Quando suspeitar de imunodeficiência primária

Quando suspeitar de imunodeficiência primária
no recém-nascido e lactente
Marcia Cristina Mondaini Salazar, Fabíola Scancetti Tavares
(Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS,
Brasília, 3a Edição, 2013)
Aspectos Gerais
As interações intercelulares que estabelecem e mantêm a resposta
imune (RI) são intimamente organizadas e altamente complexas. E as bases
para a imunidade no desenvolvimento do organismo estão bem
estabelecidas antes mesmo do nascimento. Embora os componentes do
sistema imune (SI) se diferenciem precocemente na vida fetal, a maturidade
funcional levará alguns anos para ser completada.
A despeito da imaturidade relativa do SI ao nascimento, o recémnascido (RN) é capaz de apresentar uma grande variedade da resposta
imunológica efetiva para o seu novo ambiente e os fatores maternos
supridos pela transferência através da placenta, pelo colostro e pela
amamentação ao seio contribuem para complementar e aumentar as defesas
provendo proteção adicional até que a maturação seja completada.
O SI atua promovendo a sua defesa contra vírus, bactérias, fungos,
protozoários e outros agentes que tenham o potencial para produzir
infecção e doença. De forma geral, esses sistemas consistem de imunidade
mediada por célula (célula T), imunidade mediada por anticorpo (célula B),
fagocítico (polimorfonuclear e mononuclear) e complemento.
As imunodeficiências (ID) formam um grupo diverso de doenças
que, como resultado de uma ou mais anormalidades do SI, aumenta a
susceptibilidade para a infecção.
Como a maioria das ID primárias é transmitida por herança
recessiva ligada ao X ou autossômica recessiva, as crianças tornam-se o
grupo alvo destas patologias e o neonatologista tem um importante papel
em reconhecer precocemente os sinais e sintomas dessas doenças para
prover a melhor abordagem terapêutica, antes que as infecções graves ou
dano tecidual permanente possam ocorrer.
Estima-se que a incidência das ID primárias ocorre na proporção de
1:2000 nascidos vivos, embora possa ser mais elevada devido a muitas
crianças morrerem de infecção antes da suspeição diagnóstica.
A primeira doença de ID descrita foi reportada por Bruton há mais de
50 anos e, desde então, mais de 150 ID primárias têm sido descritas.
História Clínica e Exame Físico
A história clínica de uma criança com suspeita de ID deve abranger
dados como doença materna, duração da gestação, peso e condições do
nascimento, relato da queda do coto umbilical (> 21 dias), a natureza e a
gravidade de doenças infecciosas pregressas.
A presença de alguns sinais e sintomas durante o exame físico
podem ser observados e chamar a atenção para possível diagnóstico de ID,
como: anomalia facial, dermatite, rash maculopapular, fígado e baço
aumentados, massa muscular diminuída, hiperemia perianal devido à
diarréia, abscessos, febre de origem indeterminada e infecções graves ou de
curso prolongado que dependam da utilização de antibióticos.
A história familiar deve constar dados a respeito de consangüinidade
dos pais, morte precoce, infecções graves ou repetidas e ocorrência de
doenças autoimunes ou neoplasias em parentes próximos ou distantes.
Algumas ID primárias que podem ocorrer em RN ou lactentes
Síndrome de DiGeorge
Síndrome de Griscelli
Síndrome de Omenn
Síndrome de desrregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada
ao X (IPEX)
Neutropenia congênita grave (Síndrome de Kostmann)
Síndrome da imunodeficiência combinada grave (IDCG)
Deficiência de adesão leucocitária (LAD)
Síndrome de hiper IgM ligada ao X
Síndrome de DiGeorge
Etiologia
A Síndrome de DiGeorge (SDG) foi descrita inicialmente em 1965
como uma doença caracterizada por hipoplasia tímica, hipoparatireoidismo
com conseqüente hipocalcemia, doença cardíaca congênita e dismorfismo
facial. Esta desordem cromossômica é uma das mais comuns e com uma
prevalência estimada de 1 em cada 4000 a 6000 na população.
Estes defeitos podem ser variáveis e associados dentro de um
espectro de manifestações que também é denominado como síndrome
CATCH22 (defeitos cardíacos, hipoplasia tímica, palato fendido,
hipocalcemia e anormalidades do cromossomo 22).
A maioria dos pacientes portadores da SDG, entre 90 a 95% dos
casos, apresenta deleção do cromossomo 22q11, aproximadamente 5 a 10%
são isentos desta deleção e somente em poucos casos as deleções do
cromossomo 10p têm sido identificadas. As duplicações deste cromossomo
também podem ocorrer, levando ao fenótipo similar ao do cromossomo
22q11 SD.
A anomalia completa da SDG ocorre em menos de 1% desses
pacientes, que são atímicos e apresentam deficiência grave das células T
circulantes (< 50 células/mcL). Os pacientes com SDG parcial têm
hipoplasia tímica como evidenciada pela presença de células T circulantes
com resposta proliferativa a mitógenos.
Diagnóstico
Os casos típicos de SDG devem ser suspeitados precocemente ao
nascimento devido à associação de anomalia cardíaca com hipocalcemia. A
tetania secundária à hipocalcemia pode ocorrer dentro das primeiras 24 a
48 horas de vida devido à hipoplasia das glândulas paratieróides.
