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Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
REVIEW ARTICLE
ANTI-PD-1 E ANTI-PD-L1:
Novas perspectivas para o tratamento de diversos tipos de câncer
Veridiana S. S. Alves1; Virgílio Guedes2
RESUMO
INTRODUÇÃO: A evasão da resposta imune pelas células tumorais
representam um importante mecanismo para garantir a sobrevivência e proliferação do
tumor e tem como importante representante as vias de sinalização conhecidas como
pontos de controle imunes. A via do PD é uma dessas vias e, normalmente, está
envolvido na manutenção da autotolerância periférica de linfócitos. No entanto, as
células tumorais de diversos tipos de câncer parecem expressar o receptor PD-1, o qual
se liga aos ligantes PD-L1 e PD-L2 das células do sistema imune, inibindo a ativação
dos linfócitos. Assim, o bloqueio dessa interação, através do emprego de anticorpos
monoclonais contra o receptor e ligantes, têm sido estudado como alternativa no
tratamento de vários tipos de câncer. OBJETIVO: Buscou-se reunir informações dos
estudos mais recentes e descobertas mais relevantes relacionadas à via do PD e os
anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1. METODOLOGIA: Trata-se de um artigo de revisão
no qual, a partir das palavras-chave “PD-1 e PD-L1”, “anti-PD-1 e anti-PD-L1”, “PD e
tumor”, buscou-se trabalhos nos bancos de dados: PubMed, Scielo, Portal.Periódicos
CAPES e Google acadêmico. Após a leitura dos resumos foram obtidos 34 artigos,
sendo 4 excluídos após leitura completa e exclusão de trabalhos publicados antes de
2000. CONCLUSÕES: Os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1 tendem a produzir
respostas significativas, rápidas e duráveis, mesmo que limitado a frações de pacientes.
Eles representam, portanto, uma alternativa promissora ao tratamento de diversos tipos
tumores. No entanto, novos estudos são necessários para a determinação das doses,
segurança de utilização do medicamento e para melhor elucidação dos possíveis efeitos
adversos, imediato e após tempo prolongado do uso.
Palavras-chave: Câncer; Evasão da resposta imune; Vias de sinalização; Anticorpos
monoclonais; Biomarcadores; Reações adversas.
1
Acadêmica do sexto período de Medicina da Universidade Federal do Tocantins (UFT); Email:
[email protected]
2
Mestre e Professor titular de Patologia da Universidade Federal do Tocantins (UFT); Email:
[email protected]
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ANTI-PD-1 AND ANTI-PD-L1:
New perspectives for various types of cancer treatment
ABSTRACT
INTRODUCTION: The cancer cells immune evasion represents an important
mechanism to provide proliferation and survival for the tumor and it has, as a principal
representative, the signaling pathways, also called immune checkpoints. PD pathway is
one of these and is involved, normally, in the peripheral self tolerance of lymphocytes.
However, tumor cells, in several types of cancer, seems to express PD-1 receptor,
which binds with its ligands, PD-L1 and PD-L2 in immune cells, inhibiting these cell‟s
activation. Thus, this interaction blockade, by using monoclonal antibodies against the
PD receptor and/or its ligands, has been studied as an alternative of treatment in distinct
types of cancer. OBJECTIVES: This research intended to collect informations from
several studies and the most relevant discoveries related to PD pathway and its
antibodies. METHODS: This is an review article, based in several databases research:
PubMed, Scieno, Portal.Periódicos CAPES and Academic Google, using the keywords
“PD-1 and PD-L1”, “anti-PD-1 and anti-PD-L1” and „PD and tumor”. After reading the
article‟s abstract, it was obtained 34 articles, which four was excluded after further
reading and excluding the ones which were published before 2000. CONCLUSIONS:
The PD-1 and PD-L1 antibodies tend to produce significativa, fast and endurable
responses, notwithstanding limited by a fraction of patients. Therefore, they represent a
promising alternative for cancer treatment. However, more studies are necessary to
elucidate adverse reactions, and to define the security and effective doses related to the
use of PD-1 and PD-L1 antibodies.
