Cancer do aparelho reprodutor feminino

Oncologia do Sistema Reprodutor Feminino
1.0 INTRODUÇÃO
1.1 EPIDEMIOLOGIA
1.1.0 Panorama geral
De um total de 58 milhões de mortes ocorridas no mundo, a mortalidade por câncer
correspondeu a 7,6 milhões, o que representa 13% de todas as mortes. Os câncer com maior
mortalidade e os principais foram: pulmão (1,3 milhão); estômago (cerca de 1 milhão); fígado (662
mil); cólon (655 mil); e, mama (502 mil). Do total de óbitos por câncer ocorridos em 2005, mais de
70% ocorreram em países de média ou baixa renda (WHO, 2006). 1
No Brasil, a estimativas de novos casos de câncer para 2008 e 2009, apontaram para 466.730
casos. Os tipos mais incidentes, à exceção do câncer de pele do tipo não melanoma, foram os
cânceres de próstata e de pulmão no sexo masculino e os cânceres de mama e de colo do útero no
sexo feminino, acompanhando o mesmo perfil da magnitude observada no mundo. 1
Foi esperado para o ano de 2008 231.860 casos novos para o sexo masculino e 234.870 para
sexo feminino. Estima-se que o câncer de pele do tipo não melanoma (115 mil casos novos) será o
mais incidente na população brasileira, seguido pelos tumores de próstata (49 mil), mama feminina
(49 mil), pulmão (27 mil), cólon e reto (27 mil), estômago (22 mil) e colo do útero (19 mil). 1
Os tumores mais incidentes para o sexo masculino, são devidos ao câncer de pele não
melanoma (56 mil casos novos), próstata (49 mil), pulmão (18 mil), estômago (14 mil) e cólon e reto
(12 mil). Para o sexo feminino, destacam-se os tumores de pele não melanoma (59 mil casos novos),
mama (49 mil), colo do útero (19 mil), cólon e reto (14 mil) e pulmão (9 mil). 1
A frequência de casos de câncer no Brasil varia com a região e a localização primária, sendo
bem heterogênea. As regiões Sul e Sudeste, são os locais de maior incidência e prevalência. Na região
Sudeste a estimativa foi de 7440, e no estado de São Paulo 16,22 casos para cada 100 mil mulheres,
sendo que para neoplasia do colo e corpo do útero (região não especificada), foi de 20,75 para cada
100 mil mulheres no mesmo estado. 1
1.1.1 Colo do útero
O número de casos novos de câncer do colo do útero esperados para o Brasil no ano de 2008
foi de 18.680, com um risco estimado de 19 casos a cada 100 mil mulheres. 1
Com aproximadamente 500 mil casos novos por ano no mundo, o câncer do colo do útero é
o segundo tipo de câncer mais comum entre as mulheres, sendo responsável pelo óbito de,
aproximadamente, 230 mil mulheres por ano. Sua incidência é cerca de duas vezes maior em países
menos desenvolvidos comparado com os mais desenvolvidos. A incidência por câncer do colo do
útero torna-se evidente na faixa etária de 20 a 29 anos e o risco aumenta rapidamente até atingir seu
pico geralmente na faixa etária de 45 a 49 anos. 1
Em países desenvolvidos, a sobrevida média estimada em cinco anos varia de 59 a 69%. Nos
países em desenvolvimento os casos são encontrados em estádios relativamente avançados e,
conseqüentemente, a sobrevida média é de cerca de 49% após cinco anos. 1
Sabe-se hoje que para o surgimento do câncer do colo do útero a condição necessária é a
presença de infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV). Aproximadamente todos os casos de
câncer do colo do útero são causados por um dos 15 tipos oncogênicos do HPV. Destes, os tipos mais
comuns são o HPV16 e o HPV18. Outros fatores que contribuem para a etiologia deste tumor são o
tabagismo, baixa ingesta de vitaminas, multiplicidade de parceiros sexuais, iniciação sexual precoce e
uso de contraceptivos orais. 1
Até a década de 90, o teste Papanicolaou convencional constituiu-se na principal estratégia
utilizada em programas de rastreamento voltadas ao controle do câncer do colo do útero. Novos
métodos de rastreamento como testes de detecção do DNA do HPV e inspeção visual do colo do
útero utilizando ácido acético (VIA) ou lugol (VILI) são apontados, em vários estudos, como eficazes
na redução das taxas de mortalidade por câncer do colo do útero. No Brasil, o exame citopatológico
é a estratégia de rastreamento recomendada pelo Ministério da Saúde prioritariamente para
mulheres de 25 a 59 anos. 1
É estimado que uma redução de cerca de 80% da mortalidade por este câncer pode ser
alcançada através do rastreamento de mulheres na faixa etária de 25 a 65 anos com o teste de
Papanicolaou e tratamento das lesões precursoras com alto potencial de malignidade ou carcinoma
"in situ". Para tanto é necessário garantir a organização, integralidade e a qualidade do programa de
rastreamento, bem como o seguimento das pacientes. 1
1.1.2 Corpo do útero
O câncer endometrial atualmente é considerado a sexta neoplasia maligna da mulher,
superada pelas neoplasias do colo uterino, pele, mama, intestino grosso e estômago. No Brasil,
estima-se que o câncer de colo do útero seja a terceira neoplasia maligna mais comum entre as
mulheres, sendo superado pelo câncer de pele (não-melanoma) e pelo câncer de mama, e que seja a
quarta causa de morte por câncer em mulheres. Para o ano de 2003, as Estimativas da Incidência e
Mortalidade por Câncer apontavam a ocorrência de 16.480 novos casos e 4.110 óbitos por câncer do
colo do útero. 1
2
De todos os tumores da genitália feminina, 11% são do corpo uterino e destes, 90% são
representados pelo câncer do endométrio, e os 10% restantes são do miométrio. 1
A maior incidência das neoplasias de endométrio é entre os 55 e 65 anos de idade e seu
aparecimento é mais comum em mulheres brancas, obesas, na pós-menopausa, de baixa paridade e
com menopausa tardia. 1
Aceita-se, de forma clara e inconteste, que o aumento da prevalência do câncer de endométrio
nos paises desenvolvidos dê-se devido aos seguintes aspectos:
- aumento da população feminina e maior expectativa de vida da mulher
-maior incidência de obesidade
- diminuição da paridade( diminuição da ação protetora - gestagênica - da gravidez).
- aumento do uso de estrogênios na pré e pós-menopausa.
1.1.3 Ovário
Os cânceres de ovário representam 4% dos tumores presentes nas mulheres em
São Paulo, no biênio 2001-2002, segundo a FOSP.
É raro o aparecimento do câncer epitelial do ovário antes dos 30 anos. A faixa
etária de maior incidência está acima dos 50 anos. Cutler e Young1 verificaram que a
prevalência do câncer do ovário era de 30 por 100.000 mulheres aos 40 anos de idade,
elevando-se para 70 por 100.000 aos 60. Estudos de DeLand et al. mostraram que a média
de idade das portadoras de câncer do ovário era de 50 anos, contra 34 anos das
portadoras de neoplasias benignas. Yancik et al. verificaram uma incidência de carcinoma
de ovário de 15,7 por 100.000 mulheres entre 40 e 44 anos, elevando-se para 35 após os
50 anos, com um pico de 54 entre os 75 e 79 anos. Para Ries, a incidência de câncer do
ovário em mulheres com menos de 65 anos é de 9,4 por 100.000, passando a 54,8 após os
65. Há também maior incidência nos casos de menopausa tardia provavelmente devido ao
maior número de posturas ovulares. Cass et al. afirmaram que a doença ovariana é rara
indicação para cirurgia em mulheres com menos de 20 anos. 1
1.1.4 Mama
3
Sendo sem dúvida o maior temor das mulheres, devido a sua alta incidência e efeitos
psicológicos, que afetam a percepção da imagem própria e conseqüentemente da sexualidade. E um
câncer rato antes dos 35 anos, porém acima desta idade sua incidência cresce de maneira
progressiva e rápida1.
Em países ocidentais, o câncer de mama apresenta uma das principais causas de câncer entre
as mulheres. As estatísticas demonstram um aumento de sua incidência tanto em países
desenvolvidos quanto em países em desenvolvimento, demonstrando que este câncer não tem
predileção por estrato social. A Organização Mundial da Saúde (OMS), registrou um aumento de 10
vezes nas taxas de incidência ajustadas por idade nos Registros de Câncer de Base Populacional de
diversos continentes1
No Brasil, o câncer de mama é o que mais causa mortes entre as mulheres. Como pode ser
visto na tabela abaixo1
Tabela A : Estimativas para o ano 2008 de número de casos novos
de câncer, por região.*
Localização Primária
Norte
Nordeste
Centro-Oeste
Sul
Sudeste
Mama Feminina
1.210
7.630
2.630
9.500
28.430
Traquéia, Brônquio e
Pulmão
1.020
3.630
1.690
7.210
13.720
Estômago
1.200
3.840
1.250
4.360
11.150
Próstata
1.750
9.820
3.200
9.500
25.260
Colo do Útero
1.700
4.720
1.350
3.470
7.440
Cólon e Reto
550
2.680
1.430
5.950
16.380
Esôfago
230
1.360
560
3.110
5.290
Leucemias
530
1.900
650
1.820
4.640
Cavidade Oral
400
2.500
750
2.500
8.010
Pele Melanoma
150
450
250
1.950
3.120
4.550
14.190
7.260
27.270
64.610
13.290
52.720
21.020
76.640
188.050
4.330
26.240
7.490
22.940
54.010
17.620
78.960
28.510
99.580
242.060
Outras Localizações
Subtotal
Pele não Melanoma
TOTAL
* Números arredondados para 10 ou múltiplos de 10
4
Um enfoque maior na região sudeste pode ser visto na tabela abaixo1:
Tabela B : Estimativas para o ano 2008 das taxas brutas de incidência por 100.000 e de
número de casos novos por câncer, em mulheres, segundo localização primária*
Localização Primária
Neoplasia maligna
Mama Feminina
Estimativa dos Casos Novos
Estado
Casos
Capital
Taxa Bruta
Casos
Taxa Bruta
28.430
68,12
11.100
99,39
Colo do Útero
7.440
17,83
2.400
21,44
Cólon e Reto
8.790
21,07
3.650
32,69
Traquéia, Brônquio e Pulmão
4.750
11,41
1.710
15,35
Estômago
3.950
9,47
1.340
11,96
Leucemias
2.180
5,20
710
6,43
Cavidade Oral
1.930
4,64
600
5,34
Pele Melanoma
1.610
3,88
540
4,77
Esôfago
1.220
2,93
300
2,62
Outras Localizações
34.590
82,89
12.990
116,32
Subtotal
94.890
227,38
35.340
316,45
Pele não Melanoma
26.840
64,30
7.390
66,00
Todas as Neoplasias
121.730
291,69
42.730
382,64
* Números arredondados para 10 ou múltiplos de 10
E com um enfoque ainda mais profundo, temos no estado e na cidade de são Paulo a seguinte
incidência1:
Tabela C: Estimativas para o ano 2008 das taxas brutas de incidência por 100.000 e de número de casos novos
por câncer, em mulheres, segundo localização primária. em mulheres, segundo localização primária.*
Localização Primária
Neoplasia maligna
Mama Feminina
Estimativa dos Casos Novos
Estado
Casos
Capital
Taxa Bruta
Casos
Taxa Bruta
15.640
72,52
5.940
95,30
Colo do Útero
3.500
16,22
1.260
20,18
Cólon e Reto
5.190
24,05
2.020
32,40
Traquéia, Brônquio e Pulmão
2.540
11,80
880
14,05
Estômago
2.180
10,09
770
12,40
Leucemias
1.210
5,57
390
6,27
Cavidade Oral
1.020
4,75
290
4,62
Pele Melanoma
1.130
5,26
330
5,24
530
2,47
160
2,51
Outras Localizações
18.250
84,64
6.990
112,14
Subtotal
51.190
237,41
19.030
305,30
Pele não Melanoma
14.980
69,48
4.020
64,45
Esôfago
5
Todas as Neoplasias
66.170
306,88
23.050
369,79
* Números arredondados para 10 ou múltiplos de 10
Sem dúvida um tópico muito comentado quando se fala de câncer de mama é o auto exame
das mamas. É importante ressaltar que órgãos como o INCA não estimulam o auto exame das mamas
como estratégia isolada de detecção precoce do câncer de mama. É recomendado que o auto exame
das mamas faça parte das ações educativas para a saúde1.
No entanto existem evidências científicas que sugerem que o auto exame das mamas não é
eficiente para o rastreamento e não contribui para a redução da mortalidade por câncer de mama.
Além de provocar conseqüências negativas, como: falsa sensação de segurança nos exames
falsamente negativos, impacto psicológico negativo nos exames falsamente positivos e aumento no
número de biópsias de lesões benignas1.
Portanto é imprescindível lembrar que o auto exame das mamas de maneira alguma substitui
o exame físico realizado por profissional de saúde qualificado para essa atividade1.
3.0 DISCUSSÃO
3.1 Anatomia regional da pelve
A inervação de toda pelve e períneo é constituída pelos plexos sacro e coccígeo, situados na
parede póstero-lateral da cavidade pélvica, e em geral, ocorrem no plano entre os músculos e os
vasos. São formados pelos ramos ventrais de S1 a Co, havendo uma contribuição significativa de L4 e
L5, que entram na pelve a partir do plexo lombar. Os nervos deste plexo principalmente somáticos
contribuem para a inervação do membro inferior e músculo da pelve e períneo. Ramo cutâneos
inervam a pele sobre o lado medial do pé, a parte posterior do membro inferior e a maior parte do
períneo. 2
Além dessa inervação a parte vertebral do sistema nervoso visceral, é representada, na
pelve, pelas extremidades inferiores dos troncos simpáticos na pelve, pelas extremidades inferiores
dos troncos simpáticos. Cada tronco entra na cavidade pélvica a partir do abdome, passando sobre a
asa do sacro medialmente aos troncos lombares e posteriormente aos vasos ilíacos. Os troncos têm
uma trajeto em direção caudal ao longo da superfície anterior do sacro, onde ficam posicionados
medialmente aos forames sacrais anteriores. Ocorrem quatro gânglios ao longo de cada tronco.
Anteriormente ao cóccix, os dois troncos unem-se para formar um único pequeno gânglio terminal (o
gânglio ímpar). 2
A principal função dos troncos simpáticos na pelve é trazer fibras simpáticas pós ganglionares
para os ramos anteriores dos nervos sacrais para distribuição à perifeira, principalmente a partes do
6
membro inferior e do períneo. Isso é efetuado por ramos comunicantes cinzentos, que se conectam
com os troncos para os ramos anteriores sacrais. 2
Além dos ramos comunicantes cinzentos, outros ramos (os nervos esplâncnicos sacrais) se
unem e contribuem para a parte pélvica do plexo pré vertebral associado à inervação das vísceras
pélvicas. 2
A principal artéria da pelve e do períneo é a artéria ilíaca interna a cada lado. Além de
fornecer a irrigação para a maior parte das vísceras pélvicas, para as paredes e seu assoalho, e para
as estruturas no períneo, incluindo os tecidos eréteis do clitóris, esta artéria da origem a ramos que
seguem nervos para a região glútea do membro inferior. Outros vasos que se originam no abdome e
contribuem para a irrigação de estruturas pélvicas incluem a artéria sacral média e, nas mulheres, as
artérias ováricas. 2
A artéria ilíaca interna origina-se da artéria ilíaca comum a cada lado, aproximadamente ao
nível do disco intervertebral entre LV e SI e situa-se antero medial à articulação sacroilíaca. O vaso
tem um trajeto cuadal sobre a entrada pélvica e depois se divide em troncos anterior e posterior no
nível da margem superior do forame isquiático maior. Ramos do tronco posterior baixo, a parede
pélvica posterior e a região glútea, são eles: a. ilíaca iliolombar, a. sacral lateral, a. glútea superior.
Ramos do tronco anterior irrigam as vísceras pélvicas, o períneo, a região glútea, a região adutora da
coxa, são elas: a. vesical superior, a. umbilical, a. vesical inferior, a a. retal média, a a. uterina, a.
vaginal, a. obturatória, a. pudenda interna e a. glútea inferior. 2
Nas mulheres, os vasos gonadais (ováricos) originam-se da aorta abdominal e depois descem,
atravessando a entrada pélvica e irrigando os ovários. Eles se anastomosam com partes terminais das
artérias uterinas. A cada lado, os vasos trafegam, no ligamento suspensor do ovário quando
atravessam a entrada pélvica para o ovário. Ramos atravessam o mesovário até chegar ao ovário e
atravessam o ligamento largo para se anastomosarem com a artéria uterina. 2
As veias pélvicas seguem o trajeto de todos os ramos da artéria ilíaca interna, exceto para a
artéria umbilical e a artéria íliolombar. A cada lado, as veias drenam para as veias ilíacas internas,
que saem da cavidade pélvica para se unir as veias ilíacas comuns situadas em posição
imediatamente superior e lateral à entrada pélvica.
Na cavidade pélvica, extensos plexos venosos interconectados associam-se às superfícies das
vísceras (bexiga, reto, próstata, útero e vagina). Em conjunto, estes plexos formam o plexo pélvico de
veias. A parte do plexo venoso em torno do reto e do canal anal drena através das veias retais
superiores (tributárias das veias mesentéricas inferiores) e entra no sistema porta hepático e, através
7
das veias retais média e inferior, entra no sistema das veias cavas. Este plexo pélvico é uma
importante derivação portocava quando o sistema porta hepático fica bloqueado.
A parte inferior do plexo retal em torno do canal anal tem duas partes, uma interna e uma
externa. O plexo retal inferior está no tecido conjuntivo entre o esfíncter anal interno e o epitélio que
reveste o canal. Este plexo liga-se superiormente com ramos da veia retal superior dispostos
longitudinalmente e que se situam cada coluna anal.
A veia dorsal profunda única que drena os tecidos eréteis do clitóris e o pênis não segue
ramos da artéria pudenda interna até a cavidade pélvica. Em lugar disso, esta veia entra diretamente
na cavidade pélvica através de um espaço formado entre o ligamento arqueado do púbis e a margem
anterior da membrana perineal. As veias unem-se ao plexo de veias vesicais (da bexiga)na mulher.
Além das tributárias da veia ilíaca interna, as veias sacrais médias e veias ováricas fazem um trajeto
paralelo ao da artéria sacral média e da artéria ovárica, respectivamente, e saem da cavidade pélvica
para unir-se a veias do abdome.
Linfáticos da maioria das vísceras pélvicas drenam principalmente para os linfonodos
distribuídos ao longo das artérias ilíacas internas, externas e seus ramos associados, que drenam
para linfonodos associados às superfícies laterais da aorta abdominal. Por sua vez, estes linfonodos
aórticos laterais drenam para os troncos lombares, que continuam até a origem do ducto torácico
aproximadamente no níevel vertebral TXII.
Linfáticos dos ovários e partes relacionadas ao útero e tubas uterinas saem da cavidade
pélvica superiormente e drenam, através dos vasos que acompanham as artérias ováricas,
diretamente para os linfonodos aórticos laterais e, em alguns casos, para os linfonodos pré-aórticos
na superfície anterior da aorta.