A maioria desses pacientes é reconhecida por apresentar
características externas como: micrognatia, orelhas chanfradas e de
implantação baixa, hipertelorismo, inclinação antimongolóide dos olhos e
nariz em sela. Outros achados clínicos também podem ser encontrados
como: tetralogia de Fallot, defeito no arco aórtico, alterações no palato,
anomalias renais e esqueléticas, além de atraso no desenvolvimento durante
a infância.
Atualmente, o diagnóstico é feito com o método de fluorescência em
hibridização in situ (FISH), o qual é extremamente acurado, mas demorado
e caro. Esforços para desenvolver um método mais rápido, baseado na
reação de cadeia polimerase (PCR), poderá estar disponível em breve para
uso comercial.
A maioria dos pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2 e com
alterações imunológicas apresenta diminuição leve a moderada na
contagem de células T, o que pode levar a uma incidência elevada de
infecções e doenças autoimune. A imunodeficiência nesses pacientes não
resulta da ausência do timo e, sim, da sua migração anormal. A contagem
de células B é freqüentemente normal, embora possam ocorrer
anormalidades nas células B de memória CD27+. Estudos têm demonstrado
que os níveis de imunoglobulinas e resposta específica a anticorpos são
relativamente normais, embora Finocchi tenha observado que 43% dos
pacientes com evidência de deficiência de anticorpos (IgA, IgM, subclasses
de IgG ou anticorpos específicos) apresentavam correlação significativa
entre a presença de infecções recorrentes e as anormalidades humorais.
Manejo e Tratamento
As anormalidades cardíacas têm sido vistas em aproximadamente
75% de todos os pacientes com a síndrome da deleção do cromossomo
22q11.2 e são a principal causa de morte. Uma avaliação inicial precoce
ecocardiográfica é importante para essas crianças, logo após o nascimento,
pois nem todas as anomalias cardíacas são óbvias.
O número baixo de células T ocorre em 75 a 80% dessas crianças e
ainda não se sabe se as infecções pós-operatórias estão aumentadas nesta
população. Clinicamente, 40% dos pacientes apresentam-se bem e 60% têm
episódios recorrentes de sinusite, otite média e pneumonia. A realização do
RX de tórax poderá revelar ausência da sombra tímica.
Em adição à disfunção imunológica, as anormalidades anatômicas,
incluindo broncomalácia com conseqüente aspiração, podem contribuir
para a freqüência aumentada das infecções do trato respiratório. Estudos
clínicos demonstram que a maioria dos pacientes não apresenta
susceptibilidade para infecções oportunistas.
Preconiza-se irradiar os derivados do sangue para prevenir a doença
enxerto-versus-hospedeiro e também é necessário requerer proteção contra
infecção para os pacientes que necessitam de cirurgia cardíaca antes da
obtenção dos resultados da avaliação do SI.
A hipocalcemia está freqüentemente presente no período neonatal e
pode ser exacerbada pela cirurgia cardíaca, sendo requerida a
suplementação de Cálcio no período pós-operatório imediato. A
hipocalcemia persistente requer um acompanhamento mais cuidadoso para
promover um equilíbrio entre vitamina D, Cálcio e Fósforo.
A falta de coordenação da língua e dos músculos faríngeos e
esofageanos parecem aumentar os distúrbios com a amamentação.
A maioria dos pacientes com a síndrome da deleção do cromossomo
22q11.2 apresenta diminuição do número de células T (< 1200/mcL) em
conseqüência da hipoplasia tímica, aproximadamente 20% não apresentam
evidências de diminuição das células T e somente menos de 1%, com
aplasia tímica verdadeira, necessitará de transplante.
O transplante de timo fetal, o transplante de medula óssea (MO) ou o
transplante de células T são requeridos para os pacientes que apresentam
aplasia tímica verdadeira.
A terapia com imunoglobulina intravenosa (IGIV) deve ser utilizada
para os pacientes que apresentam deficiência de anticorpos e para o
controle de infecções recorrentes.
As reações enxerto-versus-hospedeiro, após transfusão sanguínea,
têm sido observadas em pacientes com SDG cuja suspeição diagnóstica não
foi realizada antecipadamente.
Síndrome de Griscelli
Etiologia
Em 1978, Griscelli descreveu uma síndrome que apresentava - se
com albinismo parcial associada à imunodeficiência e infecções piogênicas
freqüentes, sendo clinicamente semelhante à síndrome de Chediak-Higashi,
porém com ausência de grânulos gigantes (azurófilos) em granulócitos.
A Síndrome de Griscelli (SG) é uma doença rara, autossômica
recessiva, que se manifesta com hipopigmentação variável do cabelo (cinza
prateado) e da pele, podendo ser acompanhada de algumas alterações,
como: anormalidades neurológicas (SG tipo 1), imunodeficiência e
síndrome hematofagocítica (SG tipo 2) e somente anormalidades
dermatológicas (SG tipo 3).
Diagnóstico
A SG é classificada em três tipos distintos baseados em
características moleculares e genéticas: SG tipo 1, SG tipo 2 e SG tipo 3.