Key-words: Cancer; immune evasion; Signaling pathways; Monoclonal antibodies;
Biomarkers; Adverse reactions.
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CD8+ são responsáveis pela destruição
INTRODUÇÃO
A imunidade adquirida trata-se
direta e indução da apoptose das células
de uma resposta imune específica contra
infectadas/danosas (KUMAR, ABBAS,
o agente agressor, caracterizada pela
FAUSTO, 2005).
participação
das
células
T
e
B
As células T liberadas no timo,
(imunidade mediada por células) e
circulam no sangue para os tecidos
anticorpos (imunidade humoral).
periféricos, e quando reconhecem um
As células T são decorrentes do
antígeno através da interação do TCR e
processo de maturação no timo a partir
do
de precursores linfoides originados na
apresentado
por
medula óssea vermelha. No timo, elas
apresentadora
de
diferenciam-se, de acordo com os
dendríticas, células B, macrófagos), e
receptores expressos, em células T
recebem
CD4+ e T CD8+, e são selecionadas de
interação do CD28 (linfócito T) e
acordo com a sua capacidade de não
moléculas coestimulatórias (B7-1, B7-
reagir
próprios
2) são ativadas e tornam-se células
(KUMAR,
ejetoras (KUMAR, ABBAS, FAUSTO,
à
antígenos
(autotolerância
central)
ABBAS, FAUSTO, 2005).
As
células
T
antígeno
ligado
ao
MHC,
uma
célula
antígeno
(células
sinais coestimulatórios
da
2005).
CD4+
são
As células T autorreativas que,
responsáveis pela secreção de citocinas
eventualmente, passam do processo de
as quais influenciam a atividade das
seleção negativa, podem reconhecer
outras células imunes e são subdivididas
auto-antígenos nos tecidos periféricos e
em Thelper1, Thelper2 e Treguladoras.
desencadear uma resposta auto-imune.
A primeira secreta, principalmente IFN-
A fim de evitar tal situação, o
gama e IL-1, sendo que a primeira é
organismo possui pontos de controle
muito importante para a progressão da
imune, representado pelas vias de
resposta inflamatória e imune e atua na
inibição CTLA-4 e PD (MULLARD,
ativação de macrófagos. A segunda
2013). Essas vias de inibição constituem
secreta IL-4, IL-5 e IL-13 e as células
um mecanismo importante para a
Reguladoras são fundamentais para a
autotolerância periférica, mas também
modulação, controle e finalização da
tratam-se do principal mecanismo de
resposta imune, uma vez que atua na
evasão imune das células tumorais e,
supressão das células T. As células T
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por isso, estão sendo intensamente
diferenciação das células Reguladoras
estudados (FLEMMING, 2012).
(ZITVOGEL, KROEMER, 2012), está
A via do PD é composta pelo
associado à mudança de fenótipo das
PD-1 e pelos seus dois ligantes, PD-L1
células Th1 para células Treguladoras
e PD-L2. O PD -1, programmed death
(AMARNATH, et al. 2011), inibe a
1, é um receptor imune inibitório da
ativação e proliferação deus células B
família do CD28, expresso em diversas
(inibe
células imunes tais como células B e T
receptores de células B) e promove a a
ativadas, monócitos, células NK e
produção de IL-18, a qual inibe a
vários
função das células NK (JIET, et al.
linfócitos
tumor-infiltrativos
(TILs) (DOLAN, GUPTA, 2014), mas
sinais
estimulatórios
dos
2015).
particularmente em células citotóxicas
A via do CTLA-4, assim como a
(KIN, EDER, 2014). Ele interage com
via do PD, atua na modulação da
dois tipos de ligantes: o PD-L1 é
resposta das células T, através da
expresso em células tumorais e outras
refutação
células
células
proteicas responsáveis pelas ativação
endoteliais vasculares e células das
das células. No entanto, o CTLA-4 atua
ilhotas pancreáticas, e o PD-L2, o qual é
no início da resposta imune, ao nível da
expresso primariamente em macrófagos
ativação da célula T pela apresentação
e células dendríticas (KIM, EDER,
de antígenos, enquanto que a via do PD
2014).
