doses for mais curto do que quatro meia-vidas, o
acúmulo será detectável
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O acúmulo é inversamente proporcional à fração da dose perdida em cada
intervalo entre as doses
 Biodisponibilidade
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É a fração da droga inalterada que alcança a circulação sistêmica após a
administração da droga por qualquer via
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Para uma droga administrada via endovenosa, a biodisponibilidade é
considerada igual à unidade
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Para uma droga administrada por via oral, a biodisponibilidade pode ser
inferior a 100%, devido ao grau incompleto de absorção e eliminação de
primeira passagem
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A. Grau de absorção
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Após administração oral de uma droga, a mesma pode sofrer absorção
incompleta, devido a:
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Falta de absorção pelo intestino: ação bacteriana
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Ação demasiadamente hidrofílica: incapacidade de atravessar a
membrana celular lipídica
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Ação demasiadamente lipofílica: impossibilidade de atravessar a
camada aquosa adjacente à célula
B. Eliminação de primeira passagem
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Metabolização da droga em algum local do corpo que ocorre quando a droga
passa pela primeira vez em tal local
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O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a
biodisponibilidade é expresso como razão de extração (RE)
Q: fluxo sanguíneo hepático (~ 90L/h em indivíduo com 70Kg)
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A biodisponibilidade sistêmica da droga (F) pode ser prevista a partir do grau
de absorção (f) e da razão de extração (RE)
 Vias alternativas de administração
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Razões para o uso de diferentes vias de administração na medicina clínica:
 Maior conveniência: via oral
 Aumentar ao máximo a concentração no local de ação e reduzi-la ao
mínimo em outros locais: via tópica
 Prolongar a duração de absorção do fármaco: via transdérmica
 Evitar o efeito de primeira passagem: via endovenosa
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O efeito de primeira passagem hepática pode ser evitado:
 Pelo uso de comprimidos sublinguais: acesso direto às veias sistêmicas
 Preparações transdérmicas: acesso direto às veias sistêmicas
 Supositórios retais: passagem pelos vasos que drenam na veia cava
inferior (somente 50% da dose passa pelo fígado)
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Administração por inalação impede o efeito de primeira passagem hepática,
porém o pulmão pode atuar como local de perda de primeira passagem, por
excreção e metabolismo dos fármacos
 Interpretação das medidas da concentração de fármacos
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Depuração
 Fator mais importante para determinar as concentrações de fármacos
 Interpretação das concentrações depende: dose, fluxo sanguíneo e
função intrínseca do fígado ou dos rins
 Necessário reconhecer que as alterações na ligação às proteínas
podem levar a acreditar que existe alteração na depuração, quando
não há alteração na eliminação do fármaco
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Fatores que afetam a ligação a proteínas incluem:
 Concentração de albumina: diminuição nos níveis de albumina em
algumas patologias, resultando em concentrações totais mais baixas
do fármaco
 Concentração de glicoproteínas α1-ácida: elevação dos níveis em
distúrbios inflamatórios agudos, causando alterações na concentração
plasmática de alguns fármacos que se ligam a ela, não afetando sua
eliminação
 Ligação a proteínas de capacidade limitada: fármacos com ligações
dependentes de sua concentração, apresentam capacidade limitada
de ligação. A concentração do fármaco não-ligado depende da sua
taxa de administração e da depuração
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Coleta de amostras para determinação das concentrações de um fármaco
 Varia de acordo com a ingestão de alimento, postura e atividade
 Absorção ocorre durante as primeiras duas horas após a administração
do fármaco: colher sangue cerca de duas horas após uma dose oral
 Fármacos que necessitam de várias horas para a distribuição pelos
tecidos: colher sangue pelo menos seis horas após a última dose
 Fármacos que se distribuem rapidamente pelos tecidos: colher sangue
uma hora após a administração de uma dose