A SG tipo 1 é causada pela mutação no gene miosina Va (MYO5A),
localizado no cromossomo 15q21, o qual regula o transporte de organelas
tanto nas células neuronais quanto nos melanócitos. Esses pacientes, além
de apresentarem as alterações de pigmentação do cabelo (grânulos
pigmentares distribuídos irregularmente ao longo do cabelo) e da pele
(melanócitos basais hiperpigmentados com esparsamento de queratinócitos
pigmentados adjacentes) também tinham retardo neuropsicomotor severo,
mas com SI sem alterações.
A SG tipo 2 é causada pela mutação no gene RAB27A, localizado no
cromossomo 15q21, que promove hiperativação descontrolada de
macrófagos e linfócitos T, resultando em síndrome hematofagocítica. Esta
é caracterizada por infiltração celular em linfonodos e em outros órgãos
como cérebro, fígado, baço e medula óssea, além de ocorrer a ativação
policlonal de células T (principalmente CD8) e ativação dos macrófagos
que fagocitam as células sanguíneas, resultando em alterações
multissistêmicas. Os pacientes apresentam alteração da pigmentação do
cabelo e da pele, assim como infecções piogênicas freqüentes e precoce,
além de febre, anemia, neutropenia, trombocitopenia, linfocitose,
linfohistiocitose hematofagocítica com fase acelerada e defeitos
neurológicos na ausência de doença neurológica primária.
Hepatoesplenomegalia e infiltração pulmonar são comuns.
A SG tipo 3 é causada pela mutação no gene MLPH, localizado no
cromossomo 2q37.3 que codifica a melanofilina.
Manejo e Tratamento
O tratamento e o prognóstico são dependentes do tipo da síndrome.
A SG tipo 1 não apresenta cura definitiva e a abordagem depende da
severidade das manifestações neurológicas. A SG tipo 2 tem prognóstico
grave e o transplante de medula óssea deve ser o mais precoce possível.
Doses elevadas de corticosteróides e outros imunossupressores podem
retardar a hiperativação dos linfócitos e macrófagos, reduzindo os sintomas
atribuídos a infiltração dos órgãos, até que o transplante de medula óssea
seja realizada. A SG tipo 3 não necessita de intervenção ativa.
O aconselhamento genético deve ser oferecido a essas famílias e o
diagnóstico pré-natal poderá ser feito através do exame do cabelo do feto.
Síndrome de Omenn
Etiologia
A combinação de características clínicas e laboratoriais em crianças
que apresentam eritrodermia exudativa generalizada, linfoadenopatia,
eosinofilia e imunodeficiência foi inicialmente descrita por Gilbert Omenn
em 1965.
A Síndrome de Omenn (SO) é uma herança autossômica recessiva e
deve ser considerada como um processo inflamatório distinto que pode
estar associada a múltiplas anormalidades genéticas que significativamente
reduz, mas não elimina, o desenvolvimento das células T.
Diagnóstico
A maioria dos casos de SO foi encontrada em mutações hipomórficas
nos gene RAG1 ou RAG2, os quais prejudicam, mas não interrompe a
combinação V(D)J, que é o processo requerido para o rearranjo e expressão
dos receptores das células T e B. Outros genótipos também podem estar
associados a essa síndrome.
O diagnóstico laboratorial pode ser realizado através da biologia
molecular.
A SO pode ser observada precocemente na infância, nos primeiros 3
meses de vida, com quadro de eritrodermia severa generalizada, que pode
causar alopecia, perda das sobrancelhas e cílios, diarréia crônica, infecções
respiratórias severas, hipoproteinemia com edema, níveis elevados de IgE,
eosinofilia, linfonodos aumentados, hepatoesplenomegalia e retardo do
crescimento e desenvolvimento.
Pacientes podem apresentar alguns, mas não todos os sinais e
sintomas da síndrome e estes podem não aparecer de forma simultânea.
O fenótipo clínico pode mimetizar a doença enxêrto-versushospedeiro ou histiocitose e ocasionalmente pode ser vista como
imunodeficiência combinada grave (IDCG) com passagem transplacentária
de células T maternas alorreativas.
Apesar da proporção e do número de linfócitos T CD3 + circulantes
estarem freqüentemente normais, a resposta proliferativa a antígenos in
vitro está severamente diminuída. As células Natural Killer (NK)
apresentam-se tipicamente normais.
O número baixo ou ausente das células B CD19 + é característica da
SO associada com mutações no gene RAG1 e RAG2, o que leva ao
comprometimento da imunidade humoral.
A expansão anormal de um ou mais clones de células T, nos tecidos
e no sangue periférico, podem levar ao quadro inflamatório grave nesses
pacientes, que na ausência da regulação dos componentes do próprio
sistema imunológico, há o desenvolvimento de desordens tanto autoimune
quanto alérgica.
Manejo e Tratamento
O tratamento com drogas imunossupressoras, como a prednisona e a
ciclosporina, promove tanto a supressão da expansão quanto a infiltração
nos tecidos dos clones de células T, levando a melhora clínica e facilitando
o procedimento de transplante da medula óssea.
O acompanhamento compreende terapia de suporte para evitar
infecções fúngicas e bacterianas, além de aumentar a sobrevida desses
pacientes.