atua na regulação da atividade efetora
imunes,
além
de
as
vias
de
sinalização
A interação PD-1/PD-L1 previne
das células T nos tecidos periféricos
a estimulação excessiva da resposta
(DOLAN, GUPTA, 2014; LUKE OTT,
imune e contribui para a manutenção da
2015).
toleraria
reguladora do PD-1 aumenta após
imune
periférica
a
auto-
Tanto
antígenos (MORENO, RIBAS, 2015),
exposição
através
devido
da
anergia,
inibição
da
proliferação e das funções ejetoras e
induz
à
apoptose
das
células
a
que,
persistente
processos
a
a
atividade
antígenos,
inflamatórios
crônicos e câncer (LUKE, OTT, 2015).
T
O PD-1 foi isolado em 1992 de
previamente ativadas pela apresentação
um hibridoma de célula T e de uma
do antígeno (ZITVOGEL, KROEMER,
linha
2012; CHEN, XUE, 2015). Além disso,
hematopoiéticas
a via do PD-1 também está promove a
murinos. Em 1999, o B7 homólogo 1
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de
células
em
progenitoras
apoptose,
de
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(B7-H1),
também
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de
uma tolerância respiratória. O PD-L1
programmed death ligand-1 (PD-L1)
em células tumorais pode ainda, agir
foi isolado independentemente de PD-1,
como um receptor, e o sinal transmitido
a partir da clonagem molecular, e foi
pelo PD-1 nas células T pode proteger a
demonstrado que PD-L1 age como um
células tumorais da lise citotóxica
inibidor
(CHEN, XUE, 2015).
de
chamado
células
T
humanas.
Posteriormente, foi observado que o
Células
tissulares
humanas
PD-L1 é o ligante e componente
normais raramente expressam a proteína
funcional do PD-1 e que a deficiência
PD-L1 na sua superfície celular, exceto
de PD-L1 e PD-1 está associada ao
tonsilas, placenta e uma pequena fração
desenvolvimento
de células macrófagos-like do pulmão e
de
doenças
autoimunes (CHEN, XUE, 2015).
do fígado. Isso sugere que em condições
Outro ligante foi, posteriormente
fisiológicas normais, RNAm de PD-L1
descoberto, sendo chamado de B7-DC,
(o qual foi demonstrado ser encontrado
ou mais comumente PD-L2, o qual
em diversos tecidos) sofre regulação
possui alta afinidade ao PD-1 e é
pós-transcricional.
altamente expresso em alguns tecidos
células tumorais expressam altos níveis
como o pulmão, onde pode prevenir o
da proteína PD-L1 na superfície celular
desenvolvimento
(indicado
da
auto-imunidade
pela
(LUKE, OTT, 2015; CHEN, XUE,
imunohistoquímica
2015).
células
Além disso, foi demonstrado que
Por
outro
realização
em
de
humanas)
TAUBE,
2015;
esses ligantes podem interagir com
MULLARD,
outras moléculas além do PD-1. Foi
2015).
observado, por exemplo, que o PD-L1
mostraram que a distribuição dessa
interage com CD80 de células T
proteína é focal, e não difusa, na
ativadas, agindo como mediador do
maioria dos cânceres humanos (CHEN,
sinal inibitório da atividade da célula. O
XUE, 2015).
Além
2013;
de
secções
tumorais
(SUNSHINE,
lado,
disso,
CHEN,
as
XUE,
pesquisas
PD-L2, por exemplo, interage com
Novos estudos têm mostrado que
repulsive guidance molecule family
o IFN-gama pode estar envolvido na
member b (RGMb), uma molécula que é
upregulation da expressão de PD-L1, o
altamente expressa em macrófagos e
que explicaria a discrepância entre a o
pode ser requerida para a indução de
nível de expressão do ligante em célula
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tumorais humanas e de ratos cultivadas
se reunir informações associadas aos
in
tumorais
trabalhos realizados sobre a via do PD,
recentemente isoladas de pacientes com
a sua importância como mecanismo de
câncer (este apresenta maior nível de
resistência
expressão). No entanto, essa hipótese
tumores, utilização de anticorpos os
não têm sido bem aceita, uma vez que o
quais bloqueiam a interação PD-1/PD-
IFN-gama, tipicamente, promove, e não
L1/L2 e segurança e toxicidade da
inibe respostas das células T, através do
utilização dos mesmos como tratamento
processo de estimulação por antígenos e
antitumoral.
o processo de apresentação antigênica.