Os canais linfáticos dos tecidos superficiais do pênis e do clitóris acompanham os vasos
pudendos externos superficiais, assim como os canais linfáticos do escroto ou dos grandes lábios. A
glande do clitóris, os pequenos lábios e a extremidade inferior terminal da vagina drenam para os
linfonodos inguinais profundos e os linfonodos ilíacos externos.
3.2 Vulva
3.2.0 ANATOMIA
O clitóris e o aparelho vestibular, juntamente com algumas pregas da pele e de tecido,
formam a vulva. A cada lado da linha média, há duas pregas finas de pele denominadas pequenos
lábios. A região contida por eles, e em que se abrem a uretra e a vagina, é o vestíbulo.
Anteriormente, os pequenos lábios bifurcam-se, formando uma prega medial e uma lateral. As
8
pregas mediais unem-se para formar o frênulo do clitóris, que se une à glande do clitóris, que se une
a glândula do clitóris e o corpo do clitóris para formar o prepúcio do clitóris. Posteriormente ao
vestíbulo, os pequenos lábios se unem, formando uma pequena prega transversa, o frênulo dos
pequenos lábios (a comissura posterior da vulva).2
Dentro do vestíbulo, o orifício vaginal é cercado, em graus variáveis, por uma prega de
membrana em forma de anel, o hímen, que pode ter uma pequena perfuração central ou pode
fechar completamente a abertura vaginal. Após a ruptura do hímen, os remanescentes irregulares do
hímen franjam a abertura vaginal.2
Os orifícios da uretra e da vagina associam-se às aberturas das glândulas. Os ductos das
glândulas parauretrais (glândulas de Skene) abrem-se no vestíbulo, uma a cada lado da margem
lateral da uretra. Os ductos das glândulas vestibulares maiores (glândulas de Batholin) abrem-se
adjacentemente à margem póstero lateral da abertura vaginal na prega entre o orifício vaginal e os
remanescentes do hímen. 2
Lateralmente aos pequenos lábios, há duas pregas largas, os grandes lábios, que se unem
anteriormente para formar o monte púbico. O monte púbico fica sobre a parte inferior da sínfise
púbica e é anterior ao vestíbulo e ao clitóris. Posteriormente, os grandes lábios não se unem e são
separados por uma depressão denominada comissura posterior, que fica sobre a posição do corpo
do períneo. 2
3.2.1 FATORES ETIOLÓGICOS E PREDISPONENTES
Os principais fatores de risco para o câncer de vulva são a idade (65 a 75 anos), lesões pré
neoplásicas (neoplasia intracelular da vulva, líquen eslceroso, hiperplasia de células escamosas),
infecção por papilomavírus humano, antecedentes de carcinoma de colo de útero ou NIC (neoplasia
intracelular do colo uterino), infecção por HIV e tabagismo. 4
Em contraste com o carcinoma de vulva, que incide preferencialmente na sétima década de
vida, a neoplasia intracelular de vulva (NIV) ocorre em mulheres mais jovens, com 40 a 50 anos de
idade. O aumento da incidência de NIV em mulheres mais jovens nas últimas décadas tem sido
correlacionado ao comportamento sexual (multiplicidade de parceiros e início precoce de atividade
sexual) e à infecção por HPV de alto risco. 5
A NIV é dividida em quatro graus: NIV 1, que corresponde à displasia leve; NIV 2, displasia
moderada; NIV 3, displasia severa e NIV 4 ou carcinoma de vulva in situ. 4
O carcinoma espinocelular é o tipo histológico mais freqüente da doença, ocorrendo em mais
de 90% dos casos. Os carcinomas são tumores malignos de origem epitelial. Além do carcinoma
espinocelular, outros tipos histológicos raros podem ser encontrados em neoplasias de vulva, como
9
sarcomas, melanomas, linfomas, carcinoma basocelular, doença de Paget da vulva, e carcinoma da
glândula de Bartholin. Os tumores metástaticos para a vulva são mais raros ainda. 4
3.2.2 FISIOPATOLOGIA
- Carcinoma e Neoplasia Intra-epitelias da Vulva
Quanto à etilogia, a patogênese e à apresentação clínica, os carcinomas de células escamosas
da vulva podem ser dividios em dois grupos gerais. 6
O primeiro grupo está associado ao HPV relacionado ao câncer (de alto risco) e muitas vezes
está acompanhada ou é precedido de uma alteração pré cancerosas clássica e facilmente identificada
denominada neoplasia intra epitelial da vulva (NIV). Essa forma de NIV engloba as lesões classificadas
como carcinoma in situ ou doença de Bowen. A NIV caracteriza-se por atipia nuclear das células
epiteliais, aumento das mitoses e falta de diferenciação da superfície. Essas lesões apresentam-se em
geral como placas brancas ou pigmentadas na vulva. A NIV está aparecendo com uma freqüência
crescente nas mulheres de 40 anos e, com ou sem carcinoma invasivo. Essa associação indica um
agente etiológico comum, o HPV. 6
O segundo grupo de carcinomas de células escamosas está associado à hiperplasia das
células escamosas e ao líquen escleroso. Essas neoplasias não estão caracteristicamente associadas
ao HPV. Esses tumores foram associados ao acúmulo da proteína p53. 6
Quando o câncer invasivo se instala , a propagação metastática fica vinculada ao tamanho do
tumor, à profundidade da invasão e ao comprometimento dos vasos linfático. Os linfonodos
inguinais, pélvico, ilíacos e paraórticos são afetados com mais freqüência. 6
- Doença de Paget extramamária
É uma lesão rara e singular da vulva, e às vezes da região perianal, que apresenta
manifestações cutâneas similares àquelas vistas na doença de Paget da mama. Manifesta-se na
forma de uma área bem demarcada, com contornos semelhantes a um mapa, eritematosa,
encrostada e pruriginosa, que surge em geral nos grandes lábios. Pode estar acompanhada de um
espessamento ou tumor submucoso palpável. 6
- Melanoma Maligno
Tendem a ter as mesmas características biológicas e histológicas dos melanomas que surgem
em outras partes do corpo e são capazes de disseminar e metastatizar. 6
3.2.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
10
Apesar de ser a vulva o órgão mais externo da genitália feminina, o câncer que aí se instala é
o mais tardiamente diagnosticado. Essa patologia leva, desde o seu primeiro sintoma até o
diagnóstico definitivo, um tempo médio de 18 meses, diferentemente do que ocorre com a neoplasia
maligna do colo uterino, cujo referido tempo é de 9 meses. Vários fatores concorrem para que isso
suceda. Entre eles, pode-se citar o pudor da paciente, pois sendo um câncer com maior incidência na
idade avançada (acima dos 50 anos) faz com que ela fuja do exame ginecológico, porque não quer
expor seus genitais. Outras vezes, a paciente, despreza os sintomas usando pomadas ou outros
recursos para cura de uma sintomatologia frustra, omitindo sintomas importantes ao médico. 4
Os sintomas mais freqüentes são prurido, tumor, sangramento, leucorréia e dor:4
- o prurido costuma se o primeiro sintoma, ocorrendo em 60% das vezes, sendo em geral
queixa antiga;
- o tumor é notado pela paciente ao manusear os seus genitais na sua higiene íntima,
relatando ao médico tardiamente;
- o sangramento se dá pelo trauma local, determinado pelas manobras higiênicas ou mesmo
pela deambulação;
- a leucorréia é resultante da necrobiose e infecção de tumor, dando odor característico;
- a dor é um dos sintomas menos comuns, encontrada nos tumores mais avançados.
3.2.4 DIAGNÓSTICO
Pacientes com NIV reclamam de prurido vulvar, irritação, ou desconforto, mas
aproximadamente 50% das pacientes são assintomáticas no momento do diagnóstico. Pacientes com
neoplasia vulvar invasiva geralmente se queixam de uma massa vulvar e prurido crônico. Lesões
avançadas podem sangrar e são frequentemente doloridas. 8
Por causa das muitas manifestações da NIV, qualquer lesão vulvar nova deve ser biopsiada.
Uma vez diagnosticado alto grau de NIV, a vulva inteira, colo, e vagina devem ser cuidadosamente
examinadas porque essas pacientes possum geralmente envolvimento multifocal e milticêntrico. O
exame de colposcopia pode ajudar a definir a extensão da doença. Diagnóstico de lesões invasivas
vulvares necessitam de um pedaço para biópsia com um pouco da pele ao redor e com delimitação
dérmica e tecido conjuntivo para que o patologista possa avaliar a profundidade da invasão estromal.
8
Pacientes com doença invasiva requerem avaliação adicional para metástase regional. Todos
os pacientes com doença invasiva necessitam de exame físico cuidadoso incluindo um exame pélvico
detalhado, raio x de tórax, e um perfil boquímico. Citoscopia e proctoscopia devem ser realizados em
pacientes com tumores próximos a uretra ou ânus. Pacientes que reclamam de dor óssea ou que
possuem tumor fixo na pelve óssea devem ter raio x de todo esqueleto. TC ou RM podem ser
11
realizadas para avaliar a profundidade inguinal e linfonodos pélvicos para possível metástase
regional. Estudos preliminares de PET sugerem que o exame tem uma sensibilidade pequena mas
alta especificidade no diagnóstico de linfono metástatico. 8
3.2.5 ESTADIAMENTO PATOLÓGICO
Em 1983, FIGO adotou um estagiamento clínico baseado no TNM para o câncer vulvar. Esse
sistema era baseado em dados clínicos do tumor primário e linfonodos regionais. No entanto, a
correlação entre diagnóstico clínico dos linfonodos inguinais e os achados patológicos são pequenos.
8
Em 1988, a FIGO modificou o estadiamento para incorporar mais informações e com ganho
de acurácia para acesso cirúrgico de linfonodos regionais. Esse estadiamento foi revisado novamente
em 1994 para criar um estágio IA para lesões minimamente invasivas. 8
Tabela 1 International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Estadiamento do cancer de
vulva (1994) 9
Linfonos
Tumor
Estadiamento
Descrição
regionais
primário
FIGO
Tumor primário e linfonodos regionais não podem ser
NX
TX
acessados
N0
T0
Sem evidência de tumor primário
N0
Tis
0
Carcinoma in situ
Tumor confinado à vulva ou vulva e períneo, com 2 cm
ou menos na sua maior dimensão e invasão estromal
N0
T1
I
na sua maior dimensãoa
Sem metástase para linfonodos regionais.
Tumor confinado à vulva, ou à vulva e ao períneo, com
2 cm ou menos na sua maior dimensão e invasão
N0
T1a
IA
estromal de até 1mmb
Sem metástase para linfonodos regionais.
Tumor confinado à vulva, ou à vulva e ao períneo, com
2 cm ou menos na sua maior dimensão e invasão
N0
T1b
IB
estromal maior que 1mm.b
Sem metástase para linfonodos regionais.
Tumor confinado à vulva, ou à vulva e ao períneo, com
N0
T2
II
mais de 2 cm em sua maior dimensão .
Sem metástase para linfonodos regionais.
Tumor de qualquer tamanho com contigüidade para
N1
T3
III
uretra baixa e/ou ânus ou vagina.
Metástase para linfonodos regionais.
Tumor invadindo a uretra superior, a mucosa da
bexiga, a mucosa do reto ou que está fixo ao osso
N2
T4
IVA
púbico.
Metástase para linfonodos regionais bilaterais.
M1
IVB
Metástase a qualquer distância incluindo nódulos
12
a
linfáticos pélvicos.
TNM equivalente a classifcação do Committee of the Internacional Union Against Cancer
Equivalent está indicada nas duas primeiras colunas.
b
A profundidade da invasão é definida como a medida do tumor da junção estromo epithelial
da papilla adjacente mais superficial para o ponto de invasão mais profundo.
Tabela 2 Grupamento de estádios clínicos9
Estádio clínico
TNM
0
Tis N0 M0
I
T1 N0 M0
IA
T1a N0 M0
IB
T1b N0 m0
II
T2 N0 M0
III
T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
T3 N1 M0
IVA
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N2 M0
T4, qualquer N, M0
IV B
Qualquer T, ou N, M1
3.2.6 TRATAMENTO
A operação tradicional do carcinoma invasivo de vulva consistem em radical e total ressecção
da vulva, e retirada de linfonods inguinais, foi desenvolvida no início do século 20, e popularizada
durante as décadas subseqüentes, e se tornou padrão até os anos 80. A radioterapia era sabido que
se tinha uma pequena chance no tratamento. Embora essa cirurgia se aproximou de encontrar 5
anos de sobrevida com taxas de 60 a 70%, de complicações físicas ou psicológicas, e pacientes com
múltiplos nódulos positivos continuaram a ter um mau prognóstico. Em 1981, Hacker demonstrou
que uma cirurgia menos invasiva, operando através da separação vulvar e incisões maiores,
atingiram níveis de cura similares aquelas encontradas com a tradicional vulvextomia radical. Além
disso, prospectivos e retrospectivos estudos têm estabelecido a taxa de radioterapia na cura de
doença avançada locoregional. 8
Em pacientes com estágio clínico IV (T1-4, N2 M0 ou M1), as opções de tratamento
dependem da extensão da doença, podendo ser indicadas vulvectomias radical com exenteração
pélvica, cirurgia seguida de radioterapia no leito tumoral para lesões com margens exíguas, ou com
comprometimento capilar linfático, e radioterapia na região inguinal com dois ou mais linfonodos
comprometidos.
13
Em lesões grandes, a radioterapia neoadjuvante está indicada para melhorar a
ressecabilidade tumoral. 4
Um tratamento paliativo em detrimento da cirurgia radical é a radioterapia com
quimioterapia concomitante. 4
Um dos grandes problemas do tratamento do carcinoma de vulva é a recidiva locorregional.
Nos casos cuja recorrência não envolve linfonodos, a excisão de tumores localizados está associada a
índices de sobrevida de 50% em cinco anos. A radioterapia paliativa pode ser indicada com ou sem
quimioerapia. 4
Atualmente, a quimioterapia não é muito eficaz no tratamento da doença metastática ou
recorrente e a participação em estudos clínicos é recomendável. 4
3.3 Vagina
3.3.0 ANATOMIA
A vagina é o órgão copulatório nas mulheres. É um tubo fibromuscular distensível que se
estende do períneo, passa pelo assoalho pélvico e entra na cavidade pélvica. A extremidade interna
do canal aumenta de volume para formar uma região chamada cúpula vaginal. 2
A parede anterior da vagina está relacionada com a base da bexiga e a uretra; de fato, a
uretra está imersa na parede vaginal anterior ou fundida com ela.
Posteriormente, a vagina está relacionada principalmente com o reto. 2
Inferiormente, a vagina abre-se para o vestíbulo do períneo em posição imediatamente posterior à
abertura externa da uretra. De sua abertura externa (o intróito), a vagina tem um trajeto pósterosuperior através da membrana perineal, entrando na cavidade pélvica, onde fica fixada, por sua
parede anterior, à margem, circular do colo uterino. 2
O fórnice da vagina é o recesso formado entre a margem do colo uterino e a parede vaginal.
Com base na posição o fórnice subdivide-se em fórnice anterior e dos laterais. 2
O canal vaginal normalmente está em colapso, de que a parede anterior fique em contato
com a parede posterior. 2
3.3.1 FATORES ETIOLÓGICOS E PREDISPONENTES
Neoplasia intraepithelial de vagina (VAIN) geralmente acompanha CIN e é sabido que
possuem uma etiologia similar. Lesões VAIN são mais freqüentes no terço proximal da vagina e pode
ter extensões de áreas adjacentes do CIN ou leões separadas. A baixo taxa de carcinoma de vagina
reflete o fato que a vaguna não possui uma zona de transição de células epiteliais imaturas
susceptíveis a transformação; HPV induz lesões vaginais e é sabido que aumenta em áreas de
14
metaplasia escamosa que desenvolvem durante abrasão de mucosa causada por coito, uso de
absorvente interno, ou outro trauma. No entanto, vírus ou outros tipos de fatores de risco
independem do modo de tratamento indubitavelmente relacionado com alguns pacientes que
diagnosticaram com câncer vaginal e irradiação pélvica para outra malignidade. 8
Carcinoma invasivo primário de vagina é uma doença predominate de mulheres jovens. No
entanto a FIGO sugere que o pico de incidência na idade decaiu desde os anos 60, quando o pico da
incidência foi entre mulheres com 80 anos.
8
Obesidade, contraceptivo oral, e gravidez sugerem a
possibilidade de risco de desenvolvimento de carcinoma de células claras na eposição de DES.
Infecções de HPV podem ser um co-fator em alguns casos. 8
3.3.2 FISIOPATOLOGIA
A maioria dos tumores benignos da vagina ocorre durante o período reprodutivo da vida das
mulheres e consiste em tumores músculo esqueléticos (rabdomiomas) ou tumores do estroma
(pólipos endometriais). Os tumores malignos clinicamente importantes quanto a freqüência e ao
comportamento biológico são o carcinoma e o rabdomiossarcoma embrionário (sarcoma botrióide). 6
- Adenocarcinoma
Por causa de seu crescimento insidioso e invasivo, o câncer de vagina (o escamoso e o
adenocarcinomatoso) é difícil de curar. A propagação do carcinoma de colo para a vagina é muito
mais comum do que as neoplasias malignas primárias da vagina. Consequentemente, antes que o
diagnóstico de carcinoma primário de vagina seja feito, é preciso excluir a presença de uma lesão
cervical preexistente. 6
- Rabdomiossarcoma embrionário
Incomum, encontrado com mais freqüência em bebês e em crianças com menos de 5 anos de
idade. O tumor consiste basicamente em rabdomioblastos embrionários malignos e é, por essa
razão, um tipo de rabdomiossarcoma. 6
3.3.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os sintomas mais freqüentes são prurido (costuma ser o primeiro sintoma), tumor (notado
pela paciente ao manipular os genitais), sangramento (trauma local determinado pelas manobras de
higiene ou mesmo pela deambulação), leucorréia (resultante da necrobiose e infecção de tumor),
dor. 4
3.3.4 DIAGNÓSTICO
15
Muitos pacientes com VAIN e com carcinoma invasivo de vagina são assintomáticos, nesse
caso são geralmente diagnosticados durante um Papanicolau anormal. Colposcopia no caso de
anormal citologia sempre inclui um exame detalhado de toda vagina e cérvix, até mesmo quando há
uma lesão óbvia, porque pacientes podem apresentar múltiplas áreas anormais. 8
Aproximadamente 50 a 60% dos pacientes com cancer invasivo apresentam sangramento
vaginal, massa palpável, dispareunia, ou dor na região perineal da pelve.
Todas as pacientes devem ter raio x de abdome, uma contagem total de células vermelhas, e
uma perfil bioquímico. Citoscopia e ureteroscopia são fortemente recomendados em pacientes com
tumores grandes ou tumores envolvendo a parede anterior da vagina. Proctoscopia é indicado para
lesões envolvendo a parede posterior da vagina. Um enema baritado do esqueleto pode também ser
necessário em alguns casos. Os rins devem ser localizados em raros casos de hidronefrose realizado
com uma clássico pielograma intravenoso ou pielograma obtido com TC. No entanto, deve ser
novamente enfatizado que as regras da FIGO para estadiamento clínico são proibidas o uso de outras
informações obtidas por TC, RNM, linfanfiografia, ou estadiamento cirúrgico para mudar o
estadiamento clínico.