Síndrome da Desregulação Imune, Poliendocrinopatia e Enteropatia ligada
ao X
Etiologia
A Síndrome da Desregulação Imune, Poliendocrinopatia e
Enteropatia ligada ao X (IPEX) foi descrita por Powell em 1982, sendo
caracterizada por enteropatia, endocrinopatia e infecções em crianças do
sexo masculino.
É uma herança recessiva rara ligada ao X, que ocorre devido a
mutações encontradas no gene FOXP3, que em última análise, vai
promover um importante papel na produção de citocinas e proliferação de
células T, com conseqüente supressão do desenvolvimento e da função das
células T reguladoras naturais CD4+ CD25+ (Treg CD4+ CD25+). Estas
células são importantes para o desenvolvimento e a manutenção da
tolerância imunológica periférica a antígenos próprios e supressão da
resposta autoimune.
Diagnóstico
Atualmente é reconhecido que a maioria dos pacientes apresenta um
quadro clínico básico com enteropatia autoimune, endocrinopatia (diabetes
ou doença da tireóide) e dermatite. Esta tríade está freqüentemente
associada a doenças autoimunes e pode ser considerada letal nos primeiros
meses de vida.
O quadro gastrointestinal, que pode iniciar nas primeiras seis
semanas de vida, é caracterizado por atrofia severa das vilosidades e
extenso infiltrado linfocítico na mucosa intestinal, levando a diarréia
aquosa crônica, que às vezes pode ser mucóide ou sanguinolenta. A diarréia
pode piorar no momento em que é introduzido fórmulas lácteas e alguns
pacientes podem desenvolver alergia alimentar severa, resultando em má
nutrição e prejuízo no crescimento e desenvolvimento.
As endocrinopatias autoimunes, de início precoce na IPEX, podem
envolver o pâncreas e a tireóide. A diabetes insulino-dependente tipo 1 é a
causa endócrina mais freqüente e pode iniciar dentro do primeiro ano de
vida, sendo que em alguns casos, já se pode observar a intolerância à
glicose ao nascimento. Esses pacientes apresentam anticorpos anti-células
das ilhotas pancreáticas e infiltrado linfocítico com destruição do
arcabouço pancreático.
A tireoidite pode levar ao estado de hiper ou hipotireoidismo. O
hipotireoidismo ocorre mais freqüentemente e está associado com níveis
elevados de TSH e/ou anticorpos microssomais antitireoidianos. O
envolvimento de outros órgãos endócrinos como as paratireóides e as
adrenais é raro.
A dermatite é reportada como um quadro eczematoso leve a
moderado, porém algumas crianças podem apresentar rash eritematoso
envolvendo todo o corpo. A alopecia universal pode estar presente nos
casos mais severos. Tem sido descrito que em crianças mais velhas com
IPEX podem apresentar dermatite psoriasiforme e pênfigo nodular.
A susceptibilidade aumentada a infecções pode ser devido à função
protetora da barreira da pele e do intestino estar diminuída e também pelo
uso prolongado da terapia imunossupressora.
Em adição à tríade clínica desta doença, a maioria dos pacientes que
incluem doença autoimune, também podem apresentar anemia hemolítica,
trombocitopenia e neutropenia.
O gene FOXP3 está localizado no cromossomo X e é expressado no
timo, baço, linfonodos e, principalmente, nas células Treg. Este gene é
requerido pelas células Treg para suprimir a ativação e a proliferação de
células T autorreativas. A maioria das células T CD4+ também expressa
CD25. As células Treg perfazem 5 a 10% da população total de células T
CD4+ em pessoas normais.
A anormalidade laboratorial mais consistente entre estes pacientes é
a IgE sérica extremamente elevada presente na maioria dos casos. A IgA
sérica está modestamente elevada em mais de 50% dos pacientes com
IPEX e as células Treg FOXP3+ estão diminuídas, mas não há alteração em
relação ao número absoluto de linfócitos e as respostas proliferativas a
mitógenos e aos antígenos estão dentro dos limites da normalidade.
O diagnóstico da IPEX deve ser considerado em qualquer criança do
sexo masculino que apresente, pelo menos, duas das três características da
tríade ou tenha associado à evidência de doença autoimune. O padrão ouro
para diagnóstico da doença é a identificação da mutação do gene FOXP3,
entretanto, as mutações têm sido identificadas em somente 25 a 30% dos
pacientes com suspeita clínica.
Manejo e Tratamento
O tratamento da IPEX é focado primariamente na supressão de
células T autoagressivas e não reguladas, utilizando-se ciclosporina A,
tracolimus ou sirolimus (rapamicina) que podem ser ou não combinadas
com esteróides ou agentes imunomoduladores para o controle dos
sintomas.
O tratamento sintomático pode incluir nutrição parenteral, insulina e
transfusão de hemácias e plaquetas.
O transplante de medula óssea é considerado como cura efetiva e
para alguns pacientes pode ocorrer completa remissão dos sintomas.
O diagnóstico e o transplante precoce é de vital importância para
destruídas, impossibilitando que ocorra a seqüela do diabetes mellitus.
O prognóstico para os pacientes com IPEX é reservado e, se não
tratado, a maioria dos meninos podem morrer em idade precoce.