Para isso, realizou-se pesquisa nos
Mas, pode ser que a upregulation da
seguintes bancos de artigos: PubMed,
expressão de PD-L1 associada ao IFN-
Scielo, Portal.Periódicos da Capes e
gama
resposta
Google acadêmico. Utilizou-se como
inflamatória induzida pelo câncer (essa
palavras-chave “PD-1 e PD-L1”, “anti-
hipótese é baseada na observações
PD-1 e anti-PD-L1”, “PD e tumor” e foi
imunohistoquímicas)
obtido cerca de 34 artigos com tema
vitro
das
seja
células
devido
à
(CHEN,
XUE,
2015; MORENO, RIBAS, 2015).
imune
adaptativa
dos
relacionado. Foram excluídos 4 artigos
Os estudos iniciais com tumores
após a leitura dos resumos, uma vez que
associados ao PD-L1 mostraram que
não tratavam da via do PD, mas de
este facilita a apoptose de céluas T
outros pontos de controle imune em
ativadas, além de estimular a produção
estudo
de IL-10 por células T do sangue
anticorpos direcionados a outras vias de
periférico a fim de mediar a supressão
inibição da resposta imune antitumoral,
imune. Adicionalmente, a via do PD
e dois artigos, os quais possuíam data
promove a anergia de células T in vivo e
superior a 10 anos de publicação (um
in vitro e regula as funções das células
foi publicado em 2000 e outro em
T reguladoras (CHEN, XUE, 2015;
2001).
ZITVOGEL,
KROEMER,
e
a
atividade
de
outros
2012;
TAUBE, 2012).
VIA DO PD
O receptor PD-1 é um potente
inibidor de células T, possuindo, pois,
MATERIAIS E MÉTODOS
O presente trabalho trata-se de
um papel importante na tolerância
um artigo de revisão, no qual objetivou-
periférica. No entanto, ele também pode
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comprometer as respostas anti-viral e
diminuição de Cdks ativas e outras
anti-tumoral das células T.
proteínas envolvidas na progressão
O PD-1 bloqueia a ciclo celular
celular, e o aumento da atividade de
na fase G1 de progressão, sem alterar,
estruturas com função antiproliferativa
no entanto, a expressão das ciclinas
culminam com a interrupção do ciclo
dependentes de cintasse (Cdks).
Na
celular de células T primariamente
verdade, os estudos mostraram que o
ativadas pela estimulação mediada pela
PD-1 suprime a transcrição de SKP2, o
interação do complexo TCR/CD3 e a
substrato
via
de
reconhecimento
de
coestimulação
de
CD28
componente da ubiquitina ligase SCF.
(PATSOUKIS, SARI, BOUSSIOTIS,
Sem esse substrato, a ubiquitina ligase
2012).
não realiza a sua função, a de degradar o
O aumento da transativação de
p27, e por isso, este se acumula no
Smad3, ocasionado pela ativação do
citoplasma. O acúmulo de p27 prejudica
receptor PD-1, promove um sinergismo
a ativação da Cdk2 e a fosforilação de
com os eventos transcricionais TGF-
dois substratos da Cdk2 críticos, o
beta específicos, o que facilita a
produto do gene do retinoblastoma (Rb)
supressão das céus T efetoras via
e o fator Smad3 de transcrição TGF-
mecanismo intrínseco. Em células T
beta específico. Isso impede a supressão
naive, PD-1 promove a diferenciação
dos genes alvo de E2F, mas aumenta a
destas em células T reguladoras, o que
transativação de Smad3, resultando em
também facilita a supressão de células T
uma upregulation da Cdk4/6 inibidora
ejetoras via mecanismo extrínseco. O
de p15 e repressão da fosfatase Cdc25A
PD-1
ativadora de Cdk. Lembre-se que as
regulador da tolerância das células T e
Cdks promovem a progressão do ciclo
da
celular e Cdk2 está envolvida em
(PATSOUKIS, SARI, BOUSSIOTIS,
diversas vias de sinalização, tais como a
2012).