3.3.5 ESTADIAMENTO PATOLÓGICO
Tabela 3 International Federation of Gynecology and Obstetrics
Estadiamento clínico do carcinoma de vagina 9
Estágio Descrição
0
Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial
I
O carcinoma está limitado a parede vaginal
II
O carcinoma envolve o tecido subvaginal mas não se estende para a parede pélvica
III
O carcinoma se estende para a parede pélvica
O carcinoma se estendeu através da pelve ou está clinicalmente envolvida com a mucosa
IV
do intestino e reto. Edema não permite que o caso seja remetido ao estágio IV
Crescimento e disseminação para órgãos adjacentes e/ou extensão através de pelve
IVA
verdadeira
IVB Disseminação para órgão distantes
A classificação da FIGO para câncer vaginal está listado a cima. Porque é um estadiamento
clpinico, a classificação das lesões em estágios I ou II é provavelmente muito subjetivo. Geralmente
(menor do que 0,5 cm), relativamente tumor exofítico tende a ser classificado como estágio I, e
denso, tumor infiltrativo e aqules com nodularidade vaginal óbvia tendem a ser classifcados com
estágio II.
3.3.6 TRATAMENTO
Tecnicamente os aspectos do tratamento de câncer vaginal são muito especializados e são
extremamente de acordo com a localização, tamanho, e distribuição do tumor sem a vagina e
estruturas adjacentes. Para alcançar um bom resultado para pacientes com esse câncer taro,
16
tratamento deve ser desenvolvido em centros que tem um forte time interdisciplinar, incluindo
radiação oncológica especializado na braquiterapia e bomba externa para tratar esses cânceres.
3.4 Útero
3.4.0 ANATOMIA
O útero é um órgão muscular de parede espessa na linha média entre a bexiga e o reto.
Consiste em corpo e colo e, inferiormente, une-se à vagina. Superiormente, as tubas uterinas
projetam-se lateralmente a partir do útero e abrem-se na cavidade peritoneal imediatamente
adjacentes aos ovários. 2
O corpo do útero é achatado na direção antero posterior e, acima do nível de origem das
tubas uterinas, tem uma extremidade superior arredondada (fundo do útero). A cavidade do corpo
do útero é uma fenda estreita, quando vista lateralmente, e tem a forma de triângulo invertido,
quando vista anteriormente. Cada um dos cantos superiores da cavidade é contínuo com a luz de
uma tuba uterina; o canto inferior é contínuo com a luz de uma tuba uterina; o canto inferior é
contínuo com o canal central do colo uterino. 2
A parede do útero é relativamente espessa e formada de três camadas. Externamente há
uma serosa – constituída de mesotélio e tecido conjuntivo – ou, dependendo da porção do órgão,
uma adventícia – constituída de tecido conjuntivo sem revestimento de mesotélio. As outras
camadas uterinas são o miométrio, uma espessa camada de músculo liso, e o endométrio, ou
mucosa uterina. 3
Miométrio
O miométrio, a camada mais espessa do útero, está composa de pacotes de fibras
musculares lisas separadas por tecido conjuntivo. Os pacotes de músculo liso se distribuem em
quatro camadas muito bem definidas. A primeira e a quarta camadas são compostas principalmente
de fibras dispostas longitudinalmente, isto é, paralelas ao eixo longo do órgão. As camadas
intermediárias contêm os grandes vasos sanguíneos que irrigam o órgão. 3
Durante a gravidez, o miométrio passa por um período de grande crescimento como
resultado de hiperplasia e hipertrofia. Durante esta fase, muitas células musculares lisas adquirem
características ultra-estruturais de células secretoras de proteínas e sintetizam ativamente colágeno,
cuja quantidade aumentada significantemente no útero. Após a gravidez há degeneração de algumas
células musculares lisas, redução no tamanho de outras e degradação enzimática do colágeno. O
útero reduz seu tamanho para as dimensões aproximadas de antes da gravidez. 3
17
Endométrio
O endométrio consiste em um epitélio e uma lâmina própria que contém glândulas tubulares
simples que às vezes se ramificam nas porções mais profundas. As células que revestem a cavidade
uterina se organizam em um epitélio colunar simples formado de células ciliadas e de células
secretoras. 3
Os vasos sanguíneos que irrigam o endométrio são muito importantes para o fenômeno
cíclico de perda de parte do endométrio durante a menstruação. Das artérias arqueadas, que se
orientam circunferencialmente nas camadas médias do miométrio, partem dois grupos de artérias
que provêem sangue para o endométrio: as artérias retas, que irrigam a camada basal, e as artérias
espirais, que irrgiam a camada funcional. 3
Estrógenos e progesterona controlam grande parte da estrutura e funções do aparelho
reprodutor feminino. A proliferação diferenciação e secreção das células epitelias, como também o
tecido conjuntivo, dependem desses hormônios. Mesmo antes do nascimento esses órgãos são
influenciados por estrógenos e progesterona, que circulam no sangue materno e alcançam o feto
pela placenta. Depois da menopausa, a síntese diminuída desses hormônios causa uma involução
geral dos órgãos reprodutores. 3
Depois da puberdade os hormônios ovarianos, por estímulo da adeno-hipófise, fazem com
que o endométrio passe por modificações estruturais cíclicas durante o ciclo menstrual. A duração
do ciclo menstrual é variável, mas dura em média 28 dias. 3
Ciclos menstruais geralmente começam entre 12 e 15 anos de idade e continuam até os 4550 anos. Como os ciclos são conseqüência de eventos ovarianos relacionados À produção de
ovócitos, a mulher só é fértil durante o período em que ela estiver tendo ciclos menstruais. 3
Para finalidades práticas, considera-se o começo de um ciclo menstrual como o dia em que
se inicia o sangramento menstrual. Este sangramento consiste em minúsculo fragmentos de
endométrio misturados com sangue dos vasos sanguíneos rompidos durante a menstruação. A fase
menstrual do ciclo dura em média três a quatro dias. A fase seguinte do ciclo menstrual é
denominada fase proliferativa, que é seguida pela fase secretória (ou luteal). A fase secretória
começa após a ovulação e dura aproximadamente 14 dias. A duração da fase proliferativa é variável,
em média 10 dias. Apesar desta divisão em fases, as mudanças estruturais que aocntecem durante o
ciclo são graduais;ç a divisão em fases depende da secreção diferencial de hormônios ovarianos que
se reflete em diferentes situações funcionais e clínicas da mulher durante o ciclo.3
3.4.1.0 Colo do útero
18
3.4.1.1 ANATOMIA
O colo do útero compõe a parte inferior do útero e tem a forma e cilindro curto e largo com
um canal central estreito. O corpo do útero normalmente faz um arco para a frente (anteflexão do
colo) sobre a superfície superior da bexiga esvaziada. Ademais, o colo uterino é angulado para frente
(antevertido) sobre a vagina, de modo que a extremidade do colo uterino se projeta na parte
anterior da vagina. Como a extremidade do colo uterino tem forma de cúpula, faz uma abaulamento
para o interior da vagina e forma-se uma calha ou fórnice em torno da margem do colo uterino, onde
este se une à parede vaginal. O canal central tubular do colo uterino abre-se, abaixo, como orifício
externo, na cavidade vaginal e, acima, como orifício interno, para a cavidade uterina. 2
3.4.1.2 FATORES ETIOLÓGICOS E PREDISPONENTES
O HPV é considerado, no momento, o agente mais importante da oncogênese cervical. Como
sabido esse vírus é a causa do condiloma acuminado de vulva transmitido pelo contato sexual. 6
Uma grande quantidade de dados epidemiológicos obtidos de estudos moleculares
estabeleceu os seguintes fatores de risco para a neoplasia cervical, que apontam para uma complexa
interação entre o hospedeiro e o vírus. 6
- Início das relações sexuais em idade muito precoce;
- Vários parceiros sexuais;
- Grande número de gestações;
- Parceiro sexual que já teve várias parceiras sexuais;
- Presença de um tipo de HPV associado a câncer (16 e 18)
- Detecção persistente de um HPV de alto risco, particularmente em alta concentração (carga
viral);
- Certos tipos de HLA e de vírus;
- Exposição a contraceptivos orais e à nicotina;
- Infecções genitais (clamídia)
3.4.1.3 FISIOPATOLOGIA
Para entender a patogênese do câncer de colo de útero, é importante conhecer os
fatoresenvolvidos em seu desenvolvimento, que foram identificados por estudos moleculares,
patológicos, clínicos e epidemiológicos. Durante muito tempo, os dados epidemiológicos apontaram
para um agente transmitido por contato sexual, o HPV. O HPV é considerado, no momento o agente
mais importante na oncogênese cervical. 6
Os dados experimentais mostram que as proteínas dos genes (E6 e E7) dos HPVs de alto risco
podem interromper o ciclo celular ao se ligarem à proteína RB com conseqüente aumento do
19
número de receptores das proteínas Ciclina E (E7) e p161NK4; podem interromper o processo de
morte celular ao se ligarem à proteína p53 (E6); podem induzir a duplicação dos centrossomos e
desencadear uma instabilidade genômica (E6, E7); e podem impedir a senescência replicativa pelo
aumento do número de receptores da telomerase (E6). A proteína E6 do HPV induz uma rápida
degradação do p53 por meio de proteólise dependente de ubiquitina, com uma conseqüente
redução dos níveis de proteína p53 em duas a três vezes. A proteína E7 forma um complexo com a
forma fosforilada (ativa) da proteína RB, que leva à proteólise da proteína RB pelo proteossoma, e
como a proteína RB hipofosforilada normalmente inibe a entrada na fase S ligando-se ao fator de
transcrição E2F, percebe-se que os dois oncogenes do vírus operam conjuntamente para promover a
síntese de DNA quando bloqueiam a parada do crescimento mediada pela p53 e a apoptose das
células geneticamente alteradas. Assim, os oncogenes virais são decisivos no prolongamento do
tempo de vida das células epiteliais genitais, um elemento necessário para o desenvolvimento do
tumor.7
- Carcinoma de células escamosas
O carcinoma invasivo do colo do útero manifesta-se de três formas diferentes: como câncer
vegetante (ou exofítico), como ulcerativo e como infiltrativo. A variante mais comum é o tumor
vegetante, o qual produz uma massa incontestavelmente neoplásica que, quando evidente a olho nu,
projeta-se sobre a mucosa circundante. O carcinoma cervical avançado propaga-se por disseminação
direta e invade todas as estruturas contíguas, que incluem o peritônio, a bexiga urinária, os ureteres,
o reto e a vagina. Os linfonodos locais e os distantes também são afetados. Dá origem a metástase
no fígado, pulmão, medula óssea e em outras estruturas. 6
Ao exame histológico, cerca de 95% dos carcinomas escamosos são compostos de células
relativamente grandes que podem estar em fase de queratinização (tumor bem diferenciado) ou não
(tumor moderadamente diferenciado). Um pequeno subconjunto de tumores é formado por
carcinomas escamosos mal diferenciados de células pequenas e, mais raramente, por carcinomas
indiferenciados de células pequenas (carcinomas neuroendócrinos ou de células em grão de aveia). 6
- Adenocarcinoma in situ
Adenocarcinoma in situ é diagnosticado quando células glandulares da endocérvix normal
são repostas por células altas, células colunares irregulares com estratificação, núcleo
hipercromático e aumento da atividade mitótica mas a principal das glândulas endocervical é
mantido e não há invasão estromal óbvia. Porque o adenocarcinoma in situ é frequentemente
multifocal, biópsia de margens deve ser realizada.
20
3.4.1.4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Doença pré invasiva é geralmente detectável durante um exame cervical citológico. Doença
invasiva precoce pode não ser associada com nenhum sintoma e é também detectada durante os
exames de rotina. Os sintomas precoces do câncer cervical invasivo são geralmente sangramento
vaginal anormal, seguido do coito ou esfregaço vaginal. Isso pode estar associado com um claro ou
odor fétido vaginal. Dor pélvica pode resultar de doença locoregional invasiva ou de inflamação
pélvica coexistente. Dor no flanco pode ser um sintoma de hidronefrose, frequentemente
complicado por pielonefrite. O trajeto da dor ciática, edema de membro inferior, qualquer
hidronefrose é quase sempre associado com invsão da parede pélvica pelo tumor. Pacientes com
tumores avançados podem ter hematúria ou incontinência de uma fístula vesicovaginal cusada poela
extensão direta do tumor. Compressão externa do reto por um efeito de massa primário pode causar
constipação, mas a mucosa retal é raramente envolvida no diagnóatico inicial. 8
3.4.1.5 DIAGNÓSTICO
O estágio de carcinoma cervical pré invasivo, o alta prevalência da doença em populações de
baixa renda, e a sensiblidade do rastreamento citológico faz o carcinoma cervical um alvo ideal de
rastreamento de câncer. Apenas nações com bem desenvolvidas em programas de rastreamento
tem experimentado uma substancial queda no câncer cervical com taxas de morte durante esse
período. 8
Em 2001, o American Câncer Society convencionou em uma conferência e atualizou as 1988
recomendações do rastreamento do câncer cervical no contexto de novas tecnologias e informações
sobre a etiologia e epidemiologia do câncer cervical. Essa sociedade recomenda que o rastreamento
para essa patologia deve começar aproximadamente 3 anos depois da primeira relação sexual, mas
não mais tarde do que 21 anos; o rastreamento deve ser realizado anualmente com o teste citológico
ou a cada 2 anos usando líquido base citologia Pap, até os 30 anos. Começando aos 30 anos,
mulheres que tiveram três consecutivos, tecnicamente satisfatório testes com resultado negativo
podem ser rastreada a cada 2 a 3 anos. Mulheres com 70 ou mais anos que tiveram três testes
consecutivos, tecnicamente negativos e satisfatórios e que tiveramnenhum resultado anormal em 10
anos e mulheres que tiveram histerectomia para ginecologia benigna pode cessar o rastreamento de
câncer. Mulheres com história de NIC 2 ou NIC 3 ou indicativo de histerectomia pode ser rastreado
até elas terem 3 testes normais consecutivos e sem teste anormal em 10 anos. Mulheres com
história de câncer cervical, mulheres com útero exposto ao dietilstibestrol (DES), e mulheres que são
imunocomprometidas devem realizar rastreamento regulara assim que tiverem com uma boa saúde.
8
21
As taxas de falso negativo encontradas no teste de Papa Nicolau estão ao redor de 20 a 30%
em mulheres com alto grau de NIC e 10 a 15%em mulheres com câncer invasivo. No entanto, a
sensibilidade do rastreamento é geralmente aumentada por testes repetidos anualmente. A
sensibilidade de testes individuais podem ser melhoradas por amostragem adequada, garantindo
amostra de junção escamocolunar e do canal endocervical; Esfregaço sem endocervical ou células
metaplásicas são raramente inadequadas, e na maioria dos caso o teste deve ser repetido. Porque
adenocarcinoma in situ origina próximo ou ao redor da zona de transformação, isso pode ser perdido
com esfregaço cervical. Detecção de lesão endocervical podem ser melhoradas quando espécimes
obtidas com raspado citológico. Por causa de hemorragia, necrose, e intensa atividade inflamatória
pode encobrir os resultados. O esfregaço do Papanicolau é uma forma pobre de diagnosticar lesões
grnades, que devem ser sempre biopsiadas. A maioria dos estudos encontrou que método do líquido
base do Papa possui uma grande sensibilidade do que o esfregaço vaginal.
O teste de HPV está atualmente sendo estudado em uma série de definições, embora ainda
não é recomendado com rotina, teste de HPV ASCUS. Esfregaços seguidos pela colposcoia em
pacientes com lesões HPV positivas parece oferecer uma alta precisão e de meios eficientes de
detectar
HSIL
em
equívoco.
Os pacientes com resultados anormais em exames citológicos que não têm uma grosseira lesão
cervical deve ser avaliado com colposcopia e biópsia dirigida. Após a aplicação de uns 3% de ácido
acético solução, o colo do útero é examinado em 10 - a 15 vezes ampliação com um brilhante, luz
filtrada que reforça a acetowhitening e vascular padrões característicos de displasia ou carcinoma. Os
colposcopistas qualificados podem distinguir com precisão entre baixa e alta grade displásica,
microinvasor doença, mas não pode ser distinguido de consistentemente em lesões intra
colposcopica. 8
Em um paciente com uma constatação atípica colpocitológico, se não forem encontradas
anormalidades no exame colposcópico ou se toda a junção escamocolunar não pode ser visualizada,
curetagem endocervical deve ser realizada. Algumas autoridades defendem a rotina além de
curetagem endocervical para exame colposcópico para minimizar o risco de cancro no oculto
faltando endocervical canal, no entanto, é provável que seja razoável para omitir este passo em
mulheres não tratadas previamente se a todo junção escamocolunar é visível com um anel completo
de
epitélio
colunar
inalterado
na
parte
inferior
do
canal.
Biópsia cone cervical é usado para diagnosticar lesões ocultas endocervical e é um passo essencial no
diagnóstico e na gestão de microinvasor carcinoma do colo do útero. A geometria do cone é
individualizada e adaptada à geometria do colo do útero, no local da junção escamo colunar, e o local
e tamanho da lesão. Cervical cone biópsia produz um diagnóstico preciso e diminui a incidência de
terapia inadequada quando (1), a junção escamo colunar é mal visualizada em colposcopia e uma
22
lesão de alto grau é suspeita, (2) de alto grau displásicos epitélio estende para o canal endocervical, (
3) os achados citológicos sugerem alto grau displasia ou carcinoma in situ, (4) um carcinoma
microinvasor é encontrado na biópsia dirigida (5), a curetagem endocervical espécimes mostram CIN
de alto grau, ou (6) os achados citológicos são sugestivos de adenocarcinoma in situ. 8
3.4.1.6 ESTADIAMENTO PATOLÓGICO
As lesões pré-cancerosas devem ser interpretadas tendo em mente o seguinte: que elas
representam um continuum de alterações morfológicas com linhas de demarcações pouco nítidas;
que elas não evoluem invariavelmente para um câncer e que podem regredir espontanemente; e o
risco de não desaparecerem ou evoluírem para um câncer aumenta de acordo com a gravidade da
alteração pré-cancerosa; que elas estão associadas ao HPV e que os tipos de alto risco são
encontradas com maior freqüência nas lesões precursoras de grau mais alto. 6
As NIC apresentam-se em graus distintos de alterações arquiteturais epiteliais precursoras,
sendo a NIC 1 alterações celulares restritas as células das camadas basais, NIC 2 quando essas
alterações ocorrem em pelo menos metade da espessura do epitélio e NIC 3 quando as alterações
atingem toda a camada de células epiteliais. 10
Estágio
0
I
IA
IA1
IA2
IB
IB1
IB2
II
IIA
IIB
Tabela 4 International Federation of Gynecology and Obstetrics
Estadiamento do Carcinoma de Cervix (1994)
Descrição
Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial. Casos de estágio 0 não devem ser incluídos
em qualquer terapêutica estatística para carcinoma invasivo(NICIII)
O carcinoma é estritamente confinado à cervix (extensão para o corpo deve ser
descartada).
Câncer identificado somente microscipicamente. Em lesões maiores, ou até
mesmosuperficiais, invasivas, sãoestágio IB cancer.
Invasão é limitado a estensão do invasão estromal com uma profundidade máxima de
5mm e não mais amplo do que 7mm. (A profundidade não deve ser maior do que 5mm
tomadas da base do epitélio, ás vezes superfície glândulas. Que é riginada. Envolvimento
de espaço vascular, venoso ou linfático, não deve alterar o estadiamento).
Invasão estromal não é maior do que 3mm de profundidade e não é menos do que 7mm.