Neutropenia Congênita Grave (Síndrome de Kostmann)
Etiologia
A neutropenia congênita foi descrita inicialmente por Rolf
Kostmann em 1956 como uma doença hematológica autossômica recessiva
com neutropenia severa e infecção bacteriana grave de início precoce. A
etiologia é heterogênea e a herança pode ser autossômica dominante,
devido à mutação heterozigótica ocorrida no gene ELA2 (que codifica a
elastase do neutrófilo), autossômica recessiva, com mutação homozigótica
no gene HAX1 (que codifica a proteína mitocondrial) e adquirida.
Diagnóstico
A neutropenia é definida como uma contagem absoluta de
neutrófilos (CAN) < 1500 células/mm3 e pode ser graduada em leve (1000
a 1500 células/mm3), moderada (500 a 1000 células/mm3) e severa (< 500
células/mm3).
A neutropenia pode resultar de um ou mais mecanismos patológicos
como: produção diminuída da medula óssea, sequestração de neutrófilos e
destruição aumentada destes no sangue periférico. Como conseqüência, há
um risco aumentado para infecção e este é diretamente proporcional à
severidade e à duração da neutropenia.
Segundo Bodey, os pacientes com CAN < 100 células/mm3
desenvolverá infecção severa dentro de 1 a 4 semanas após o início da
neutropenia, enquanto aquelas com CAN < 1000 células/mm3 terão um
risco substancialmente elevado para apresentar infecção ao longo do
tempo.
A mutação do gene ELA2 é mais comum, sendo encontrada em mais
de 50% dos pacientes com neutropenia congênita grave (NCG) enquanto
que a do gene HAX1 ocorre em 13%.
A NCG se manifesta precocemente, após o nascimento, com
infecções bacterianas recorrentes do trato respiratório superior e inferior,
pele, onfalite, abscesso de fígado e septicemia. Estas crianças, portadoras
de NCG, podem apresentar manifestações clínicas em 50% dos casos antes
do primeiro mês de vida e 90% dentro dos primeiros seis meses.
Nesta doença é observado uma contagem de neutrófilos no sangue
periférico < 500 células/mm3, número elevado de eosinófilos e monócitos,
hipergamaglobulinemia (IgA, IgM, IgG) e produção normal ou aumentada
tanto do G-CSF (fator estimulante de granulócitos) quanto do GM-CSF
(fator estimulante de granulócitos-monócitos).
A medula óssea apresenta mielopoiese com parada de maturação dos
precursores do neutrófilo ao nível promielócito-mielócito. Os promielócitos
freqüentemente apresentam morfologia atípica e seu número encontra-se
discretamente aumentado.
Manejo e Tratamento
O uso do G-CSF é considerado como primeira linha no tratamento de
todos os pacientes com NCG e a manutenção da CAN > 1000 células/mm3
é importante para prevenir infecções severas, diminuir a mortalidade e
melhorar a qualidade de vida.
Síndrome da Imunodeficiência Combinada Grave ligada ao
Cromossomo X
Etiologia
É a imunodeficiência combinada grave (IDCG) mais comum, com
incidência maior que 1:100.000 nascidos vivos. Trata-se de uma herança
ligada ao X com completa ausência dos linfócitos T e células NK, mas com
desenvolvimento preservado dos linfócitos B.
A doença é causada por mutações no gene que codifica a cadeia
gama comum do receptor da Interleucina 2 (IL2 RG) localizado no
cromossomo X, porém vários estudos têm demonstrado que a cadeia gama
não é somente um membro do IL2 R, mas também de outras Interleucinas
como: IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21.
Diagnóstico
A IDCG é assintomática ao nascimento e não pode ser identificada
através do exame clínico do RN, porém os sintomas podem surgir
precocemente em torno dos três meses de vida, com diarréia crônica,
candidíase oral persistente, otite média recorrente, infecção respiratória
severa (pneumonia intersticial), eritrodermia, atraso no crescimento e
desenvolvimento e septicemia.
Essas crianças são particularmente susceptíveis a infecções por
patógenos oportunistas, como: Candida albicans, citomegalovírus,
pneumocystis carinii e Epstein-Barr, dentre outros.
Em crianças normais a contagem de linfócitos pode variar de 2000 a
11000 células/mcL, porém, valores abaixo de 4000 células/mcL são
consideradas linfopênicos e podem identificar, ao nascimento, as crianças
com risco para IDCG. Através da citometria de fluxo poderão ser avaliados
os subtipos de linfócitos, onde se encontra a ausência de células T e NK,
mas valores normais ou elevados de células B.
Apesar do número de células B estarem normais, os níveis séricos de
imunoglobulinas como IgG e IgA encontram-se baixos ou indetectáveis e a
resposta anticórpica específica ausente.
Observa-se ausência de resposta proliferativa a mitógenos, como a
fito-hemglutinina, e a antígenos como o toxóide tetânico.
Durante os primeiros 5 a 6 meses de vida, o diagnóstico de IDCG
pode ser difícil de ser estabelecido devido à presença da IgG materna.
Há atrofia do tecido linfóide e hipoplasia tímica (ausência da sombra
tímica ao RX de tórax), sendo a biopsia do tecido linfóide raramente
necessária para se estabelecer o diagnóstico.
Manejo e Tratamento
A imunização com vírus vivo atenuado deve ser evitada, assim como
todos os produtos sanguíneos devem ser irradiados antes que a transfusão
seja realizada nestes pacientes.
