Terapêutica da artrite reumatoide

Terapêutica da artrite reumatoide
O tratamento da artrite reumatoide pode ser bastante variado, consoante a
evolução da doença e a resposta do doente aos vários tratamentos. Pode variar
desde alterações na dieta e exercícios específicos, administração de anti
-inflamatórios
não-esteroides,
administração
de
corticosteroides
até
administração de fármacos específicos para a artrite reumatoide.
Crisoterapia
Os estados de oxidação mais importantes do Au são +1 e +3. As geometrias
mais usuais do Au(+1) são a linear, trigonal e tetraédrica, enquanto que a mais
comum para o Au(+3) é a quadrangular plana. O ião Au(+1) tem grande
afinidade para ligandos “macios” com átomos S ou P e também para CN- devido
à sua carga negativa e propriedades de aceitador π.
Vários complexos de Au têm sido usados para o tratamento da artrite
reumatoide:
Os compostos de Au administrados devem ser entendidos como pró-fármacos e
não espécies biologicamente activas.
O mecanismo de actuação não está esclarecido, no entanto as propostas que
existem envolvem:
Ligação de Au(+1) a grupos tiolato presentes em locais do ADN específicos para
a ligação de proteínas que activam os efeitos efeitos inflamatórios
Formação de complexos com cianetos que facilitam o transporte e acumulação
no interior da célula
Formação de complexos de Au(+3) através de um ciclo redox envolvendo
hipoclorito, consumindo por um lado compostos activos de oxigénio e por outro
produzindo Au(+3) que se pode ligar a proteínas provocando alterações
estruturais que podem diminuir o seu reconhecimento pelo sistema imunitário
como sendo “estranhas” e assim diminuir a resposta inflamatória
Terapêutica por quelação
O termo “terapia por quelação” refere-se ao uso de fármacos para tratar
desequilíbrios resultantes da presença de metais indesejáveis devido a
intoxicações ou doenças.
Para o fármaco ser efectivo deve complexar o metal alvo e promover a sua
remoção do corpo sem interferir com a bioquímica normal dos metais in vivo.
Deve portanto ser muito selectivo.
Antibióticos macrocíclicos
Uma visão alargada deste conceito pode incluir o usos de fármacos para
sequestrar metais de modo a interromper um processo bioquímico indesejado.
Como exemplo pode referir-se o uso de agentes de ligação para os iões do grupo
I Na+ e K+. Neste caso o objectivo não é promover a remoção destes iões mas
sim interferir com o seu uso pelas bactérias e assim produzir um efeito
antibacteriano. Os antibióticos macrocíclicos nonactina e valinomicina actuam
deste modo. Fazem uso do carácter duro destes iões.
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Intoxicação por metais
Historicamente a terapia por quelação foi desenvolvida no sec XX para moderar
os efeitos tóxicos dos compostos de arsénio no tratamento da sífilis. também os
ligandos EDTA e DTPA foram usados para tratar a intoxicação por Pb e
radionuclídeos. distribuem-se no espaço extracelular e são rapidamente
excretados.
Os efeitos tóxicos destes ligandos estão relacionados com a sua capacidade em
sequestrar Ca2+ e Zn2+. Os efeitos podem ser moderados usando sais de Ca e Zn
em vez de sais de Na.
Nos anos 5º foram desenvolvidos diversos agentes sequestrantes (antídotos)
para o gás Lewisite (composto de As)
Aplicações
Alumínio – Tratado usualmente com dfoH3
Antimónio– É um componente do tratamento da esquistossomose ou
bilharzíase. Os casos humanos de intoxicação têm sido tratados
com dmpah2, dmsaH4, ou dmpsH3
Arsénio– Têm sido usados dmpaH2 e dpaH2
Bismuto– É usado para o tratamento de desordens gástricas. Intoxicações
tem sido tratadas com dmpaH2 ou dmpsH3
Cobre– intoxicações por este metal têm sido tratadas com dmpaH2, dpaH2
ou dmsaH4
Ferro– Existem cerca de 20000 casos anuais nos EUA (referenciados) de
intoxicação em crianças devido a vitaminas e suplementos minerais.
Dependendo da gravidade dos casos o uso de dfoH3 tem mostrado
ser efectivo.
Chumbo– Os melhores resultados têm sido obtidos com dmsaH4
Plutónio– Este elemento apresenta um carácter duro mas o grande raio
iónico do ião Pu4+ permite um número de coordenação 8. O
agente sequestrante típico é o dtpa5-. Outros agentes como o
lihopoH4 e dfohopoH4.
Talassémia
Este tipo de anemia é tratado com frequentes transfusões de sangue, o que leva
a uma acumulação de ferro. A remoção desse ferro excessivo por quelação
prolonga a esperança de vida destes doentes.
O EDTA não é um bom agente sequestrante devido à falta de selectividade.
O primeiro agente a ser utilizado foi o dfoH3. Tem a desvantagem de não poder
ser tomado por via oral, é caro e tem efeitos secundários significativos.
Têm sido obtidos resultados promissores com
quimicamente a um polímero modificado de amido.
este
composto
ligado
Têm sido considerados outros agentes sequestrante, estando alguns em fase de
ensaios clínicos
estes compostos resistem melhor a ambientes ácidos e não removem o ferro da
hemoglobina e citocromos. Podem entrar nos canais da estrutura da proteína
ferritina e mobilizar o ferro “armazenado”.
Agentes polidentados são vantajoso porque diminuem a possibilidade de
ocorrência de reacções redox Fe3+/Fe2+
O composto deferasirox está aprovado nos EUA:
Doença de Wilson
Esta doença resulta de uma desordem genética que leva a acumulação de cobre
no fígado e que devido à deficiente excreção biliar resulta na libertação de um
excesso de cobre na corrente sanguínea que vai afectar diversos órgãos.
O tratamento de excesso de cobre por quelação tem que ter em conta que será
um tratamento durante toda a vida e portanto a toxicidade do agente
sequestrante é um factor muito importante
O cobre é absorvido como Cu2+ mas sofre posteriormente redução a Cu+. Estes
dois iões têm químicas diferentes: O Cu2+ e um metal mais duro do que Cu+. isto
leva a que o Cu2+ prefira ligandos com N e O (complexos octaédricos ou
quadrangular planos) enquanto que o Cu+ prefere ligandos com S e P
(geometrias aproximadamente tetraédricas).
Um dos agentes usados neste tipo de terapia é a d-penicilamina. Actua sobre o
Cu+. Este fármaco apresenta no entanto toxicidade a longo prazo e 1/3 dos
pacientes apresentam hipersensibilidade.
Também agrava
problemas
neurológicos. Na China tem sido usado o dmsaH4
Outro sequestrante que tem sido testado é o tetaH2 que actua sobre o Cu2+ mas
não parece actuar sobre o cobre existente no fígado.
Outros fármacos actuam nas células dos intestino evitando a absorção. estão
entre estes o acetato de zinco e o tetratiomolibdato [MoS4]2-. Este último
apresenta toxicidade...