Invasão estromal maior do que 3mm e não maior do que 5mm em profundidade e
largura não é maior do que 7mm.
Lesões clínicas confinadas à cervix ou lesões pré clínicas maiores do que IA.
Lesões clínicas não maiores do que 4cm em tamanho.
Lesões clínicas maiores do que 4 cm de tamanho
O carcinoma se estende pela cervix, mas não se estende pela parede pélvica; o
carcinoma envolve a vagina, mas não maior do que o terço inferior.
Sem involvimento parametrial óbvio.
Involvimento parametrial óbvio. O carcinoma se estendeu pela parede pélvica; no exame
retal não há nenhum cancer livre entre o tumor e a parede pélvica; o tumor involve o
terço distal da vagina; todos os casos com hidronefrose our ins não funcionais devem ser
incluídos, ao menos que é sabido que possuem outras causas.
23
III
IIIA
IIIB
Sem extensão para a parede pélvica, mas com involvmento do terço da vagina.
Extensão sobre a parede pélvica ou hidronefrose ou sem função renal.
O carcinoma se extendeu através da pelve verdadeira e tem envolvimento clínico de
mucosa da bexiga ou reto.
O carcinoma se extende através da pelve verdadeira e tem clínica envolvida de mucosa
de bexiga ou reto.
Propagação do crescimento para órgãos adjacentes
Propagação para órgãos distantes.
IV
IVA
IVB
Estadiamento clínico
A FIGO definiu o sistema de estadiamento mais amplamente aceito para os carcinomas de cervix. O
mais recente (1994) atualização do sistema é resumida na Tabela 3. Desde as primeiras versões do
câncer do colo uterino estadiamento sistema, tem havido muitas mudanças, sobretudo na definição
da fase I da pré-doença que não foi colocada em uma categoria separada até 1950, e o estádio IA
categoria de casos com início de invasão estromal, foi descrita pela primeira vez em 1962. Casos de
invasão estromal precoce e invasão oculta foram redistribuídos entre as fases IAi, IAii, e IBoccult
várias vezes até 1985, quando a FIGO eliminou fase IBoccult e desde as primeiras definições
específicas de doença microinvasor (estádios IA1 e IA2). Em 1994, essas definições foram alteradas
novamente, e pela primeira vez, estádio IB tumores foram subdivididas de acordo com tumor de
diâmetro (Tabela 42.2.2). Embora estas alterações melhoraram gradualmente o valor discriminatório
da encenação sistema, as muitas variações nas definições dos estádios IA e IB tem complicado a
nossa capacidade para comparar os resultados dos pacientes cujos tumores foram estadiados e
tratados durante diferentes periodos. Além disso, até 1994 , a maioria dos oncologistas ginecológicos
nos Estados Unidos não utilizado o FIGO, mas a Sociedade de Ginecologia Oncologistas - definição de
uma microinvasor carcinoma, ou seja, tumor que invade o estroma em um ou mais locais a uma
profundidade de 3 mm ou menos abaixo da base do epitélio e no qual linfático ou vascular
envolvimento
não
é
demonstrado.
A FIGO baseia-se no exame clínico e cuidadosa dos resultados de estudos radiológicos e
procedimentos específicos. Estas devem ser realizadas e devem ser atribuídas à fase definitiva antes
de qualquer terapia é administrada. O estádio clínico nunca deve ser alterada com base nas
conclusões posteriores. Quando é duvidoso que a fase um caso particular, deverá ser colocado, o
caso deve ser atribuído à etapa anterior. De acordo com a FIGO, o crescimento fixo à parede pélvica
por
um
curto
e
indurável,
mas
não
nodular,
parametrium
deve
ser
atribuído
à
fase IIb. O caso deve ser classificado como estágio III se o parametrium é nodulares à parede pélvica
ou se o próprio crescimento estende-se a parede pélvica. Nas suas regras de estadiamento clínico,
FIGO afirma que palpação, inspeção, colposcopia, curetagem endocervical, histeroscopia,
24
cistoscopia, proctoscopy, intravenous urography e exame radiográfico dos pulmões e no esqueleto
pode ser usado para estadiamento clínico. Suspeita de bexiga ou retal participação deve ser
confirmada por biópsia. Apreciação do bolhosas edema ou células malignas na citologia lavagem da
bexiga não são suficientes para diagnosticar envolvimento de bexiga. A FIGO especificamente afirma
que
as conclusões
sobre
exames, tais como
linfangiografia, laparoscopia, tomografia
computadorizada, ressonância magnética e são de valor para o planejamento da terapia "porque
estes ainda não estão geralmente disponíveis e à interpretação dos resultados é variável" não deve
ser a base para mudar o estádio clínico. Exame sob anestesia é desejável, mas não exigida. As regras
e as notas descritas no estadiamento FIGO sistema são partes integrantes do sistema de
estadiamento clínico e devem ser rigorosamente observadas, para minimizar inconsistências no
estadiamento
entre
instituições.
Embora a maioria dos clínicos FIGO utilizar o sistema de classificação, um número de grupos
europeus utilizam um sistema de estadiamento que divide estádio IIB tumores, de acordo com o grau
de envolvimento e parametrial divide fase III, de acordo com tumores se existe é unilateral ou
bilateral parede pélvica fixação. Embora pacientes tratados cirurgicamente por vezes são
classificados de acordo com um sistema de estadiamento TNM patológico, esta prática não tem sido
amplamente aceita porque não pode ser aplicada aos pacientes que são tratados com primário
radiotherapy.8
3.4.1.7 TRATAMENTO
Como a freqüência de linfonodos comprometidos nesse estágio é cerca de 1%, a
linfadenectomia não é obrigatória.8
- Colonização clássica ou laser: no caso de mulheres que optam por manter a fertilidade. Se a
peça cirúrgica apresentar margens livres, sem invasão vascular ou linfática, o tratamento é definitivo.
- Histerectomia simples: tratamento padrão para este estádio. Em pacientes jovens, a
ooforectomia deve ser evitada.
- Radioterapia: reservada a pacientes com co-morbidades clínicas que inviabilizem o
tratamento cirúrgico.
Estádios IA2 e IB1
O tratamento cirúrgico exclusivo é o mais adequado para essas pacientes, especialmente
para as que estão na menacme, devendo a radioterapia ser reservada às pacientes com doenças
associadas que contra-indiquem o tratamento cirúrgico.8
Histerectomia total ampliada
25
Histerectomia total, parametrectomia e colpectomia dos terços superiores da vagina
associadas à linfadenectomia pélvica. Caso a parametrectomia seja realizada ao nível da origem da
artéria uterina, a cirurgia é então classificada como nível III de Piver, caso a parametrectomia ocorra
na altura do cruzamento entre vasos uterinos e ureter é definidida com nível II de Piver. A
ooforectomia pode ser evitada em pacientes na pré-menopausa. Pacientes com prolapso genital
podem beneficiar-se da histerectomia radical vaginal (Schauta) com linfadenectomia extraperitoneal
ou laparoscópica.8
Radioterapia Exclusiva
Restrita a pacientes sem condições clínicas para cirurgia devido a co-morbidades.8
A radioterapia adjuvante deve ser indicada nos casos em que há comprometimento
linfonodasl, margens comprometidas, paramétrio com doença residual e quando houver invasão
vascular e/ou linfática.8
Estádios IB2
A radioterapia complementar deve ser indicada em caso de margens cirúrgicas
comprometidas, linfonodos comprometidos ou invasão microscópica parametrial.8
Radioterapia exclusiva
Para pacientes sem condição clínicas para cirurgia devido a co-morbidades.
Pacientes com tumores de grande volume podem beneficiar-se d quimioterapia
neoadjuvante, seguida de histerectomia total ampliada, com índices de resposta ao tratamento
semelhantes aos de pacientes submetidos diretamente ao tratamento cirúrgico.8
Estádios IIB, IIIA, IIIB, IVA
- Radioterapia e quimioterapia exclusica
- Quimioterapia neoadjuvante seguida de radioterapia e/ou cirurgia
-Exenteração pélvica (esvaziamento pélvico) reservada aos tumores recidivados após os
tratamentos padronizados anteriores, sem doença extrapélvica e/ou extensão à parede óssea.
Frequentemente, esses casos apresentam comprometimento de órgão adjacente (bexiga ou reto).8
O seguimento das pacientes deve ser rígido nos dois primeiros anos após o tratamento,
comseguimentos a cada três a quatro meses com citologia oncótica e exames radiológicos. É nesse
período que se detecta a grande maioria das recidivas (85%). Após os dois primeiros anos, as
consultas devem ser realizadas com intervalos de 6 meses até completar-se cinco anos do
26
tratamento. Após cinco anos sem evidência de doença, o seguimento poderá ser realizado
anualmente.8
Histerectomia
3.4.2.0 Corpo o útero
3.4.2.1 MIOMÉTRIO
Os tumores mesenquimais representam 10% das neoplasias do útero. Os possíveis sarcomas
são o sarcoma endometrial, leiomiossarcoma e os sarcomas de tecidos não específicos (acometendo
tecido fibroso, vasos, linfáticos). Pode haver mistura com carcinoma, formando os carcinosarcomas,
sendo o mais comum com o sarcoma endometrial. Adenocarcinoma é raro.11
3.4.2.1.1Manifestações clínicas
Os sarcomas apresentam características grosseiras com áreas de necrose e hemorragia.
Geralmente acomete o fundo uterino. Se acomete o endométrio, é comum o aparecimento de
sangramentos anormais. Pólipos podem obstruir o canal cervical ou pode ser visto através da vagina,
comum nos carcinosarcomas. Logo que o tumor acomete a serosa, se espalha rapidamente
acometendo órgãos adjacentes, comum no leiomiossarcoma. 11
As pacientes apresentam sintomas de expansão de massa na pelve, como dor, pressão,
aumento da freqüência urinária, ou acometimento dos órgãos adjacentes, como hematuria,
tenesmo, sangramento retal, obstipação e fístula. 11
Os cânceres uterinos têm maior propensão a disseminação hematogênica. Metástase
pulmonar é freqüentemente observado, assim como hepática, óssea e no sistema nervoso central. 11
3.4.2.1.2Tratamento
O tratamento da paciente com leiomioma do útero precisa ser analisado com base na idade,
sintomas, achados físicos e laboratoriais, estado hormonal, doenças concomitantes e desejo
reprodutivo. Como não há técnica isenta de riscos ou complicações, não indicamos tratamento
guiados apenas pelo tamanho do tumor em pacientes assintomáticas.Nessas, a conduta expectante
é a opção, uma vez que a morbidade em cirurgias uterinas por indicações benignas é maior que a
presença de malignidade em úteros removidos por provável leiomioma (0,29%), considerando-se
ainda que os casos de leiomiossarcoma concentram-se de maneira marcante na pós-menopausa.
Além disso, faltam evidências consistentes de que a presença de útero aumentado possa
27
comprometer estruturas vizinhas na ausência de sintomas, e de que o risco cirúrgico aumente nos
casos em que o tratamento é postergado até que os sintomas justifiquem a intervenção. São
candidatas a tratamento as pacientes com mioma uterino sintomático, com sangramento uterino
anormal, dor pélvica e/ou sintomas compressivos ou de peso. Beneficiam-se,
também,
de
tratamento conservador (miomectomia) as pacientes com história de infertilidade ou de
complicações gestacionais devido ao mioma, assim como aquelas que farão uso de técnicas de
reprodução assistida, quando há distorção da cavidade uterina ou nódulos intramurais maiores que
5 cm, melhorando as chances de implantação ovular. 12
Histerectomia é aconselhada para os tumors de utero, principalmente os leiomiossarcomas
e as massas pelvicas. A cirurgia geralmente é extensa devido ao prognóstico não ser muito bom.
Porém, há casos não são cirúrgicos. Pacientes com acomentimento pelvic muito extenso ou com
massa que não é ressecável não devem ser submetidas a procedimentos cirúrgico de alto risco.
Cirurgias paliativas, como em fistulas, aumentam a sobrevida de pacientes graves, porém deve-se
avaliar a condição do paciente. O uso de radioterapia é controverso. 11
O tratamento clínico visa o controle dos sintomas. Antiinflamatórios nãohormonais,
utilizados no período perimenstrual, inibem a síntese de prostaciclinas e podem controlar distúrbios
de sangramento leves e dismenorréia. Anti-fibrinolíticos atuam na hemostasia endometrial e ajudam
no controle de episódios hemorrágicos. Contraceptivos hormonais combinados reduzem o fluxo
menstrual e as cólicas. Progestágenos, utilizados na fase lútea, ajudam na regularização do ciclo. DIU
com progestágenos são uma alternativa para diminuição do sangramento naquelas sem
irregularidades importantes da cavidade uterina. Análogos agonistas do GnRH (a-GnRH), como
gosserrelina, triptorrelina e leuprorrelina, podem reduzir em até 50% o volume do útero e dos
leiomiomas, com bons resultados entre 8 a 12 semanas de tratamento, levando à suspensão
temporária da menstruação. Além disso, melhoram sintomas álgicos, polaciúria, urgência miccional
e noctúria. Os eventos adversos relacionam-se ao hipoestrogenismo e são: instabilidade
vasomotora, sudorese, cefaléia, labilidade emocional e também secura vaginal, queda da libido e
diminuição da densidade mineral óssea, caso o tratamento prolongue-se por 6 meses ou mais, daí a
limitação do seu uso por tempo indeterminado. Devem ser utilizados no pré-operatório de casos
selecionados de miomas grandes, presentes em locais com maior risco de complicação cirúrgica
(submucosos, próximos a pedículos vasculares ou intraligamentares) e em pacientes anêmicas, na
associação com suplementação de ferro. Lembramos que os leiomiomas, bem como os sintomas,
retornam aos patamares iniciais após a suspensão da medicação e, por isso, os a-GnRH não são
indicados como tratamento isolado.12
3.4.2.2 ENDOMÉTRIO
28
3.4.2.2.1 Manifestações clínicas e diagnóstico
Para mulheres com sangramento após menopausa, o diagnóstico de câncer de endométrio
ou de lesões precursoras deve ser afastado; por outro lado, naquelas na menacme com
sangramento uterino disfuncional (SUD) o endométrio deve ser obrigatoriamente estudado, antes
de se iniciar qualquer terapêutica, pois não raramente pode-se tratar de um carcinoma endometrial
ou de uma lesão precursora. Nessas mulheres a anamnese, o exame clínico e a determinação sérica
da glicose são imprescindíveis, pois é comum a associação entre câncer de endométrio, diabetes,
hipertensão arterial e obesidade. Cuidadosa investigação do peso também deve ser incluída,
destacando o sobrepeso e a obesidade mórbida, pois é cada vez mais freqüente o número de casos
de câncer de endométrio nessas mulheres. 13
Em relação às mulheres após a menopausa há um consenso quanto ao primeiro exame que
deve ser solicitado: a ultra-sonografia, de preferência a transvaginal para mensurar a espessura
endometrial (dupla camada); se esta for menor de 5 mm, afasta-se praticamente o câncer
endometrial. O outro exame, também ambulatorial é a aspiração do endométrio com cânula tipo
Pipelle, que de acordo com a Associação Norte-americana de Câncer é capaz de diagnosticar 99%
das lesões. Este exame é o mais indicado para as mulheres com SUD em idade reprodutiva. 13
3.4.2.2.2 Fator de risco e etiopatogenia
Cerca de 80% de todos os casos são adenocarcinomas de padrão endometrióide cuja relação
com hiperplasia endometrial prévia é bem estabelecida, e há também os cânceres sem relação a
exposição hormonal, como o carcinoma intraepitelial. Este ultimo está relacionado com a mutação
do gene p53.12 Os principais fatores de risco relacionados à hiperplasia endometrial e progressão
para o câncer estão relacionados à hiperestimulação do endométrio pela exposição crônica aos altos
níveis circulantes de estrógenos, sem oposição de efeitos antiproliferativos da progesterona. Estes
incluem obesidade, dieta hiperlipídica e sedentarismo sendo que a conversão periférica no tecido
adiposo de androgênios em estrógenos parece ser o principal mecanismo relacionado. A história
reprodutiva é também importante visto que mulheres nuligestas, que não sofreram efeitos de
longos períodos de produção de progesterona pela placenta, também têm risco elevado.14
A obesidade é um importante fator de risco para o câncer endometrial, em decorrência da
conversão de testosterona em estrona no tecido adiposo, levando a um maior estímulo endometrial.
A incidência mundial do câncer de endométrio está em franca ascensão; de fato, estudos
29
epidemiológicos desvelam que mais de 40% dos casos são atribuídos ao excesso de peso,
acometendo 80% das mulheres no estágio da pós-menopausa, na idade entre 50 e 60 anos. A
prevalência do câncer endometrial, em mulheres com obesidade abdominal, mostra-se aumentada
nas portadoras de hipertensão arterial sistêmica (HAS), sendo ainda maior após a menopausa, efeito
que é diretamente dependente da elevação do IMC.14
Na obesidade abdominal os adipócitos são metabolicamente mais ativos e os ácidos graxos
resultantes de sua lipólise migram para o fígado, ocupando os receptores de insulina e resultando em
hiperinsulinemia; esta, em altas concentrações, liga-se aos receptores de IGF-I, elevando a produção
de androgênios, que somada com a redução do SHBG, ocasionada pela obesidade, provoca aumento
na biodisponibilidade dos estrogênios, principalmente da estrona15. No endométrio este incremento
do IGF-I representa também um possível fator de proliferação local, podendo acarretar em
hiperplasia e câncer do endométrio.14
O uso de hormônios para aliviar a sintomatologia relacionada à menopausa é amplamente
praticado em todo mundo, e potenciais efeitos adversos são de grande interesse para Saúde Pública
devido ao potencial impacto numa grande população exposta. Nas últimas três décadas, a principal
questão relacionada à terapia de reposição hormonal (TRH) foi o risco de câncer do endométrio.
Entre 1962 e 1973, o mercado farmacêutico norte-americano quadruplicou as vendas de
estrógenos usados para reposição hormonal, num período que coincidiu com o aumento do
espectro de indicações para o uso de estrógenos após a menopausa e o aumento da incidência de
carcinoma do endométrio nesta faixa etária. Ao mesmo tempo, diversas evidências experimentais e
epidemiológicas relacionavam os estrógenos ao desenvolvimento do câncer endometrial. Desta
forma, foi de grande impacto a publicação no mesmo fascículo de dezembro de 1975, no
conceituado periódico New England Journal of Medicine, de dois estudos caso-controle que
avaliavam a hipótese de que o aumento na incidência do carcinoma do endométrio estava
relacionado ao aumento do uso da terapia de reposição hormonal.16
O achado de que a TRH aumenta o risco de câncer de endométrio apenas em mulheres não
obesas foi posteriormente confirmado por grandes estudos prospectivos
17
. A explicação mais
plausível para tal observação é que mulheres obesas já apresentam níveis de estrógenos endógenos
tão altos – e suficientes para carcinogênese – que a influência de estrógenos exógenos é pequena.