Utilizar antibióticos e antifúngicos profilaticamente para evitar
infecção e repor a gamaglobulina intravenosa regularmente.
Tratar qualquer infecção de forma rápida e agressiva e utilizar
nutrição parenteral nos casos de atraso do crescimento e desenvolvimento.
O tratamento definitivo consiste no transplante de medula óssea
histocompatível e quando realizado nos primeiros três meses de vida
apresenta uma expectativa de sobrevida superior a 96%. Por isso, é
importantíssimo que o diagnóstico seja realizado precocemente, pois a
IDCG é considerada uma emergência pediátrica cuja morte freqüentemente
ocorre antes do primeiro aniversário.
Atualmente a terapia gênica apresenta-se como uma esperança para
os pacientes portadores de IDCG ou de outras imunodeficiências cuja base
molecular seja conhecida.
Deficiência de Adesão Leucocitária
Etiologia
A Deficiência de Adesão Leucocitária (LAD) tipo 1 é caracterizada
como uma herança autossômica recessiva cuja mutação ocorre no gene da
cadeia ß2 do CD18 localizado no cromossomo 21, levando à ausência ou
expressão deficiente dos heterodímeros específicos CD11a/CD18,
CD11b/CD18 e CD11c/CD18. Essas moléculas de adesão, da família ß 2
integrina, estão presentes em linfócitos, monócitos e granulócitos.
A maioria das funções dos leucócitos está comprometida como a
adesão dos mesmos ao endotélio vascular, a migração transendotelial para
o sítio inflamatório, a fagocitose de partículas estranhas e a citotoxicidade
celular dependente de anticorpo. Conseqüentemente, os pacientes com
LAD apresentam infecções piogênicas recorrentes com início nas primeiras
semanas de vida.
Diagnóstico
O diagnóstico da LAD é confirmado pela análise através da
citometria de fluxo de leucócitos do sangue periférico utilizando-se
anticorpos monoclonais para detectar a deficiência das glicoproteínas:
CD11a, b ou c ou CD18.
A contagem de neutrófilos no sangue periférico pode estar elevada
mesmo na ausência de infecção e os níveis séricos de imunoglobulinas,
resposta anticórpica e reação de hipersensibilidade tardia estão normais.
Tem sido identificado dois grupos de fenótipo clínico da LAD: o que
apresenta infecção grave com risco de morte (< 1%) nos primeiros anos de
vida e o que apresenta infecção menos severa (com dificuldade de
cicatrização dos ferimentos) que consegue ultrapassar o período da
infância.
As infecções bacterianas e fúngicas graves pelos agentes
microbianos como: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella, Proteus sp, Enterococcus, Aspergillus sp e Candida albicans
explicam a mortalidade elevada. Esses pacientes não apresentam
susceptibilidade a infecções virais ou malignidade.
Durante o período neonatal a peritonite e a septicemia decorrem de
complicações da onfalite e da queda tardia do coto umbilical (> 21 dias).
As crianças que ultrapassam a infância desenvolvem otite média e
sinusite de repetição, doença periodontal, traqueobronquite, pneumonia,
vaginite, peritonite, abscesso perianal, infecções necróticas teciduais
progressiva recorrente e septicemia.
Manejo e Tratamento
O tratamento é dirigido aos agentes infecciosos envolvidos, que
geralmente são organismos patogênicos comuns e não oportunistas.
Os pacientes com LAD requerem tratamento agressivo e precoce das
infecções e eles respondem a terapia antibiótica apropriada.
A terapia profilática deve ser realizada antes de determinados
procedimentos, como por exemplo, os odontológicos.
O transplante de medula óssea e a terapia gênica têm sido propostos
para estes pacientes.
Síndrome de Hiper IgM ligada ao X
Etiologia
É uma herança recessiva rara ligada ao X que ocorre devido a uma
mutação no gene que produz a molécula de superfície CD 154 (CD 40L) no
cromossomo X (Xq26).
O defeito funcional existente no CD 40L (ligante do CD 40) na
superfície de células T CD4 ativadas, impossibilita a ligação com a
molécula CD 40 na superfície das células B, levando estas células a
produzirem somente IgM.
As crianças portadoras da Síndrome de Hiper IgM ligada ao X
(HIGM1) apresentam hipogamaglobulinemia, susceptibilidade aumentada a
infecções nos primeiros 6 meses de vida e incidência elevada para
malignidade e autoimunidade.
Diagnóstico
O diagnóstico é confirmado pela demonstração da mutação dentro do
gene do CD 40L.
Os pacientes apresentam infecções piogênicas recorrentes, incluindo
otite média, pneumonia, diarréia aquosa crônica e septicemia. Os agentes
microbianos presentes são P carinii, P jiroveci e Cryptosporidium.
A hiperplasia linfóide, incluindo aumento das amígdalas, linfonodos,
fígado e baço é um fator comum encontrado na HIGM1.
A presença de auto-anticorpo está associada ao desenvolvimento de
anemia hemolítica, trombocitopenia e hipotireoidismo. Há risco elevado
para o desenvolvimento de neoplasias.
A neutropenia persistente ou intermitente ocorre em mais de 50%
destes pacientes e leva a úlceras orais recorrentes e estomatites.