é,
portanto,
homeostase
um
imune
importante
in
vivo
fosforilação de p27 (impedindo o seu
A via do PD-1 promove anergia
acúmulo), a fosforilação do gene Rb,
através da inibição da sinalização
fosforilação
outros
induzida pela interação do TCR com o
substratos, regulação de determinados
antígeno reconhecido. Isso é decorrente
genes, e fosforilação de Smad3, a qual
do recrutamento de fosfatases pela via
possui
SHP1/2
de
função
diversos
antiproliferativa.
A
30
de
sinalização,
as
quais
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interfere e induz a parada do sinal
Os
antígenos
apresentados
modula indiretamente as células T
células do estroma tumoral, e células
através
infiltrativas hematopoiéticas, tais como
indução
de
células
células
são
ativado pelo TCR. Além disso, ela
da
por
tumorais
dendríticas,
tumorais,
dendríticas plasmocitoides, as quais
células
macrófagos,
promovem o aumento das células Treg e
neutrófilos, e linfócitos (essas células
resulta em supressão celular. Por fim, a
também podem induzir a expressão de
via do PD-1 também está envolvida na
PD-L1 na superfície de células tumorais
mudança de fenótipo das células Th1
adjacentes). Após a ativação em órgãos
para células FOXP3+ Treg, através da
linfoides, células T efetoras tumor-
diminuição de STAT, pela ativação das
específicas se infiltram no sítio tumoral
fosfatases, também pela via do SHP1/2
e se tornam TILs (tumor-infiltrating
de sinalização (AMARNATH, et al.
lymphocytes).
2011).
reconhecimento específico via receptor
Através
do
de célula T, as TILs liberam IFN-gama,
o qual pode induzir a expressão de PD-
VIA DO PD E TUMORES
Os
tumores
desenvolveram
L1 na superfície das células tumorais
diversos mecanismos de evasão do
adjacentes
sistema imune e de imunossupressão, o
MORENO,
que compromete a destruição eficaz
hipótese é suportada pelas observações
ocasionada pelo sistema imune. A esse
baseada na imunohistoquímica de que a
processo
resistência
expressão de PD-L1 na superfície das
adaptativa dos tumores. Uma das vias
células tumorais é detectada somente
mais
chama-se
importantes
adaptativa
de
(CHEN,
RIBAS,
XUE,
2015).
2015;
Essa
de
resistência
em células adjacentes às células T
recentemente
descoberta
(CHEN, XUE, 2015) e pela correlação
trata-se da via do PD.
positiva entre a expressão de RNAm de
A expressão de PD-L1 por diversos
PD-L1 e a presença de TILs em
tumores
diversos tumores (SHEN, et al. 2014).
intrínseco,
decorre
através
de
do
mecanismo
processo
Apesar de a liberação de IFN-
oncogênico, ou da indução direta pela
gama ser o mecanismo principal de
célula T ativada ou pela liberação de
resistência adaptativa, o PD-L1 pode ser
citocinas (IFN-gama) pela célula T
expresso pelas células tumorais por vias
ativada (MORENO, RIBAS, 2015).
de sinalização oncogênicas constitutivas
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(CHEN, XUE, 2015; PARDOLL, 2012)
piores
. Isso é evidenciado por uma fração
2015).
prognósticos
(LUKE,
OTT,
pequena de canceres humanos os quais
não possuem TILs no foco do tumor
PD COMO BIOMARCADOR
mas mesmo assim, expressam altos
níveis
estudos
molécula orgânica, como uma proteína
demonstraram que o silenciamento ou
ou gene, a qual pode ser mensurada no
deleção de PTEN (phosphatase and
tecido,
tensin homolog), uma ALK (anaplastic
corporais, e é ainda um indicador de
lymphoma
kinase)
de
alguma
sinalização
(MITTENDORF,
al.
significativa.