No início da década de 90, alguns estudos já haviam comprovado o efeito antiproliferativo e
de diferenciação glandular da progesterona sobre o endométrio quando utilizada seqüencialmente
30
com estrógenos. A TRH chegou ao ano 2000 com algumas certezas, que incluíam o efeito protetor da
combinação com progestínicos sobre o endométrio, e várias dúvidas referentes a até que ponto
benefícios e efeitos adversos podiam ser quantificados para guiar a decisão de usar ou não usar cada
esquema. Num grande estudo denominado WHI (Women Health Iniatiative), foi desenhado um
ensaio clínico controlado randomizado com mais de 160 mil mulheres entre 50 e 79 anos
acompanhadas entre 1993 e 1998. O estudo foi interrompido precocemente com 5,2 anos de média
de seguimento porque os efeitos deletérios da TRH combinada superaram seus benefícios.15 Esta
observação seguiu-se ao relato prévio de que a TRH combinada aumenta o risco de eventos
cardiovasculares em mulheres com cardiopatia prévia.
Períodos de anovulação, prevalente em menarca tardia e menopausa precoce são fatores
protetores. Isso se deve a redução a exposição ao estrógeno. Há uma relação entre o tratamento
prolongado de tamoxafeno para terapia de cancer de mama e o desenvolvimento de cancer
endometrial. Assim, essa terapia deve se restringir a 5 anos. 12
3.4.2.2.3 Diagnóstico
Deve-se considerar o fato da paciente estar na pós-menopausa com sangramento vaginal ou
sangramento prolongado em pacientes na perimenopausa. Obesidade é um fator relevante.
Curetagem e biópsia tem sido os padrões de diagnóstico. O papanicolaou pode aparecer
negativo, em 50% dos casos. Pode-se realizar ultrassonografia e tomografia computadorizada. Há
casos de pacientes assintomáticas.12
3.4.2.2.4 Prognóstico e estadiamento
O prognóstico da doença é determinado principalmente pelo seu estadiamento e a
sobrevida em cinco anos é estimada em 85% para o estágio I (restrito ao corpo uterino), 75% para o
estágio II (extensão para o colo), 45% para o estágio III (extensão para outras estruturas pélvicas) e
25% para o estágio IV (invasão da mucosa vesical ou colônica, ou metástases extra-pélvicas)13.
O estadiamento clínico encontra-se na tabela 5, de acordo com FIGO.
Tabela 5. Estadiamento clínico do corpo do útero
31
Estágio
Descrição
I
Tumor restrito ao fundo uterino.
IA
Cavidade uterina medindo menos de 8 cm.
IB
Comprimento da cavidade uterina maior de 8 cm.
II
O tumor excede o cérvix uterino.
III
O tumor se espalhou para órgãos pélvicos adjacentes.
IV
Volumosa massa na pelve ou a distancia.
IVA
Tumor invade a mucosa da bexiga ou o retossigmoide.
IVB
Metástase a distancia.
Não há duvida de que a histerectomia total é a terapêutica de eleição e a extensão da
cirurgia dependerá do estadiamento da doença (tabela 6). Entretanto, é crescente o número de
casos de mulheres com câncer de endométrio em idade reprodutiva que desejam conservar seu
potencial reprodutivo ou de mulheres com contra-indicações para a cirurgia. Nestas situações duas
opções emergem como importantes alternativas: a inserção de um sistema intra-uterino liberador
de levonorgestrel (Mirena) ou a utilização do acetato de medroxiprogesterona em altas doses. 13
Tabela 6. Estadiamento cirúrgico dos tumores de corpo uterino, segundo FIGO
Estágio
Descrição
I
Tumor restrito ao fundo uterino.
IA
Tumor limitado no endométrio.
IB
Tumor invade menos da metade da espessura do miométrio.
IC
Tumor invade mais da metade da espessura do miométrio.
II
Tumor se extende ao cervix.
IIA
Extensão cervical limitada as glandulas endocervicais.
IIB
Tumor invade o estroma cervical.
III
Acometimento regional.
IIIA
Tumor invade a serosa ou citologia peritoneal positiva.
IIIB
Metástase vaginal.
IIIC
Tumor acometeu a pelve ou linfonodos para-aórticos.
IV
Volumosa massa na pelve ou a distancia.
IVA
Tumor invade a mucosa da bexiga ou retossigmoide
IVB
Metástase a distancia
3.4.2.2.5 Tratamento
32
O tratamento padrão consiste, inicialmente, na ressecção cirúrgica, com histerectomia total
abdominal associada a salpingo-ooforectomia bilateral (HTA + SOB) e linfadenectomia seletiva. Nos
estádios cirúrgicos mais avançados, por exemplo, FIGO IC (invasão de mais de 50% da parede
miometrial) ou superior, e em pacientes com fatores adversos para a recidiva preconiza-se também
o tratamento adjuvante sob a forma de radioterapia de feixe externo (RT) e/ou braquiterapia de
fundo vaginal. Ainda há discussão, na literatura, acerca da melhor forma de adjuvância para o câncer
de endométrio, e em alguns centros essas pacientes podem ser tratadas com o uso de RT ou
braquiterapia de fundo vaginal exclusivas, ou mesmo com RT abdominal total, RT de região
paraaórtica, ou com a adição de quimioterapia (QT), notadamente, para os casos de estádios mais
avançados(5–9). 11
No Brasil, no início dos anos 90, a introdução do uso de braquiterapia de alta taxa de dose
(BATD) proporcionou nova perspectiva no uso de radiações para o tratamento adjuvante do câncer
ginecológico. Comparada à braquiterapia de baixa taxa de dose, a BATD tem eficácia semelhante,
mas com maior segurança, proteção radiológica e comodidade para o tratamento(10). 11
A radioterapia tem sido discutida nos estágios I e II. Em IA e IB, muitos dos pacientes não são
irradiados, por serem considerados de baixo risco. Porém alguns pacientes realizam braquiterapia,
nesses estágios, enquanto que todos nos IC realizam após a cirurgia. No estágio II, os pacientes são
submetidos a radio e a braquiterapia. Os estágios III e IV são indicativos de radioterapia, e
dependendo da extensão, aconselha-se a irradiar o abdome todo. Há caso de terapia adjuvante com
quimioterapia e terapia hormonal também.12
A quimioterapia deve ser considerada para pacientes com avançada evolução da doença que
não são propícios a radioterapia e a cirurgia. Os agentes são platinum, doxorubicin, paclitaxel,
fluorouracil, ciclofosfamida e isofosfamida. Combinação de drogas, como da cisplatin e doxorubicin é
melhor do que a monoterapia de doxorubicin em pacientes na fase III. 12
Hormônio terapia pode ser usado apesar de ainda haver controvérsias. Usa-se
hidroxiprogesterona, megestrol, tamoxifeno sozinho ou combinado com medroxiprogesterona. 12
3.5 Tuba uterina
3.5.1ANATOMIA
A tuba uterina é um tubo par que se implanta de cada lado dos ângulos supero laterais do
útero. Esse tubo é irregular quanto ao calibre, apresentando aproximadamente 10cm de
33
comprimento. Ele vai se dilatando á medida que se afasta do útero, abrindo-se distalmente por um
verdadeiro funil de borda franjada. 18
Pode-se identificar as regiões: intramural é o segmento que se situa na parede uterina, a
região ístmica que se situa logo após a intramural, a região ampolar é a porção dilatada onde
normalmente ocorre à fecundação e o infundíbulo que é comparado a um funil com seu rebordo
irregular que se assemelha a franjas e são chamadas de fímbrias.
A parte uterina é a porção intramural, isto é, constitui o segmento do tubo que se situa na
parede do útero. No início desta porção da tuba, encontramos um orifício denominado óstio uterino
da tuba, que estabelece sua comunicação com a cavidade uterina. A istmo é a porção menos
calibrosa, situada junto ao útero, enquanto a ampola é a dilatação que se segue ao istmo. A ampola é
considerada o local onde normalmente se processa a fecundação do óvulo pelo espermatozóide. A
porção mais distal da tuba é o infundíbulo, que pode ser comparado a um funil cuja boca apresenta
um rebordo muito irregular, tomando o aspecto de franjas. Essas franjas têm o nome de fímbrias da
tuba e das quais uma se destaca por ser mais longa, denominada fimbria ovárica. O infundíbulo abrese livremente na cavidade do peritoneo por intermédio de um forame conhecido por óstio
abdominal da tuba uterina. A parte horizontal seria representada pelo istmo e a vertical pela ampola
e infundibulo. Comumente o infundíbulo se ajusta sobre o ovário, e as fimbrias poderiam ser
comparadas grosseiramente aos dedos de uma mão que segurasse por cima, uma laranja. 18
Estruturalmente a tuba uterina é constituída por quatro camadas concêntricas de tecidos
que são, da periferia para a profundidade, a túnica serosa, tela subserosa, túnica muscular e túnica
mucosa. A túnica muscular, representada por fibras musculares lisas, permite movimentos
peristálticos à tuba, auxiliando a migração do óvulo em direção ao útero. A túnica mucosa é formada
por células ciliadas e apresenta numerosas pregas paralelas longitudinais, denominadas pregas
tubais. A tuba possui duas funções: transportar o óvulo do ovário ao útero; local onde ocorre a
fertilização do óvulo pelo espermatozóide.3
3.5.2 TIPOS DE CÂNCERES DA TUBA UTERINA
Cancer na tuba uterina é uma doença rara, com poucos casos relatados. A maioria dos
carcinomas é adenocarcinoma seroso papilar, crescendo em direção a luz da tuba. Pode aparecer
também histologia milleriana, como tumores endometrioides. Raramente o acometimento é
bilateral. 19
3.5.3 MANIFESTAÇÃO CLINICA E DIAGNOSTICA
34
A maioria dos pacientes são diagnosticados com doenças restritas às tubas e a estruturas
pélvicas. No entanto, esse tumor tende a acometer os linfonodos retroperitoniais, e assim se
disseminar. 19
Sangramento vaginal pós-menopausa chama a atenção para esse tipo de câncer. Cólica
abdominal aliviada por corrimento vaginal profuso amarelado intermitente ocorre na minoria dos
casos, porem dor intermitente abdominal e leucorréia são sintomas comuns. A distensão da tuba
produz dor mais intensa do que as relatadas por pacientes com câncer de ovário. 19
Ocasionalmente, o borrão do Papanicolaou revelando células glandulares anormais com
negatividade para achados cervicais e endometriais pode diagnosticar câncer de tuba. 19
3.5.4 FATOR GENÉTICO
Há alta freqüência de pacientes com mutação dos genes BRCA 1 e BRCA 2. A diferenciação de
câncer de tuba com metástase de câncer de ovário é difícil. Assim, para chegar a um diagnóstico de
câncer de tuba, é necessário evidencia histológica da transição de carcinoma in situs e invasão
maligna com o epitélio da própria tuba. Quando não se sabe se o tumor primário é de ovário ou de
tuba uterina, chama-se o tumor de tubo-ovariano. 19
3.5.5 PROGNÓSTICO
A sobrevida depende da invasão da primeira lesão. Para lesão de mucosa, a sobrevida de 5
anos é de 91%, comparado com 53% dos tumores que invadem a muscular e menos de 25% que
atingem a serosa. Diferenciação histológica e envolvimento linfático tem significado no prognostico.
19
3.5.6 TRATAMENTO
A abordagem cirúrgica e o estadiamento são os mesmos do câncer epitelial de ovário. É
usado a combinação de quimioterapia com paclitaxel e carboplatin quando o carcinoma se espalhou
pela tuba. Mesmo com a doença restrita à tuba, é indicada a terapia adjuvante devido a invasão da
parede muscular, extensão a serosa e alterações histológicas. 19
3.6 Ovários
3.6.1 Anatomia e fisiologia
35
O ovário, de aproximadamente 3cm de comprimento, 2cm de largura e 1,5cm de espessura,
está situado por trás do ligamento largo do útero preso pelo mesovário e logo abaixo das tubas.
Apresenta um pólo tubal, e outro uterino. Podemos observar uma face lateral e outra medial, sua
borda anterior está presa à face posterior do ligamento largo ao passo que sua borda posterior é
livre. Em virtude do terço distal da tuba uterina normalmente estar voltada para baixo, o ovário toma
uma posição vertical, com uma extremidade dirigida para cima e outra para baixo. O ovário se
prende ao útero através do ligamento próprio do ovário ou útero ovariano e se fixa à parede pélvica
pelo ligamento suspensor do ovário. A borda mesóvarica representa o hilo do ovário onde entram e
saem os vasos ováricos. O ligamento suspensor do ovário estende-se da fáscia do músculo psoas
maior à extremidade tubal do ovário, enquanto o ligamento próprio do ovário vai de sua
extremidade uterina à borda lateral do útero, logo abaixo da implantação da base da tuba uterina. E
percorrendo o ligamento suspensor do ovário que a artéria e a veia ovárica irrigam esse
órgão.Ilustrado na figura 1. 18
Figura 1. Anatomia dos órgãos genitais femininos.
Antes da primeira ovulação (expulsão do óvulo pela superfície do ovário), apresentam-se
lisos e rosados, mas após isso, tornam-se branco-acinzentados e rugosos; isso ocorre decorrente das
cicatrizes deixadas pelas consecutivas ovulações. Os ovários também tendem a diminuir de tamanho
na
fase
senil.18
Apesar de alguns folículos poderem iniciar o seu desenvolvimento esporadicamente durante
a vida fetal e neonatal, é só após a puberdade que se inicia o recrutamento regular dos folículos
primordiais para integrarem o grupo de folículos em crescimento. Deste modo, apenas alguns
folículos iniciam o seu crescimento em cada dia, formando um contínuo de folículos em
crescimento.3
O crescimento do ovócito é de 20-30 mm para 100-130mm. Há aumento da síntese de RNA e
protéica, com formação de uma camada de glicoproteínas que envolve o ovócito, chamada de zona
pelúcida. Ocorre então crescimento e proliferação das o células da granulosa, com formação de uma
rede de ligações gap entre as células da granulosa e o ovócito. A condensação das células do estroma
ovárico forma a camada teca, que, sob ação hormonal, se desenvolve, dividindo-se em teca interna,
36
que é muito vascularizada, e teca externa, de natureza fibrosa.Há a formação de um fluido viscoso
constituído por mucopolissacáridos, que é excretados pelas células da granulosa e outros
componentes provenientes do plasma sanguíneo, sendo chamado de fluído folicular. As células da
granulosa se diferenciam em cumulus oophorus, envolvendo o ovócito e as células da granulosa
murais localizadas perto da membrana do folículo. 3
Parte dos folículos primários vão para a ovulação, porém outra parte sofre atresia, levando a
morte do ovócito. Isso é comprovado pelo fato de um recém-nascido apresentar um milhão de
folículos e quando chega na puberdade, apresenta 500 mil folículos, e apenas 400 folículos chegam a
ovular.3
A ovulação ocorre devido a células ovarianas e foliculares da zona do estigma (zona
transparente que se forma na superfície ovariana) aumentarem de volume graças a presença de
vesículas contendo proteases, assim as células degeneram, as proteases liberadas nos espaços
extracelulares desintegram os elementos conjuntivos. Em virtude do progressivo estiramento, em
dado momento, o estigma se rompe. Nesse momento, as gonadotrofinas ativam o plasminogênio
que se transforma em plasmina, que atuaria na dissolução da parede, e ocorre aumento da
contratilidade ovariana.3
Após a ovulação, a fase lútea normal exige desenvolvimento folicular pré-ovulatório ótimo e
estimulação tônica contínua pelo LH. Para então ocorrer intensa proliferação celular e vascularização
crescente. A progesterona atua centralmente e dentro do ovário para suprimir novo crescimento
folicular. O corpo lúteo dura aproximadamente 14 dias, sua regressão parece envolver a ação
luteolítica de sua própria produção de estrógeno mediada por alteração local de prostaglandina .
Ocorre a perda de função e morte celular, a fim de permitir o desenvolvimento folicular do próximo
ciclo.3
Crescimento folicular é contínuo até o momento em que se torna dependente de suporte
externo hormonal (gonadotrofinas FSH e LH). Os hormônios pertencem ao eixo hipotálamo-hipófiseovário, sendo o GnRh o neuro-hormônio liberador de gonadotrofinas que provém do hipotálamo, o
FSH (hormônio folículo estimulante) e o
LH (hormônio luteinizante) originais da hipófise, e o
estrogênio e a progesterona produzidos no ovário, como exposto na figura 2. 20
Figura 2. Níveis hormonais no ciclo menstrual
37
O FSH estimula o desenvolvimento e crescimento dos folículos, a produção de estógenos
pelos mesmos e maturação dos ovócitos. O LH estimula a produção de andrógenos pelo folículo nas
células da teça, causa a ovulação e liberação do ovócito pelo folículo, estimula a formação do corpo
lúteo (luteinização das células granulosas da teça), e estimula a produção de progesterona pelo
mesmo. Ilustrado na figura3. 20
Figura 3. Secreção e ação dos hormônios sexuais femininos
38
3.6.2 Fatores de risco e etiologia
A Organização Mundial de Saúde (OMS) classifica os tumores epiteliais ovarianos, por serem
os mais freqüentes, em nove grupos (tabela 7) que podem ser sub-classificados, de acordo com o
padrão de crescimento, em císticos, sólidos, papilíferos, entre outros; quanto à quantidade de
estroma fibroso no tumor; e quanto ao comportamento biológico, conforme o grau de atipias e
invasibilidade, em benignos, malignos e boderlines, sendo que os últimos possuem comportamento
biológico intermediário13. Por sua prevalência e seu desenvolvimento silencioso, torna-se
importante discorrer sobre a patogênese da neoplasia maligna epitelial de ovário, a menos clara
entre os tumores genitais femininos14, que se não detectada precocemente produz elevada
mortalidade, apesar dos avanços no manejo da doença avançada. 21
Tabela 7. Classificação histológica dos tumores epiteliais de superfície ovariana
I
Classificação histológica
Sub classificação
Seroso
Cistoadenoma seroso (benigno); tumor boderline (de
malignidade limítrofe); cistoadenocarcinoma seroso
(maligno); adenofibroma seroso; cistoadenofibroma
seroso.
II
Mucinoso
Cistoadenoma mucinoso (benigno); tumor boderline
(de
malignidade
limítrofe);
cistoadenocarcinoma
mucinoso (maligno); adenofibroma mucinoso.
III
Endometrióides
Benignos; de malignidade limítrofe; malignos.
IV
Células Claras
Benignos; de malignidade limítrofe; malignos.
V
Células Transicionais
Tumor de Brenner; tumor de Brenner (malignidade
limítrofe); tumor de Brenner maligno; carcinoma de
células de transição (tipo não-Brenner).
VI
Células escamosas
Benignos;
intermediários;
carcinoma
de
células
escamosas.
VII
Tumores epiteliais mistos
Tumor mülleriano; adenossarcoma.
VIII
Tumores indiferenciados e
Tumores malignos de estrutura epitelial.
não-classificados
IX
Outros
Carcinoma adenóide-cístico; carcinoma basalóide.