O número de linfócitos T e B é normal, com IgG, IgA e IgE séricas
muito baixas ou ausentes, porém com níveis de IgM normal ou elevado
(1000mg/dl).
Manejo e Tratamento
O prognóstico não é bom para a maioria desses pacientes e o
tratamento de escolha é o transplante de medula óssea histocompatível.
A neutropenia é responsiva ao tratamento com G-CSF e à IGIV.
O tratamento antimicrobiano profilático pode ser necessário devido
ao elevado risco de infecção oportunista pelo P jiroveci.
Orientação do Especialista
O parecer do imunologista é de grande importância para dar uma
abordagem precoce das conseqüências do déficit imune e promover uma
melhor qualidade de vida para os pacientes portadores das síndromes
apresentadas neste capítulo.
Bibliografia
1-Allan S E. Activation-induced FOXP3 in human T effector cells does not
suppress proliferation or cytokine production. Int Immunol 19:345, 2oo7
2-Allen R C. CD40 ligand gene defects responsible for X-linked hyper IgM
syndrome. Science 259:990,1993
3-Bahadoran P. Comment on Elejalde syndrome and relationship with
Griscelli syndrome. Am J Med Genet 116A:408,2003
4-Bodey G. Quantitative relationships between circulating leukocytes and
infection in patients with leukemia. Ann Intern Med 64:328,1996
Bonilla M A. Effects of recombinant human granulocyte colonystimulating factor on neutropenia in patients with congenital
agranulocytosis. N Engl J Med 320:1574, 1989
5-Botto L D. A population based study of the 22q11.2 deletion: phenotype,
incidence and contribution to major birth defects in the population.
Pediatrics 112:101,2003
6-Bruton O C. Agammaglobulinemia. Pediatrics 9:722,1952.
7-Buckley R H. Human severe combined immunodeficiency (SCID)
genetic, phenotypic and functional diversity in 108 infants. Pediatr
130:378,1997
8-Buckley R H. Molecular defects in human severe combined
immunodeficiency and approaches to immune reconstitution. Annu Rev
Immunol 22:625,2004
9-Buckley R. H. Hematopoietic stem cell transplantation for the treatment
of severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 340:508,1999
10-Buckley R H. Bone marrow transplantation for primary
immunodeficiency diseases. Primary immunodeficiency disease: a
molecular and genetic approach. New York: Oxford University Press,
p.669,2007
11-Candotti F. Primary immunodeficiency disease: a molecular and genetic
approach. New York: Oxford University Press,p.688,2007
12-Caudy A A. CD25 deficiency causes an immune dysregulation,
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, and defective IL-10
expression from CD4 lymphocytes. J Alllergy Clin Immunol 119:482,2007
13-Chen Y F. Computational analysis and refinement of sequence structure
on chromosome 22q11.2 region: application to development of quantitative
realtime PCR assay for clinical diagnosis. Genomics 87:290.2006
14-Chinen J. Long term assessment of T cell population in DiGeorge
syndrome. J Allergy Clin Immunol 111:573,2003
15-Davies J K. Autoimmune cytopenias in 22q11.2 deletion syndrome.
Clin Lab Haematol 25:195,2003
16-Disanto J P. CD40 ligand mutations in X-linked immunodeficiency with
hyper-IgM. Nature 361:541,1993.
17-Ege M. Omenn syndrome due to Artemis mutation. Blood
105:4179,2005
18-Etzioni A. Cell adhesion and leukocyte adhesion defects. Primary
immunodeficiency disease: a molecular and genetic approach. New York:
Oxford University Press, p.550,2007
19-Finocchi A. Humoral immune responses and CD27+ B cells in children
with DiGeorge syndrome (22q11.2 deletion syndrome). Pediatric Allergy
Immunol 17:382,2006
20-Fischer A. Leukocyte adhesion deficiency: molecular basis and
functional consequences. Immunodefic Rev 1:39, 1988.
21-Fischer A. Primary immunodeficiency diseases: an experimental model
for molecular medicine. Lancet 357:1863, 2001.
22-Fontenot J D. FOXP3 programs the development and function of
CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol 4:330,2003
23-Gambineri E. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy,
ans X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity
caused by mutation of FOXP3, a critical regulator of T cell homeostasis.
Curr Opin Rheumatol 15:430,2003
24-Greenberg F. DiGeorge syndrome: a historical review of clinical and
cytogenetic features. J Med Genet 30:803,1993
25-Griscelli C. A syndrome associating
immunodeficiency. Am J Med 65:691,1978
partial
albinism
and
26-Hacein-Bey-Abina S. A serious adverse event after successful gene
therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med
348:255,2003
27-Hawrylowicz C M. Potential role of interleukin-10 secreting regulatory
T cells in allergy and asthma. Nat Rev Immunol 7:20,2007
28-Horwitz M S. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital
neutropenia. Blood 109: 1817,2007.
29-Jawad A F. Immunologic features of chromosome 22q11.2 deletion
syndrome (DiGeorge syndrome / velocardiofacial syndrome). J Pediatr
139:715,2001
30-Junker A K. Humoral immunity in DiGeorge syndrome. J Pediatr
127:231,1995
31-Klein C. HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe CN
(Kostmann disease). Nat Genet 39. 86,2007.
31-Kostmann R. Infantile genetic agranulocytosis. Acta Paediatr Scand 45.