2014),
de
PD-L1.
e
mutações
Vários
Um biomarcador trata-se de uma
constitutiva
EGFR
et
sangue
ou
outros
condição
fluidos
clinicamente
podem
A utilização de PD-L1 como
diretamente aumentar a expressão de
marcador prognóstico e de resposta ao
PD-L1 em células cancerosas. Essa
tratamento
expressão
representa
controverso. Clinicamente, PD-L1 é
aproximadamente 1% dos pacientes
expresso em vários tipos de tumores e
com melanoma e ocorre em 12% de
está associado a um prognóstico ruim
pacientes
em
intrínseca
com
câncer
de
pulmão
(CHEN, XUE, 2015).
com
muitos
imunoterapia
cânceres,
adenocarcinoma
é
incluindo
pulmonar
e
RCC
O PD-L1 é expresso em diversos
(KIM, EDER, 2014). Pacientes com
tumores, dentre os quais destacam-se os
carcinoma de células renais (RCC), os
de cabeça e pescoço, ovário, pulmão,
quais expressam PD-L1, associado a
estômago, colon, pâncreas, rim, mamas,
TILs
cérvix,
glioblastoma,
aumentado 4,5 de toxicidade e morte
mieloma múltiplo, linfoma e leucemias
(PARDOLL, 2012; DOLAN, GUPTA,
(JIET, et al. 2015). Foi observado
2014a), enquanto que a expressão de
também a expressão de PD-L2 por
PD-L1 em melanoma parece estar
alguns tumores tais como linfoma de
associado
células B mediastinal primário, linfoma
(KIM, EDER, 2014).
de célula B folicular e linfoma de
melanoma, outro estudo mostrou que a
Hodgkin (MORENO, RIBAS, 2015;
expressão de PD-L1 está associada ao
PARDOLL,
2012). No entanto, a
aumento de crescimento do tumor
expressão deste tem sido associada a
(PARDOLL, 2012). A expressão de
melanoma,
32
ou
não,
a
apresentam
melhores
risco
prognósticos
Ainda sobre o
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PD-L1 nas células de linfoma está
expressão de PD-L1 ocorreu, em sua
associado a um prognóstico negativo e o
maioria, nas células plasmáticas e
incremento da expressão de PD-1
células dendríticas associadas ao tumor.
associado à presença de TILs (linfócitos
Foi observado que a proporção de
infiltrados no tumor) indica a origem do
expressão não aumenta com a carga
tumor, do tipo GCB (nongerminal
tumoral e sugere-se que o PD-L1
center…) e não correlaciona-se com
expresso nas células dendríticas é
exaustão da resposta ao tumor mediada
importante para a regulação da resposta
por células T (BOUSSIOTIS, 2015).
antitumoral das células T (SPONAAS,
A expressão de PD-L1 pode ser
et al. 2015).
correlacionada com melhores respostas
56 das 68 espécies de tumor em
clínicas, mas não é o único envolvido,
pretratamento biopsiadas, obtidos de 41
como mostra um estudo com 1400
pacientes,
pacientes, no qual 45% dos tumores
expresso, associado à infiltrado de
PD-L1+
células imunes (linfócitos e histiócitos)
apresentaram
respostas
objetivas ao tratamento, mas 15% dos
apresentaram
PD-L1
(TAUBE et al. 2014).
tumores PD-L1- também apresentaram
Um estudo com pacientes com
respostas quanto ao tratamento com
osteosarcoma sugeriu o PD-L1 como
inibidores da via PD (SUNSHINE,
biomarcador adequado para predizer a
TAUBE, 2015). Em um estudo com
responsividade
tumores sólidos, 36% dos PD-L1+
bloqueadores das vias de controle
apresentaram respostas objetivas com
imunes, uma vez que o PD-L1 foi
nivolumab
TAUBE,
expresso nos tumores em 80% dos
2015). Outro estudo, fase 1, realizado
pacientes, e 24% apresentaram altos
com 39 pacientes com diversos tumores,
níveis de PD-L1 (SHEN et al. 2014).