Fatores hormonais, ambientais e genéticos estão relacionados com o aparecimento do
câncer de ovário. Cerca de 90% dos cânceres de ovário são esporádicos, isto é, não apresentam fator
39
de risco reconhecido. Cerca de 10% dos cânceres de ovário apresentam um componente genético ou
familiar. História familiar é o fator de risco isolado mais importante.22
Em 1971, Fathalla propôs que podem ocorrer alterações genéticas na superfície epitelial do
ovário em resposta a uma incessante ovulação, por microtraumas e injúrias de repetição. Ele
teorizou ainda a possibilidade de ativação de mitoses celulares sucessivas, que podem desencadear
mutagênese e, por conseguinte, carcinogênese. Em 1978, Zajicak sugeriu que a inclusão cística
epitelial na superfície do ovário pode ser fonte de neoplasia, uma vez que há uma relação modesta
entre o número de cistos germinativos de inclusão e idade ovulatória, fornecendo evidências que
estes podem ser causados durante período ovulatório ou pelo menos associados a ele23. Casagrande,
em 1979 relacionou o risco de desenvolver carcinoma de ovário e o número de ovulações, entre
menarca e menopausa, com o risco de desenvolvimento dessa neoplasia. Conforme esta proposta,
os períodos de anovulação são considerados fatores de proteção. Deve-se lembrar ainda que o
tecido ovariano é responsivo a gonadotrofinas e, portanto, um estado hipergonadotrófico é fator
contribuinte para desenvolvimento de carcinoma de ovário. Cramer e Welch, em 1983, sintetizaram
essas teorias em um modelo no qual inclusões císticas epiteliais recebem estimulações de altas taxas
de gonadotrofinas e seus efeitos diretos e indiretos na esteroidogênese induzem carcinoma.24
Segundo essas teorias, quanto maior for o período de permanência em anovulação em uma
mulher, maior será a proteção do epitélio ovariano a processos carcinogênicos. Os períodos de
anovulação correspondem a situações como gravidez, uso de anticoncepcionais hormonais orais
(ACHO), amamentação, pequeno período menstrual na vida reprodutiva, como menarca tardia e
menopausa precoce. Há conclusões que para períodos de anovulação, independente da idade,
superior ou inferior a 55 anos, os principais contribuintes para que o risco de carcinoma epitelial
ovariano diminua são gravidez a termo, uso de ACHO e amamentação. Embora não tenham
encontrado grande impacto sobre esse risco, em relação à menarca tardia e menopausa precoce,
observaram que a ação protetora da anovulação em tecido epitelial ovariano é mais notória por
períodos consecutivos mais prolongados do que em ciclos intermitentes durante a vida reprodutiva.
Observou-se também que o tempo de ovulação está envolvido na patogênese carcinogênica em
mulheres em pré-menopausa, mas não naqueles carcinomas ovarianos encontrados na pósmenopausa25. Além de que carcinomas ovarianos do tipo não-mucinoso estão mais relacionados com
período menstrual e ciclos ovulatórios do que com os carcinomas mucinosos26. No entanto, um
estudo maior, evidenciou que o uso de ACHO, paridade, amamentação, ligação tubária,
histerectomia, idade na menarca e menopausa, e história familiar positiva para carcinoma ovariano
40
não
determinaram
diferenças
nos
subtipos
histopatológicos
nos
carcinomas
malignos
diagnosticados.24
Sabe-se que concomitante à gestação ocorrem anovulação e supressão pituitária e, logo, há
diminuição no risco carcinogênico sobre epitélio ovariano. Assim, teoricamente, cada gestação
adicional a termo está associada com diminuição de risco de carcinoma epitelial ovariano invasivo e
carcinoma de baixo potencial maligno ou boderlines. A primeira gestação a termo reduz em
aproximadamente 40% o risco desse tipo de câncer, no entanto os dados sugerem que cada gestação
adicional à primeira confere uma diminuição de no risco para carcinoma invasivo epitelial de ovário.
Percebe-se, então, que a magnitude protetora da primeira gestação é maior do que as demais.
Gestações não levadas a termo não protegem contra o carcinoma como aquelas que são levadas. 24
O efeito da idade durante a primeira gestação sobre o risco de carcinoma de ovário epitelial
desapareceu quando corrigido em relação ao número de gestações. No entanto, quanto mais tarde a
mulher gestar, maior é a magnitude protetora dessa gravidez. Em relação à infertilidade, vários
estudos têm indicado que ela é um fator independente para o risco de câncer de ovário,
separadamente do efeito de nuliparidade. Joly et al. concluíram que mulheres que desenvolveram
câncer de ovário tinham um estado gonadal que facilitava tanto o desenvolvimento da neoplasia
quanto a baixa fertilidade. Nasca et al. definiram que os fatores determinantes da infertilidade são
importantes para correlacionar baixa paridade, gravidez e risco aumentado de câncer de ovário.
Esses estudos sugerem que fatores que culminam em alterações de fertilidade exercem função
importante no desenvolvimento de câncer de ovário, tipo epitelial.24
Segundo as mesmas teorias, mulheres que começam a menstruar precocemente e têm sua
menopausa tardiamente são mais propensas ao carcinoma de ovário. Esse risco aumenta naquelas
cuja menarca precede aos dez anos de idade. Na rotina, observa-se que a menopausa precoce
interfere pouco sobre o risco da carcinogênese, uma vez que durante o período de climatério
ocorrem ciclos ovulatórios esporádicos, diminuindo o impacto sobre o fator anovulação e, assim,
observa-se que idade avançada na menopausa é fracamente associada ao aumento do risco de
câncer de ovário tipo epitelial.27
Quanto ao uso de drogas indutoras de ovulação, que agem elevando os níveis de FSH, os
estudos confirmam e nos orientam sobre seu envolvimento na patogênese de tumores boderlines de
ovário, quando administradas por tempo superior a 12 meses, sendo esses considerados pela OMS
primários às neoplasias epiteliais.24
O estrogênio das pílulas anticoncepcionais é capaz de suprimir a ovulação e reduzir a
secreção de gonadotrofinas pela pituitária e, assim, pode-se diminuir o risco de câncer de ovário,
tipo epitelial. Riman et al. demonstraram aumento no risco de câncer de ovário quando comparadas
mulheres usuárias e não usuárias de terapia de reposição hormonal (TRH), sendo o aumento no risco
41
proporcional ao tempo de uso. Observaram que a relação entre uso de TRH e carcinoma de ovário é
mais forte em mulheres não-histerectomizadas ou nãolaqueadas28. Ainda não se sabe porque a TRH
pode diminuir os níveis de FSH e LH, mas não diminui o risco do carcinoma de ovário. Acredita-se
que, durante o período da menopausa, há vários fatores presentes na superfície do epitélio ovariano,
como fatores angiogênicos, genes moduladores e de crescimento e moléculas de adesão, e que estes
estão relacionados a esse comportamento, nessa faixa populacional.29
Em relação à teoria das gonadotrofinas, constatado que o tratamento com agonista do
hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) reduz a incidência de carcinoma de ovário ou inibe o
crescimento desse quando já presente. Henderson et al., em 1998, sugeriram que estimulação
persistente do ovário por gonadotrofinas pode ter efeito direto ou indireto na carcinogênese de
ovário por aumentar os níveis de estrógenos. 24
Ligação tubária e histerectomia, com conservação de ovários, podem comprometer o
suplemento sanguíneo ovariano. Com isso, as seqüelas cirúrgicas desses procedimentos, inclusive as
circulatórias, agem diminuindo a ação hormonal e, assim, reduzem esse risco. Essa proteção tende a
ser maior em histerectomizadas em idade fértil do que em menopausadas. No entanto, com o efeito
de feedback, há aumento de produção de gonadotrofinas e teoricamente o risco poderia estar
aumentado.24
O tipo histológico epitelial de neoplasia maligna ovariana pode estar relacionado à história
familiar de carcinoma da mama, ovário ou ambos e nessas pacientes pode incidir em idade mais
precoce do que em população geral5. Essa síndrome familiar está relacionada à mutação em dois
genes, o BRCA-1 e BRCA-2, localizados respectivamente nos cromossomos 17q e 13p, envolvidos no
processo de reparo de DNA21. Outra síndrome associada ao aumento de risco de câncer de ovário
hereditário é a síndrome de Lynch II, com mutação nos genes MSH2 ou MLH1, também relacionada a
tumores de cólon não-poliposos e endométrio. Pesquisas informam que história positiva de câncer
de ovário, em dois ou mais parentes de primeiro grau, aumenta significativamente o risco de câncer
de ovário.
Parazzini et al. confirmaram que a história familiar aumenta o risco da doença, mas a
porcentagem de casos de câncer de ovário explicados por história familiar é pequena: menos de 1%
dos casos observados no estudo demonstraram serem atribuídos ao risco familiar. A literatura
discorre que aproximadamente 5% a 10% dos casos de carcinoma epitelial ovariano invasivo são
hereditários, com presença da mutação em BRCA-1 e BRCA-2. Um estudo 30 comparou os efeitos do
uso de ACHO, paridade, amamentação e ligação tubária em mulheres com diagnóstico de carcinoma
ovariano invasivo, divididas em grupos conforme as mutações encontradas: 185delAG e 5382insC em
BRCA-1, e 6174delT em BRCA-2. Eles não encontraram diferenças entre os grupos quanto ao uso de
ACHO, paridade, e amamentação. No entanto, o grupo BRCA-1 apresentou maiores índices de ligação
42
tubária do que o grupo BRCA-2. Em 2001, foi publicado um estudo, que acessava os efeitos da
paridade e do uso de ACHO no risco de carcinoma de ovário entre mulheres judias, grupo étnico com
alta incidência de mutação de genes BRCA-1 e BRCA-2, em Israel, para determinar se o uso de ACHO
e multiparidade abaixa o risco dessa patologia nessas pacientes. O uso prolongado de ACHO não
determinou diminuição do risco dessa patologia, embora se tenha encontrado diminuição de risco
nas pacientes mais velhas, provavelmente porque essas usavam pílulas com maior dosagem
hormonal. Narod et al.61, em seu estudo caso-controle, com 207 casos de neoplasia ovariana
hereditária e 161 controles, grupo composto por irmãs das portadoras da mutação, concluíram que o
uso de ACHO pode diminuir o risco desse carcinoma, nesse grupo específico.Esses dados nos indicam
que o uso de ACHO, como prevenção dessa patologia, em mulheres portadoras dessa mutação,
talvez seja prematuro, mas até o momento acredita-se que se trata de fator protetor.
Fatores já mencionados como gravidez, uso de ACHO e amamentação são mais protetores do
que a síndrome dos ovários policísticos, uma vez que nestas pacientes os períodos anovulatórios
tendem a não serem consecutivos. Relacionada a essa síndrome, está a obesidade e, assim, também
é intrínseca a proteção a carcinomas ovarianos, uma vez que anovulação também é mais freqüente
nessas mulheres. A hiperinsulinemia também está associada à hiperprodução de androgênios
ovarianos e a acantose nigricans é freqüentemente observada em pessoas com alto grau de
resistência à insulina. Assim, essas situações podem estar envolvidas com períodos anovulatórios e
fator de proteção ao carcinoma de ovário, embora alguns estudos tenham fundamentado que
hiperandrogenismo eleva o risco de carcinoma de ovário. 24
Baseando-se na evidência de que inflamação crônica pode influenciar na carcinogênese
epitelial ovariana, vários estudos passaram a analisar sua interferência, partindo da premissa de que
anti-inflamatórios nãohormonais (AINES), como aspirina e acetominofeno, alteram a resposta
inflamatória no organismo. O uso de três ou mais vezes por semana de aspirina por período maior ou
igual a 6 meses pode reduzir em 40% o risco dessa neoplasia. Há uma relação inversa significativa
entre o uso de paracetamol e risco de câncer de ovário. 24
3.6.3 Manifestações clínicas
Um câncer de ovário pode atingir um tamanho considerável antes de produzir sintomas. O
primeiro sintoma pode ser um leve desconforto na região abdominal inferior, semelhante a uma
indigestão. O sangramento uterino não é um sintoma comum. O aumento dos ovários em uma
mulher na pós-menopausa pode ser um sinal precoce de um câncer de ovário, embora ele possa ser
causado por cistos, tumores benignos e outros distúrbios. Pode ocorrer acúmulo de líquido no
interior da cavidade abdominal. Finalmente, pode ocorrer distensão abdominal em decorrência do
43
aumento dos ovários e do acúmulo de líquido. Neste estágio, a mulher pode apresentar dor pélvica,
anemia e perda de peso. Raramente, os cânceres de ovário secretam hormônios que acarretam o
crescimento excessivo do endométrio (revestimento uterino), ginecomastia (aumento das mamas) e
hirsutismo (aumento da pilificação). O diagnóstico do câncer de ovário em seus primeiros estágios é
difícil, pois os sintomas geralmente ocorrem somente quando o câncer disseminou-se além dos
ovários e porque muitas outras doenças menos graves produzem sintomas parecidos.
3.6.4 Diagnóstico
Como os sintomas só aparecem tardiamente, o diagnóstico tende a ser mais voltado para os
exames
laboratoriais
e
de
imagem.
Marcadores tumorais são substâncias que podem ser detectadas e quantificadas no sangue
ou em outros fluidos orgânicos de pacientes portadores de neoplasias. Diversas categorias de
marcadores têm sido investigadas para o diagnóstico precoce dos tumores ovarianos, entre as quais
merecem destaque: as sialomucinas epiteliais; proteases com seus inibidores complementares e
produtos de clivagem; citocinas, receptores e reagentes de fase aguda; hormônios, fatores
promotores e inibidores de crescimento; citoqueratinas; lípides e lipoproteínas; proteínas oncofetais;
auto-anticorpos; e mais recentemente os perfis proteômicos31. Estas substâncias podem ser
utilizadas isoladamente ou em combinação.
O marcador ideal deve ser produzido por todos o tumores da mesma linhagem e seus níveis
devem ser mensuráveis mesmo na presença de pequena quantidade de células. Os níveis séricos
devem refletir com precisão a evolução clínica e a regressão da doença, sendo a sua normalização
associada à cura. Deve ser sensível e específico, apresentar níveis proporcionais ao tamanho tumoral,
ter utilidade no estabelecimento do prognóstico, antecipar a ocorrência de recorrências e permitir a
seleção de tratamento. Nenhum dos marcadores estudados até o momento apresenta todas estas
características.
Marcadores tumorais são substâncias detectadas no exame de sangue e que aumentariam
na presença de tumores malignos. No caso do ovário estas seriam o CA 125, a Alfa-feto-proteina e o
beta-HCG. Estes marcadores tem baixa especificidade com grande número de falsos positivos. Os
marcadores são muito úteis no seguimento da paciente com câncer de ovário, porém pouco
confiáveis para o diagnóstico inicial. O CA 125, por exemplo, pode estar elevado em doenças
benignas como o mioma uterino ou a endometriose.22
O CA 125 é marcador mais conhecido e utilizado na condução clínica de pacientes com
tumores epiteliais de ovário. É uma sialomucina de elevado peso molecular, também conhecido
como MUC 16, que foi inicialmente identificada por meio de anticorpos produzidos por animais
44
imunizados com células de cistadenocarcinoma seroso papilífero do ovário humano. Este marcador
tem sido estudado para o rastreamento de mulheres assintomáticas, no diagnóstico diferencial de
mulheres com massas pélvicas, no monitoramento de resposta ao tratamento adjuvante e na
detecção precoce de recorrência do tumor após tratamento. 32
Os parâmetros de sensibilidade e especificidade do CA 125 na detecção do câncer de ovário
variam na dependência de diversos fatores. A sensibilidade varia entre 24 e 97% e depende
principalmente do estádio e do tipo histológico do tumor. Para o estádio I a sensibilidade está entre
27 e 66%, para o estádio II entre 65 e 100%, para o estádio III entre 87 e 90% e para o estádio IV em
torno de 94%. Entre os tipos histológicos o desempenho é melhor para os tumores serosos e
endometrióides quando se compara com tumores mucinosos e de células claras. Para os tumores
serosos a sensibilidade está entre 68 e 94%, para os tumores mucinosos entre 52 e 68%, para os
tumores endometrióides em torno de 92% e, para os tumores de células claras em torno de 61%. A
especificidade varia entre 71 e 100%, podendo ser comprometida por uma série de eventos
fisiológicos (ex. menstruação), por diversas condições benignas (ex. endometriose), e por outras
neoplasias. Em estudos utilizando pessoas saudáveis como controle, a especificidade é de cerda de
96%, quando são incluídas pessoas com doença benigna a especificidade cai para 71 a 86% e quando
entre os controles existem portadores de outras neoplasias cai para cerca de 62%. 31
Os níveis séricos de CA 125 podem ser interpretados com base em um ponto de corte fixo ou
na dosagem seriada e avaliação do comportamento da curva pelo cálculo de risco de câncer de
ovário (RCO). Há uma preocupação importante com relação ao uso de valores de corte fixos para o
CA 125 (30 ou 35 U/mL) como método de detecção do câncer de ovário inicial e assintomático, pois
a sensibilidade tende a ser limitada. Por outro lado, quando se avaliam dosagens seriadas de CA 125
verifica-se que os níveis deste marcador elevam-se rapidamente nos casos de tumores ovarianos
pré-clínicos e permanecem relativamente estáveis nas pessoas normais, independentemente se
nível inicial é elevado. Levando-se em conta estes aspectos, o cálculo do RCO, baseado na
comparação de curvas de dosagem seriada de CA 125 com curvas conhecidas de pacientes com
câncer e controles, é considerado melhor que pontos de corte fixos para a detecção precoce do
câncer de ovário. Esta nova forma de analisar eleva a sensibilidade do método de 62% para 84%,
mantendo a especificidade fixa em 98%33.
Mais recentemente, a extração do RNA mensageiro e a síntese do DNA complementar a
partir de tumores e de tecido normal têm sido utilizadas para localizar genes superexpressos e
identificar uma variedade de marcadores, incluindo prostatina e a osteopontina. A principal
limitação do uso do método baseado nos microarrays de DNA complementar é que as seqüências
45
gênicas identificadas, DNA ou RNA, não necessariamente refletem a funcionalidade das proteínas
codificadas, em virtude da atividade transcricional tumoral, das diversas interações proteínaproteína e modificações conformacionais, que podem alterar o padrão de proteínas encontrado na
circulação. 32
Por outro lado, proteínas produzidas por tecidos tumorais podem ser consideradas uma
forma de "assinatura molecular" da lesão primária. O desenvolvimento tumoral é um processo
complexo que requer a interação coordenada de numerosas proteínas, e tipos celulares. Como
resultado de extensos estudos sobre patogênese molecular dos tumores malignos, diversas novas
vias e redes regulatórias têm sido identificadas. O delineamento destas vias tem revelado diversos
eventos únicos marcados por mudanças morfológicas e histológicas na célula, e a expressão de
genes e proteínas que acompanham a transformação oncogênica. Portanto a assinatura celular
muda durante o desenvolvimento do câncer. Pela leitura destas modificações podemos melhorar a
detecção precoce e o diagnóstico de indivíduos com câncer. 32
Novas tecnologias para estudo de proteínas têm sido utilizadas para a identificação de novos
marcadores para o câncer de ovário. Uma interessante abordagem é a utilização de padrões de
perfis gerados pela análise do soro de pacientes com câncer de ovário por meio da espectrometria
de massa, sem a identificação de proteínas específicas. Estes perfis são gerados por espectrômetro
de massa SELDI-TOF (Surface-Enhanced Laser Desorption and Ionisation Time-of-Flight) e analisados
por complexas ferramentas de bioinformática. 32
Embora esta idéia tenha ganhado muita atenção, está ainda em avaliação para a detecção
precoce do câncer de ovário. Por este método não é necessária a identificação dos componentes
individuais do soro, são enfatizadas basicamente as diferenças relativas no perfil protéico do soro de
pacientes com câncer quando comparadas com controles sem a doença. Cada proteína recebe um
número que é a razão entre sua massa e carga. Imprecisões no uso da espectrometria de massa com
possíveis artefatos em função de diferentes condições de geração de perfis entre os casos e os
controles e uso de peptídeos de baixo peso molecular foram levantadas. Tais fatos dificultam tanto a
reprodutibilidade dos resultados, quanto problemas de interpretação dos dados. Utilizando os
mesmos conjuntos de dados da publicação original, outros autores não conseguem reproduzir os
resultados de sensibilidade e especificidade. 32
A ultra-sonografia é método naturalmente associado aos marcadores tumorais, tanto nas
tentativas de rastreamento como para o diagnóstico diferencial dos tumores ovarianos. Na presença
de aumento do volume ovariano, as características ultra-sonográficas podem ser associadas ao risco
46
de malignidade. Em série de 1017 tumores, 0,3% dos cistos uniloculares, 8% dos cistos
multiloculares e 39% dos tumores predominantemente sólidos eram malignos. 32
A experiência com a ultra-sonografia transvaginal como método inicial para o rastreamento
do câncer de ovário é, no entanto, limitada. Utilizando-se 8 cm3 como valor máximo do volume
ovariano foram identificados 33 (2,5%) exames anormais em 1300 mulheres na pós-menopausa,
destas 27 foram submetidas à laparotomia com a identificação de apenas dois tumores malignos
primários do ovário e 14 cistadenomas.32
A utilização liberal da ultra-sonografia é responsável pelo aumento no número de casos de
massas anexiais em mulheres assintomáticas após a menopausa. A prevalência destas lesões após os
55 anos é cerca de 21,2%, sendo 15,7% cistos simples e 5,5% cistos complexos. A remoção cirúrgica
de cistos ovarianos benignos parece ter pouco impacto na incidência futura de câncer de ovário.