1,1956.
32-Kratz C P. Evans syndrome in patient with chromosome 22q11.2
deletion syndrome: a case report. Pediatr Haematol Oncol 20:167,2003
33-Lawrence S. Thrombocytopenia in patients with chromosome 22q11.2
deletion syndrome. J Pediatr 143:277,2003
34-Levy R F. Thymic output markers indicate immune dysfunction in
DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 118:1184,2006.
35-Levy-Lahad
E.
Neonatal
diabetes
mellitus,
enteropathy,
thrombocytopenia, and endocrinopathy: further evidence for an X-linked
lethal syndrome. J Pediatr 138:577,2001.
36-Lindsay E A. Congenital heart disease in mice deficient for the
DiGeorge Syndrome Region. Nature 401:379,1999
37-Maloy K J. Regulatory T cells in the control of immune pathology. Nat
Immunol 2:816,2001
38-Markert M L. Review of 54 patients with complete DiGeorge anomaly
enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive
transplants. Blood 109:4539,2007
39-McGinness J L. Immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) associated with pemphigoid
nodularis: a case report and review of the literature. J Am Acad Dermatol
55:143,2006
40-Menasche G. Biochemical and functional characterization of Rab27a
mutations occurring in Griscelli syndrome patients. Blood 101:2736,2003
41-Menasche G. Griscelli syndrome restricted to hypopigmentation results
from a melanophilin defect (GS3) or a MYO5A F-exon deletion (GS1). J
Clin Invest 112:450,2003
42-Menasche G. Mutations in RAB27A cause Griscelli syndrome
associated with hemophagocytic syndrome. Nat Genet 25:173,2000
43-Morimoto Y. Immunodeficiency overview primary care: clinics in
office practice – Vol 35, Issue 1 – W B Saunders, 2008.
44-Myers L A. Hematopoietic stem cell transplantation for severe
combined immunodeficiency in the neonatal period leads to superior
thymic output and improved survival. Blood 99:872,2002
45-Nieves D S. Dermatologic and immunologic findings in the immune
dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Arch
Dermatol 40:466,2004.
46-Orange J S. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a
review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency
Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and
Immunology. J Allergy Clin Immunol 117(4 Suppl):S525,2006
47-Pastural E. Griscelli disease maps to chromosome 15q21 and is
associated with mutations in the myosin Va gene. Nat Genet 16:289,1977
48-Pillai V. Transient regulatory T cells: a state attained by all activated
human T cells. Clin Immunol 123:18,2007
49-Pirovano S. Impaired thymic output and restricted T cell repertoire in
two infants with immunodeficiency and early-onset generalized dermatitis.
Immunol Lett 86:93,2003
50-Powell B R. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy,
and fatal infection in infancy. J Pediatr 100:731,1982
51-Rao A. Successful bone marrow transplantation for IPEX syndrome
after reduced intensity conditioning. Blood 109:383,2007
52-Roifman C M. Matched unrelated bone marrow transplants for T+
combined immunodeficiency. Bone Marrow Transplant 41:947,2008.
52-Roifman C M. Mutations in the RNA component of RNase
mitochondrial RNA processing might cause Omenn syndrome. J Allergy
Clin Immunol 117:897,2006.
53-Sanal O. An allelic variant of Griscelli disease: presentation with severe
hypotonia mental-motor retardation, and hypopigmentation consistent with
Elejalde syndrome (neuroectodermal melanolysosomal disorder). J Neurol
247:570,2000
54-Scheimberg I. Omenn’s syndrome: differential diagnosis in infants with
erythroderma and immunodeficiency. Pediatr Dev Pathol 4:237,2001
55-Sediva A. Early development of immunity in DiGeorge Syndrome. Med
Sci
Monit
11:182,2005
56-Skokowa J. LEF-1 is crucial for neutrophil granulocytopoiesis and its
expression is severely reduced in CN. Nat Med 12:1191,2006.
57-Sobacchi C. RAG-dependent primary immunodeficiencies. Hum Mutat
27:1174,2006
58-Stiehm E R (ed). Immunologic disorders in infants and children – W B
Saunders, 1996.
59-Sullivan K E. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge
syndrome / velocardiofacial syndrome. Immunol Allergy Clin North Am
28:353,2008
60-Sullivan K E. The clinical, immunological, and spectrum of
chromosome 22q11.2 deletion syndrome and DiGeorge syndrome. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 4:505,2004
61-Torgerson T R. Severe food allergy as a variant of IPEX syndrome
caused by a deletion in a noncoding region of the FOXP3 gene.
Gastroenterology 132:1705,2007
62-Villa A. Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn
syndrome. Cell 93:885,1998
63-Wang J. Transient expression of FOXP3 in human activated
nonregulatory CD4+ T cells. Eur J Immunol 37:129,2007
64-Weller E. Psychiatric diagnosis in children with velocardiofacial
syndrome. Amer Acad Child Adolescent Psych 1999;(suppl).
65-Welte K. Severe congenital neutropenia. Semin Hematol 43:189,2006.
66-Winkelstein J A. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and
immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore) 82:373,2003
67-Zhang J. Novel Rag 1 mutation in a case of severe combined
immunodeficiency. Pediatrics 116:e445,2005