Uma minoria destas massas é maligna. No entanto sua presença é sempre motivo para preocupação.
Nestes casos devem-se procurar metodologias que permitam reduzir ao máximo as intervenções
desnecessárias sem deixar de realizar o diagnóstico precoce dos tumores malignos. A combinação de
características clínicas, ultra-sonográficas e a dosagem de CA 125 são os métodos recomendados
para tal finalidade.32
3.6.5 Estadiamento e Prognóstico
Segundo a International Federation of Gynecology and Obstetrics (IFGO), o estadiamento do
cancer epithelial de ovário apresenta-se em três estádio, que se subdividem, como mostrado na
tabela 8. 34
Tabela 8. Estadiamento do câncer epitelial de ovário, segundo IFGO
Estágio I
Tumor limitado ao ovário
IA
Em um ovário; sem: ascite, lavado peritoneal positive, envolvimento superficial
ou ruptura.
IB
Em dois ovários; sem: ascite, lavado peritoneal positive, envolvimento
superficial ou ruptura.
IC
Presença de ascite, lavado peritoneal positive, envolvimento superficial ou
ruptura.
Estágio II
Tumor ovariano com extensão na pelve
IIA
Envolvimento do útero ou das tubas uterinas.
IIB
Envolvimento de outro órgão pelvic (bexiga, reto ou parede).
IIC
Estensão pelvic mais indicative do estágio IC.
Estágio III
Tumor envolvendo o abdomen ou linfonodos
47
IIIA
Doença microscopic for a da pelve, envolvendo o omento.
IIIB
Massa de 2cm de diametro ou menos.
IIIC
Massa maior que 2cm ou envolvimento linfonodal.
Estágio IV
Envolvimento
de
órgãos a distância, incluindo
espaço
pleural ou
parênquima esplênico ou hepático.
Os fatores de prognóstico, definidos pela correlação com a sobrevida, em geral refletem a
extensão da doença (estádio), a biologia intrínseca do tumor (tipo e grau histológico) e a capacidade
da paciente tolerar o tratamento para a doença (performance status). Assim como estes fatores prétratamento, outros que podem ter impacto na sobrevida incluem o tipo de tratamento recebido
(citorredução ótima, quimioterapia baseada em derivados da platina) e o efeito da terapêutica sobre
o tumor (ex. resposta completa) ou sobre a paciente (ex. mielossupressão)3. No entanto, no
momento do diagnóstico, 29% dos casos apresentam-se com tumor restrito aos ovários, 6% com
tumores disseminados regionalmente e 59% com disseminação à distância35.
A taxa de sobrevida geral, em 5 anos, é de 50%, com 95% de sobrevida para paciente com
neoplasia restrita aos ovários (estadiamento I), 79% naquelas com doença infiltrada em tecidos
adjacentes aos ovários (estadiamento II) e de 28% naquelas com estádio clínico avançado
(estadiamento IV). Na Escócia, a taxa global de sobrevida para pacientes diagnosticadas com câncer
de ovário, entre 1991 a 1995, foi em um ano de 56,3% e de 28,9%, em cinco ano. Em 2000, a taxa
global de sobrevida, em cinco anos, para o carcinoma de ovário foi 39,1%10. Em 2000, o
Departamento de Ginecologia do Hospital AC Camargo obteve sobrevida global de 58,4%. A média de
idade dessa neoplasia está entre 40 e 65 anos12, sendo a sexta década de vida a idade mais
prevalente ao diagnóstico.36
3.6.6 Tratamento
O câncer de ovário é tratado cirurgicamente. A magnitude da cirurgia depende do tipo
específico do câncer e de seu estágio. Quando o câncer não se disseminou além do ovário, é possível
a remoção apenas do ovário afetado e da tuba uterina correspondente. Quando houve disseminação
do câncer além do ovário, ambos os ovários e o útero, assim como linfonodos e estruturas
adjacentes selecionados através dos quais o câncer geralmente dissemina-se, devem ser removidos.
Após a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia podem ser utilizadas para destruir qualquer área
pequena de câncer que possa ter restado. O câncer de ovário que já se disseminou (produziu
metástases) além do ovário é difícil de ser curado. Cinco anos após o diagnóstico, a taxa de sobrevida
das mulheres que apresentam os tipos mais comuns de câncer de ovário varia de 15 a 85%. A ampla
48
variação da taxa de sobrevida reflete as diferenças da agressividade de determinados cânceres e das
respostas imunes contra o câncer de cada mulher. 37
A única maneira de interferir na história natural do câncer do ovário é o estabelecimento
precoce de seu diagnóstico e correta abordagem terapêutica. O fato de que mesmo em países
desenvolvidos pouco se avançou em termos de diagnóstico precoce tem colaborado para a
manutenção de taxa de mortalidade por esta doença em níveis elevados. Outro fato de importância
é o diagnóstico diferencial de benignidade e malignidade dos tumores do ovário. Caso a suspeita de
malignidade seja elevada, a paciente deverá ser encaminhada para centro de atendimento
especializado para o tratamento adequado, por equipe capacitada para a abordagem dessa doença.
37
Quando um tumor de ovário avançado é descoberto durante a avaliação intra-operatória, a
conduta padronizada é um adequado estadiamento cirúrgico associado a uma citorredução
agressiva. A citorredução refere-se à remoção de toda doença possível. Enquanto que para a maioria
dos tumores sólidos, a ressecção cirúrgica agressiva somente se justifica quando todo tumor pode
ser removido oferecendo uma cirurgia potencialmente curativa. Ao contrário, para o câncer de
ovário, a citorredução cirúrgica quando a doença residual é menor que 1cm (citorredução ótima)
pode oferecer maiores índices de resposta à quimioterapia, intervalos mais longos sem progressão
da doença e aumento na mediana de sobrevida.Tanto a definição de citorredução ótima quanto a
porcentagem de pacientes em estádios avançados em que possa ser realizada essa abordagem, tem
variado amplamente na literatura. A definição de citorredução ótima tem variado desde doença não
visível até 0,5 ou 1 cm de doença residual.37
A citorredução, descrita por Meigs, em 1935, constitui um dos princípios do tratamento
cirúrgico do câncer de ovário. Pacientes submetidas à excisão completa do tumor apresentam maior
sobrevida em relação àquelas cuja massa tumoral foi retirada parcialmente. Considera-se uma
citorredução satisfatória quando persiste doença residual com diâmetro inferior a um centímetro.
Pacientes submetidas a uma citorredução ótima apresentam sobrevida global média de 35 meses, ao
passo que aquelas com doença residual maior que um centímetro sobrevivem, em média,18 meses.
24
A cirurgia de citorredução é o padrão ouro no tratamento de carcinoma ovariano.38 A
quimioterapia neoadjuvante é indicada para carcinoma que não é ressecável, pelo menos não
imediatamente, podendo realizar a cirurgia posteriormente de uma maneira menos agressiva. Tal
opção terapêutica também é indicada para pacientes que tem prognóstico ruim.39
49
A porcentagem de pacientes em estádios clínicos III-IV que podem ser submetidos a uma
citorredução ótima tem variado de 25% a 75% dos casos. Desta maneira, a citorredução ótima não
pode ser atingida em uma proporção significativa das doentes, principalmente nos tumores
avançados. Por sua vez, quando esses tumores invadem estruturas pélvicas adjacentes (peritônio
pélvico, fundo de saco, bexiga, reto e cólon sigmóide) para se atingir uma citorredução ótima, a
solução tática é a realização de uma ressecção anterior baixa associada a uma ressecção em
monobloco dos demais órgãos pélvicos envolvidos (exenteração pélvica).37
Essa conduta cirúrgica, no entanto apresenta alta morbidade aliada a substancial
mortalidade. Quando somente o reto ou cólon sigmóide em sua porção inferior é invadido, a
ressecção anterior baixa com histerectomia total em monobloco também designada como
exenteração pélvica posterior pode ser o suficiente. Contudo, quando ocorre à invasão
conjuntamente do trígono vesical, o procedimento padronizado é a ressecção dos órgãos do trato
urinário inferior (bexiga e terço distal dos ureteres) e do trato genital interno associado à ressecção
anterior baixa em monobloco (exenteração pélvica total supra-elevadora). Como alternativa
estratégica, com o objetivo de se evitar cirurgias multiviscerais, a utilização da quimioterapia neoadjuvante tem sido recomendada em associação a citorredução de intervalo.40
3.7 Mama
3.7.1 ANATOMIA
A mama adulta feminina encontra-se entre a segunda e a sexta costela e entre a borda do
esterno e a linha média axilar. As mamas possuem pele, tecido subcutâneo e tecido mamário que
inclui epitélio e estroma. Cada mama contém entre 15 e 20 lobos de tecido glandular sustentado por
tecido conectivo fibroso. A diferença no tamanho das mamas é responsabilidade do tecido adiposo,
disposto entre os lobos41. Como exemplificado pela figura abaixo:
50
Figura 4: Anatomia da mama
O aporte sanguíneo é proveniente das artérias mamária interna e torácica lateral. A
drenagem linfática é feita superficialmente e profundamente, sendo que 95% da drenagem é feita
pelos linfonodos axilares. 41
Os linfonodos axilares são variáveis em número e são tradicionalmente divididos em 3 níveis,
baseados na sal relação com o peitoral menor. Os linfonodos paraesternais são localizados no seis
primeiros espaços intercostais a menos de 3 cm da borda esternal, sendo que a maior concentração
está nos 3 primeiros espaços. 41 Como pode ser visualizado na figura abaixo:
51
Figura 5 : Drenagem linfática da mama
3.7.2 FATORES DE RISCO
Múltiplos fatores estão associados com o aumento risco de desenvolver câncer de mama,
dentre eles podemos citar: idade avançada, história familiar, exposição a hormônios femininos
endógenos e exógenos, dieta, lesões mamárias benignas e fatores ambientais. A maioria destes
fatores está associado a um pequeno a médio aumento no risco de desenvolver câncer de mama. Foi
estimado que 50% das mulheres que desenvolvem câncer de mama não apresentam qualquer fator
de risco a nãos ser a idade e o sexo42. Alguns destes fatores serão abordados novamente adiante.
3.7.3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
3.7.3.1Lesões Epiteliais Benignas
Várias alterações benignas de ductos e lóbulos são observados nas mamas, podendo ser
achados casuais ou mais raramente palpáveis. Essas alterações foram dividas em grupos baseados
em sua capacidade de subseqüente desenvolvimento de câncer mamário: Alterações mamárias não
proliferativas, doença mamária proliferativa e hiperplasia atípica. 42
3.7.3.2 Alterações mamárias não proliferativas
52
Este grupo abrange inúmeras alterações agrupadas sob o termo alterações fibrocísticas.
Chamam atenção quando imitam o carcinoma produzindo massas palpáveis, densidades
mamográficas, calcificações ou descarga mamilar.As áreas afetados podem ter tanto um aumento
difuso mal definido como nodularidades bem definidas. 42
Em um estudo de mamas normais post mortem, cistos e fibroses grosseiramente evidentes
foram encontrados em 20% e as alterações histológicas estavam presentes em 59% das mulheres.
Concluindo que as altereções não proliferativas são as partes mais prováveis dos aspectos
histológicos observados na mama normal. 42
3.7.3.3 Doença Mamária Proliferativa
Inclui tanto a hiperplasia ductal atípica quanto a hiperplasia lobular atípica. A primeiras estão
presente em 5 a 17% das biópsias realizadas por calcificações, sendo encontrada em menor
freqüência em biópsias por densidade mamografica ou massas palpáveis. Já a segunda é um achado
essencialmente casual, sendo encontrada em menos de 5% das lesões, feitas por qualquer razão. 42
3.7.3.4 Carcinoma de Mama
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento deste tipo de câncer são hormonais e
genéticos. 42 Vamos detalhar cada um separadamente.
3.7.3.4.1 Câncer Mamário Hereditário
Aproximadamente 13% das mulheres com câncer de mama apresentam parentes de
primeiro grau com a doença. Cerca de 3% de todos os câncer de mama podem ser atribuídos a dois
genes autossômicos dominantes altamente penetrantes: BRCA1 e BRCA2. A penetrância depende da
variável mutante. Mutações nesse gene aumentam o risco em 60 a 85%, além de diminuir em 20
anos a idade média do diagnóstico. 42
O BRCA1 está também associado a uma predisposição maior de 20 a 40% para câncer
ovarianos. Já o BRCA2 aumenta em apenas 10 a 20% porém também está associado ao câncer de
mama masculino. Quando a pessoa é portadora de oncogenes BRCA1 eBRCA2 ele apresenta uma
maior predisposição para os seguintes cânceres: cólon, próstata e pâncreas.
A função destes genes, simplificadamente, pode ser explicada pela parada do ciclo celular e
reparação do DNA danificado, por um processo ainda não completamente explicado. 42
Os cânceres mais comumente associados ao BRCA1 tem um padrão pouco diferenciado, com
crescimento sincicial com margens compressivas, com resposta linfocítica e não expressam
receptores hormonais nem super expressam HER-2 ( receptor de fator de crescimento epidérmico).
Enquanto os associados ao BRCA2 não tem expressão morfológica distinta. 42
53
A suscetibilidade genética gerada por outros genes conhecidos é menos comum, sendo
responsável por menos de 10% dos carcinomas mamários. Como por exemplo o gene da cinase
ponto de controle (CHEK2). Além deste estão em busca de um suposto gene BRCA3 de alta
penetrância, porém a busca ainda não rendeu frutos. 43
3.7.3.4.2 Câncer Mamário Esporádico
Os principais fatores de risco para este tipo de câncer estão associados à exposição
hormonal: sexo, idade da menarca e da
menopausa, amamentação no peito e exposição a
estrógenos exógenos. A maioria destes ocorre em mulheres menopausadas com super expressão de
ER (receptores de estrógenos). 42
O estrógeno atua de duas formas principais: os seus metabólitos podem gerar radicais livres
que lesam o DNA ou causar dano diretamente ou ainda pela ação direta hormonal direcionando a
proliferação de lesões pré malignas ou cânceres. 42
3.7.4 CLASSIFICAÇÃO DO CARCINOMA DE MAMA
A maioria das malignidades da mama são adenocarcinomas de vários tipos, sendo
responsáveis por 95% de todos os tumores da mama. 42
Vamos nos ater as adenocarcinomas devido a sua prevalência. Eles podem ser divididos em42:
1. Carcinoma in situ – 15~30%
a) Carcinoma ductal in situ
b) Carcinoma lobular in situ
2. Carcinoma invasivo – 70~85%
a) Carcinoma “Ductal”
b) Carcinoma lobular
c) Carcinoma tubular
d) Carcinoma mucinoso
e) Carcinoma medular
f)
Carcinoma papilar
g) Carcinoma metaplásico
1. Carcinoma in Situ
a) Carcinoma Ductal in Situ (DCIS)
Teve grande aumento nas últimas décadas de menos de 5% para 15~30%. Representam quase
50% dos cânceres detectados mamograficamente. A forma mais freqüente de apresentação é por
calcificações42.
54
O DCIS é limitado aos ductos e lóbulos pela membrana basal, acometendo mais comumente
somente um único sistema ductal. Porém pode proliferar-se pelos ductos e lóbulos e acometer todo
um setor da mama91. Um exemplo de DCIS pode ser visto na figura abaixo:
Figura 6 : DCIS
Há ainda o risco dos DCIS extensivos e de alto grau evoluírem para carcinomas invasivos,
enfatizando a importância de diagnóstico adequado e da terapia apropriada para prevenir esta
condição. 42
Em 95% doas casos a mastectomia é curativa porém a conservação da mama é apropriada a
maioria das mulheres com DCIS. A conservação resulta em um nível levemente mais alto de
recorrência do câncer, sendo os principais fatores de risco para isso o grau do tumor, o tamanho e as
margens.
A morte em mulheres com DCIS tratadas mesmo com a mama preservada é baixa, estando
em níveis inferiores a 2%.42
b) Carcinoma Lobular in Situ (LCIS)
O LCIS é sempre um achado casual, pois não está associado a calcificações ou reações estromais
que podem alterar a densidade. Logo seu diagnóstico é pouco freqüente entre 1 a 6%, podendo este
número estar subdiagnosticado. Em 20 a 40% dos casos se apresenta bilateralmente e em 80 a 90%
das vezes aparece em mulheres antes da menopausa42. Um exemplo de LCIS pode ser visto na figura
abaixo:
55
Figura 7 : LCIS
Devido a sua disposição multicêntrica e bilateral ao invés de um neoplasma verdadeiro,
muitas vezes, o LCIS é considerado um marcador de risco de câncer de mama. O LCIS pode ter as
mesmas alterações genéticas da área adjacente a um carcinoma invasivo, sustentado a teoria do
marcador. 42
As mulheres com LCIS desenvolvem carcinomas com a mesma freqüência que mulheres com
DCIS não tratada. Sendo o desenvolvimento de carcinomas em mulheres com LCIS diagnosticado 3
vezes mais provável. 42
2. Carcinoma invasivo
a) Carcinoma Invasivo “Ductal”
Trata-se de um agrupamento de todos os tipos de carcinoma que não se encaixam em nenhum
tipo especial, sendo responsáveis por 70 a 80% dos adenocarcinomas. 42
Este grupo de tumores não apresenta clínica significativa.Podendo apresentar massa dura com
aspecto de nódulos bem delimitados de consistência pétrea, com diâmetro médio de 1 a 2cm e
raramente ultrapassando os 5cm de diâmetro. 42
No carcinoma propriamente dito, podem existir pequenos focos pontilhados ou cordões de
estroma elastótico e ocasionalmente tem pequenos focos de calcificação, exibindo um amplo
espectro de aparências variando entre os dois extremos. 42
b) Carcinoma lobular invasivo
Apresentam-se geralmente como uma massa palpável ou densidade mamográfica, assim
como os carcinomas invasivos “ductais”. No entanto um quarto destes pode ter uma
56
apresentação vagamente espessa da mama ou alterações arquiteturais sutis na mamografia.
Podendo as metástases também serem de difícil detecção clínica ou radiológica devido a este
tipo de invasão42. Um exemplo de fácil detecção pode ser visto na figura abaixo:
Figura 8 : Carcinoma Lobular Invasivo
Sua apresentação é mais freqüente bilateral e em mulheres pós menopausa, podento tal fato
estar ligado a reposição hormonal. Geralmente são bem diferenciados ou moderadamente
diferenciados, comummente expressando receptores hormonais e estando associados a LCIS42.
A maioria dos carcinomas lobulares apresenta uma falta de uma região no cromossomo 16
(16q22.1), que inclui ao menos oito genes responsáveis pela adesão celuar, entre eles a ecaderina e a beta-caderina42.
Diferentemente dos outros cânceres de mama que tem preferência metastática pela pleura e
pelo pulmão. Este tipo tem predileção por: peritônio, retroperitônio, leptomeninges, trato
gastrointestinal, ovários e úteros. 42
c) Carcinoma Tubular
São responsáveis por até 10% dos carcinomas menores que 1 com de diâmetro.São
detectados tipicamente como densidades mamográficas irregulares em mulheres com 50 anos42.
Um exemplo deste tipo pode ser visto na imagem abaixo:
57
Figura 9: Carcinoma Tubular
Mais de 95% dos carcinomas tubulares apresentam receptores hormonais. Por definição
todos estes tumores são bem diferenciados. As metástases axilares ocorrem em menos de 10%
dos casos, a menos que hajam focos múltiplos de invasão. O reconhecimento deste tipo é
importante devido a seu excelente prognóstico. 42
d) Carcinoma Mucinoso
Trata-se de um tipo pouco comum, abrangendo apenas 1 a 6% dos casos. Também se
apresenta como uma massa circunscrita. Tende a aparecer em mulheres mais velhas com um
crescimento lento que leva anos42. Abaixo vemos um exemplo clássico deste tipo:
58
Figura 10: Carcinoma Mucinoso
O prognóstico é ligeiramente melhor do que os carcinomas “ductais”. A oncogênese é
semelhante ao medular com uma incidência de 55% associada hipermetilação do promotor de
BRCA1. 42
e) Carcinoma Medular
Muitas vezes confundido clinica e radiologicamente com o fibroadenoma, apresenta-se como
uma massa bem circunscrita, que algumas vezes apresenta um crescimento rápido. 42
Apesar da presença quase global de fatores de pobres prognóstico como alto grau nuclear,
aneuploidia, ausência de receptores hormonais e altos índices proliferativos, os carcinomas
lobulares tem um prognóstico melhor que aquels do grupo “ductal”. 42
59
Entre as mulheres com o oncogene BRCA1, 13% manifestam este tipo de câncer. Porém 67%
deste tipo de câncer está associado a hipermetilação do promotor de BRCA1, sugerindo uma
associação dessa morfologia com expressão gênica de base. 42
f) Carcinoma Papilar Invasivo
Extremamente raros com incidência menor que 1% de todos os adenocarcinomas invasivos.
A arquitetura e apresentação clínica é semelhante a DCIS, porém o prognóstico geral é melhor. 42
g) Carcinoma Metaplásico
Inclui uma ampla variedade de tipos raros de câncer de mama, estando pouco firmemente
estabelecido sobre seus aspectos clínicos e prognósticos. 42
3.7.5 DIAGNÓSTICO E BIÓPSIA
A presença ou ausência de carcinoma em uma mama com clínica ou mamografia suspeita só
pode ser confirmada com uma amostra do tecido. A alta sensibilidade da ressonância magnética para
a detecção de cânceres surge com a possibilidade de substituir a biópsia na avaliação de lesões
suspeitas da mama. Porém em estudos multi institucionais demonstraram que um ressonância
anormal não indica com certeza a presença de câcer e uma tomo “limpa” não exclui a presença de
carcinoma. 44
Portanto a biópsia continua a técnica padrão para o diagnóstico de tanto lesões palpáveis
como não palpáveis. As técnicas disponíveis de biópsia são: punção aspirativa por agulha fina, biópsia
excisional e biópsia por agulha cortante. Tendo cada um suas vantagens e desvantagens. 44
3.7.6 ESTADIAMENTO44
O estadiamento do câncer de mama pode ser feito através da classificação TNM:
Tamanho do tumor
Tx - tumor não pode ser avaliado
Tis - carcinoma in situ
T1 - tumor com até 2 cm. em sua maior dimensão
T1 mic - carcinoma microinvasor (até 1 mm)
T1a - tumor com até 0,5 cm em sua maior dimensão
T1b - tumor com mais de 0,5 e até 1 cm em sua maior dimensão
T1c - tumor com mais de 1 cm. e até 2 cm em sua maior dimensão
T2 - tumor com mais de 2 e até 5 cm em sua maior dimensão
60
T3 - tumor com mais de 5 cm. em sua maior dimensão
T4 - qualquer T com extensão para pele ou parede torácica
T4a extensão para a parede torácica
T4b edema (incluindo peau d'orange), ulceração da pele da mama,
nódulos cutâneos satélites na mesma mama
T4c associação do T4a e T4b
T4d carcinoma inflamatório
Observações:
 O comprometimento do músculo grande peitoral não caracteriza T4.
 Presença de retração da pele ou papila não interfere no estadiamento.
Linfonodos Regionais
Nx - Os linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 - Ausência de metástase
N1 - Linfonodo(s) homolateral(is) móvel(is) comprometido(s)
N2 - Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is), fixos uns aos outros ou fixos a estruturas
vizinhas ou metástase clinicamente aparente somente para linfonodo(s) da cadeia mamária interna
homolateral
N2a - Metástase para linfonodo(s) axilar(es) homolateral(is) fixo(s) uns aos outros ou fixos à
estruturas vizinhas
N2b - Metástase clinicamente aparente somente para linfonodo(s) da cadeia mamária interna
homolateral,s em evidência clínica de metástase axilar
N3 - Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is) com ou sem
comprometimento do(s) linfonodo(s) axilar(es), ou para linfonodo(s) da mamária interna homolateral
clinicamente aparente na presença de evidência clínica de metástase para linfonodo(s) axilar(es)
homolateral(is), ou metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is) com ou sem
comprometimento do(s) linfonodo(s) axilar(es) ou da mamária interna
N3a - Metástase para linfonodo(s) infraclavicular(es) homolateral(is)
N3b - Metástase para linfonodo(s) da mamária interna homolateral e para linfonodo(s) axilar(es)
N3c - Metástase para linfonodo(s) supraclavicular(es) homolateral(is)
Observação: Clinicamente aparente é definido como detectado por estudos de imagem (exceto
linfocintigrafia), pelo exame clínico ou pelo diagnóstico patológico macroscópico.
Metástases
Mx metástase à distância não pode ser avaliada
61
M0 ausência de metástase à distância
M1 presença de metástase à distância (incluindo LFN supraclaviculares)
Estadiamento TNM do câncer de mama por agrupamentos44
Estádio 0: Tis N0 M0
Estádio I: T1 N0 M0
Estádio II A: T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Estádio II B: T2 N1 M0
T3 N0 M0
Estádio III A: T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Estádio III B: T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Estádio III C: T qualquer N3 M0
Estádio IV: T qualquer N qualquer M1
3.7.7 TRATAMENTO
A avaliação dos cânceres recentemente diagnosticados começa com a determinação se ele é
operável ou não. A presença de metástase a distância tem sido considerada uma contra-indicação
para cirurgia mas estudos recentes demonstram uma melhor sobrevida em pacientes operados com
metástase a distância45,46, mas a terapia sistêmica continua sendo o tratamento inicial. Uma busca de
metástases em pacientes assintomáticos com estágios I e II não tem embasamento. Já em pacientes
com estádio 3, metástases ocultas são mais freqüentes e estudos de estádio são recomendadas pela
maioria das organizações46.
Pacientes com T4 e pacientes com N2 também não são candidatos a cirurgia como terapia
inicial, sendo indicada a terapia sistêmica primeiro. Pacientes com estádio I, II e T3N1 a abordagem
inicial é geralmente cirúrgica, nestes pacientes é necessário uma avaliação cuidadosa para checar sua
compatibilidade com a terapia conservadora da mama e a possibilidade de mastectomia com ou sem
reconstrução mamária. A terapia inicial sistêmica pode ser utilizada para diminuir a população de
62
células neoplásicas e permitir a terapia conservadora da mama em mulheres que de outra forma
teriam de fazer uma mastectomia total como por exemplo mulheres com carcinoma inflamatório
avançado. 44
Opções de Tratamento
Cirurgia
Pode ser conservadora; ressecção de um segmento da mama (engloba a setorectomia, a
tumorectomia alargada e a quadrantectomia), com retirada dos gânglios axilares ou linfonodo
sentinela, ou não-conservadora (mastectomia). É uma cirurgia com um mortalidade me 30 dias,
independentemente da idade menor que 1%. Complicações graves após a cirurgia são infrequentes,
mas 100% da mulheres apresentam perda sensorial no peitoral.44
São tipos de mastectomia: mastectomia simples ou total que inclui a retirada da mama com
pele e complexo aréolo papilar, a mastectomia com preservação de um ou dois músculos peitorais
acompanhada de linfadenectomia axilar, a mastectomia com retirada dos músculos peitoralis ou
somente um, acompanhada de linfadenectomia axilar, a mastectomia poupadora de pelee a
lumpectomia, em que apenas um nódulo é retirado. Todas ainda quando possível devem ser
acompanhadas da reconstrução imediata da mama para minimizar os efeitos psicológicos e ter de ser
submetida a outra grande cirurgia. 44
Os exemplos de cirurgia podem ser vistos na figura abaixo:
Figura 11: Tipos de cirurgia
No carinoma ductal in situ a mastectomia simples é um tratamento curativo em 98% dos
casos, mas certamente representa procedimento excessivamente mutilante para considerável
parcela dos casos 44.
63
Tumores com diâmetro inferior a dois centímetros e margens cirúrgicas livres de
comprometimento podem ser tratados com ressecção segmentar seguida de radioterapia
complementar 44.
Quando é impossível assegurar a obtenção de margens livres, em função da extensão ou
multicentricidade do tumor as cirurgias não conservadoras da mama, seguidas ou não de
reconstrução mamária, são indicadas. A linfadenectomia de nível I ou a dissecção do linfonodo
sentinela deve ser realizada em casos de comedonecrose ou grau histológico GIII devido à
possibilidade de microinvasão e envolvimento axilar 44.
Na neoplasia lobular in situ, considerada como um fator de risco para o desenvolvimento do
câncer de mama, indica-se a biópsia excisionalseguida de exame clínico semestral e mamografia
anual. 44
Para carcinomas invasores com diâmetro tumoral inferior a três centímetros a cirurgia
conservadora preenche os pré-requisitos que norteiam o tratamento cirúrgico do câncer de mama,
que são: máximo controle loco-regional, estadiamento, prognóstico semelhante com menor
morbidade e mutilação 44.
Para a indicação de uma cirurgia conservadora é necessário que os seguintes pré requisitos sejam
preenchidos: realização de mamografia prévia, diâmetro tumoral menor que 3 cm, ausência de
comprometimento da pele, tumor único, avaliação das margens cirúrgicas (no intra ou pósoperatório), proporção adequada entre volume da mama e do tumor (distorção menor do que 30%)
44
.
A avaliação das margens cirúrgicas modifica a extensão da cirurgia e contribui para reduzir a
incidência de recidiva local nas cirurgias conservadoras. Quando a avaliação das margens for feita
posteriormente à cirurgia e for identificado o comprometimento das mesmas,recomenda-se a reintervenção. À cirurgia conservadora, segue-se a radioterapia complementar na mama. 44
Nas mulheres com tumor de diâmetro igual ou inferior a três centímetros, sem
comprometimento nodal clinicamente aparente, pode ser utilizada, quando disponível, a técnica do
linfonodo sentinela que visa identificar aquelas que necessitam ser submetidas à linfadenectomia
axilar. É baseada na retirada do linfonodo sentinela, que é o primeiro linfonodo a receber células
metastáticas do tumor primário. O linfonodo sentinela pode ser identificado pelo cirurgião por meio
de injeção de corantes vitais juntamente com radiofármacos ou somente um dos dois,seguido de
linfocintigrafia e uso de detector portátil de irradiação.O exame citológico ou histológico é realizado
pelo patologista para identificar ou descartar a presença de metástases. Esta técnica deve ser
realizada por equipe multidisciplinar: mastologista, patologista e médico nuclear. 44
64
São contra-indicações para a realização da técnica do linfonodo sentinela: realização de
biópsia prévia, complicada por hematoma, presença de cicatrizes extensas, mamoplastia,
quimioterapia neoadjuvante e gravidez.
Não havendo disponibilidade da técnica do linfonodo sentinela ou nos casos em que o
linfonodo sentinela mostrou-se comprometido pela neoplasia maligna da mama, deve-se proceder à
linfadenectomia axilar 44.
Nos casos de carcinomas invasores com diâmetro igual ou maior que três centímetros, com
ou sem quimioterapia neoadjuvante a mastectomia deve ser indicada. As técnicas modificadas que
preservam um ou ambos os músculos são as mais empregadas pois além de assegurarem resultados
semelhantes à mastectomia radical, facilitam a reconstrução e reduzem a morbidade. A opção pela
técnica depende dos achados intraoperatórios, das circunstâncias clínicas e da idade da paciente.
Sempre que se indicar uma mastectomia em pacientes com boas condições clínicas, deve-se
considerar a possibilidade de se realizar a reconstrução mamária imediata. 44
 Hormonioterapia e Quimioterapia
A terapia adjuvante sistêmica pode ser posterior tanto ao tratamento cirúrgico como a
radioterapia instituídos. Sua recomendação deve basear-se no risco de recorrência. As mulheres com
indicação de mastectomia como tratamento primário, podem ser submetidas à quimioterapia
neoadjuvante, seguida de tratamento cirúrgico conservador, complementado por radioterapia. Para
aquelas com receptores hormonais positivos, a hormonioterapia, também está indicada 44.
Hormonal
O Tamoxifeno( TMX) é o agente mais estudado para terapia hormonal para Câncer de mama.
Estudos com mulheres que tomaram Tamoxefeno por 5 anos, demonstram uma redução de 41% na
recorrência anual do câncer e uma redução de 34% na mortalidade anual para mulheres com câncer
de mama ER positvo. Esses ganhos foram independentesde idade e menopausa, com ou sem o uso
de quimioterapia. 48
O uso por menos de 5 anos apesar de efeitos benéficos não demonstrou tantos como o uso
por 5 anos, já o uso por mais de 5 anos não demonstrou nenhum ganho adicional. 48
O uso de inibodores da areamotaso para a diminuição dos níveis de estrógeno para terapia
hormonal coadjuvante vem sendo pesquisada, porém só se mostrou eficiente causando uma
depleção de até 90% do estoque de estrógeno em mulheres já menopausadas. A associação de
inibidores da aromatase com TMX apresentou modestas melhoras nos índices de recorrências de
tumores, metastases a distância e tumores contralaterais mas sem resultados significativos na
mortalidade quando comparados com o uso apenas do TMX por 5 anos. 49
65
O TMX é associado a raros riscos de de tromboembolismo e cancer de útero 50 , enquanto os
inobidores da aromatose estão associados a osteoporose e síndrome artralgica.
Ambos os
tratamentos estão associados a sintomas menopausais, como: suores noturnos, fogachos, disfunção
sexual e sintomas genitourinários. 51
Como o TMX é metabolizado pelo citocromo p -450 em seus metabólitos ativos, deve –se
tomar cuidado com interações medicamentosas com outras drogas metabolizadas pelo mesmo P –
450, a exemplo de inibidores dos recepoteres da serotonina, oque pode interferir negativamente no
resuldato da terapia com o TMX. 52
Qumioterapia
A quimioterapia adjuvante consiste em múltiplos ciclos, que comprovademnte já se
mostraram melhores doque ciclos simples, de poliquimioterapicos que é de imoportância estratégica
para a diminuição dos riscos derecorrência de tumores e aumento da sobrevida independentemente
de idade, tumor com receptor de estógeno ou terapia hormonal adjuvante. Também já foi
demonstrada a superioridade dos ciclos com antracíclico . 53
Baseado nestes dados a terpia com antracíclicos está recomendada para a maioria dos
pacientes com linfonodos positivos e tumores de alto risco com nódulo negativo.53
A introdução do taxanos ao tratamento de cânceres de mama em estágios iniciais constituiu
um importante avanço na história da quimioterapia. Estudos demonstraram que a terapia com
paclitaxel melhoraram tanto a taxa de sobrevida como o tempo sem recorrência do câncer em
mulheres com cânceres de mama com o linfonodo positivo.54
A dosagem e cronograma da quimioterapia continua uma área de grande investigação
clínica, tentando determinar a melhor quimioterapia para cada tipo e estágio do câcer, visando uma
maior individualização da quimioterapia. 55
Receptores hormonais são considerados importantes preditores de benefícos da
quimioterapia. Estudos demostraram uma associação benéfica na quimioterapia e hormonioterapia
para tumores com baixa ou pouca expressão ER, porém nem todo os estudos retrospectivos
demonstraram uma vantagem na utilização da quimioterapia, estando essa realção ainda não muito
bem estabelecida.
56
Os HER-2 também foram amplamente estudados com preditores do benefício da
quimioterapia adjuvante. Muitos estudos retrospectivos sugerem que uma expressão exacerbada de
HER-2 está associada a efeitos benéficos da terapia com antracíclicos. Estes estudos também criticam
o uso disseminado do trastuzumab em tumores positvos para HER-2, oque apresentou resultados
duvidosos. 57
66
Radioterapia
Pode ter como objetivo tanto destruir as células remanescentes após a cirurgia como reduzir o
tamanho do tumor antes da cirurgia. Após cirurgias conservadoras deve ser aplicada em toda a
mama da paciente, independente do tipo histológico, idade, uso de quimioterapia ou
hormonioterapia ou mesmo com as margens cirúrgicas livres de comprometimento neoplásico 44, o
que gerou a máxima : “mama preservada é igual a mama irradiada”.
Um reforço da dose no leito tumoral , está indicado nas pacientes com carcinoma ductal
infiltrante, principalmente naquelas com idade inferior a 50 anos. Os casos de carcinoma ductal in
situ, quando tratados por meio da cirurgia conservadora, devem ser submetidos à radioterapia
adjuvante em toda a mama. 44
A positividade de um dos fatores listados a seguir é suficiente para a indicação de
radioterapia após a mastectomia 44:
- tumores com diâmetro igual ou maior que cinco centímetros
- pele comprometida pelo tumor
- dissecção inadequada da axila
- margem comprometida (menor do que 1 cm.)
- quatro ou mais linfonodos comprometidos
A utilização de quimioterapia com antracíclicos no período após as cirurgias radicais ou
conservadoras protelam o início da radioterapia para o término da terapêutica sistêmica, não
devendo ser este período superior a seis meses desde a realização da cirurgia. 44
Existindo mais de quatro linfonodos axilares comprometidos e em tumores centrais ou
mediais, deve ser incluída a cadeia da mamária interna, principalmente nos três primeiros espaços
intercostais, uma vez 30% das vezes a mesma se apresenta comprometida. 44
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