(SUNSHINE,
ao
tratamento
com
demonstrou que a expressão de PD-L1
A presença de TILs nos tumores
na membrana (superfície da célula
têm sido associada a melhores respostas
tumoral) está correlacionado à regressão
à imunoterapia em diversos tumores,
do tumor com o tratamento com
incluindo melanoma e carcinoma de
bloqueador de PD-1 (BRAHMER, et al.
células renais (LUKE, OTT, 2015),
2010).
além dos tumores de mama triplo
com
Um estudo com 14 pacientes
negativo (MITTENDORF, et al. 2014)
câncer
O aumento de TILs também têm sido
na
medula
óssea,
a
33
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associado à resposta rápida com anti-
parecem diferir. Por exemplo, estudos
PD-1
2014).
utilizando uma técnica diferente de
Estudos têm mostrado que a presença de
quantificação de RNAm de PD-L1
TILs
(hibridização in situ de anticorpo-
(DOLAN,
pode
GUPTAN,
indicar
uma
resposta
intratumoral prévia, a qual pode ser
independente
combinado
importante para a regressão do tumor,
fluorescente) demonstraram que níveis
quando juntamente com a quimioterapia
aumentados de RNAm de PD-L1 está
e imunoterapia (ANDRE et al., 2013).
associado
a
tumor
com
infiltrativo
de
No entanto, a expressão de PD-
linfócitos e melhore resultados clínicos
L2 aumentada pode estar associada a
ao tratamento em pacientes com câncer
alguns
de mama e de pulmão (de células não
tumores
como
doença
de
Hodgkin, linfoma de célula B folicular e
pequenas)
linfoma
2014).
de
células
B
mediastinal
(MAHONEY,
ATKINS,
(PARDOLL, 2012). A sua expressão
em tumores também têm sido associada
ANTI-PD1 E ANTI-PDL1
a um pior prognóstico em alguns
Diante da descoberta de alguns
cânceres (DOLAN, GUPTA, 2014).
mecanismos de evasão imune dos
O PD-L1 pode ser mensurado
tumores e da possibilidade de restaurar
através da imunohistoquímica e o nível
a resposta imune do organismo contra
de
tem
esses
em
agentes bloqueadores dos receptores
incluindo
e/ou gigantes envolvidos nas vias
melanoma, carcinoma de células renais
correspondente aos pontos de controle
e câncer de células não pequenas de
imunes do organismo.
expressão
demonstrado
vários
tipos
desse
valor
ligante
prognóstico
tumorais,
tumores,
foram
pesquisados
pulmão. Além disso, a expressão de PD-
O primeiro ponto de controle
L1 parece estar correlacionado com a
regulador negativo a ser clinicamente
resposta aos anticorpos anti-PD-1. No
analisado foi o CTLA-4, a partir do qual
entanto, não há um teste uniformemente
foi desenvolvido o agente bloqueador
aceito como padrão para a quantificação
desse receptor chamado de ipilumumab
da expressão de PD-L1. Os padrões de
(MORENO, RIBAS, 2015). Esse agente
expressão proteicos do PD-L1 em
foi testado entre diversos tumores,
células tumorais, células dendríticas e
dentre os quais destaca-se o melanoma
tumor infiltrativo de células imunes
metastático. A sua eficácia o fez ser
34
Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
aprovado pela FDA (Food and Drug
HAN,
Administration) como medicamento a
936558/ONO-4538 (IgG4 puramente
ser
humana
utilizado
melanoma
no
tratamento
metastático
de
refratário
2015):
o
MDX-1106/BMS-
anti-PD-1
mAb,
também
chamado de nivolumab), o CT-011
(ZITVOGEL, KROEMER, 2012).
(IgG1 humanizada anti-PD-1 mAb da
Os agentes bloqueadores de PD-
Curatech/Teva),
MK-3475
(IgG4
1/PD-L1 são anticorpos monoclonais os
puramente humana anti-PD-1 mAb da
quais se ligam ao sítio correspondente
Merck,
dos componentes da via do PD,
pembrolizumab
impedindo a interação de PD-1/PD-
MPDL 3280A/RG 7447 (anti-PD-L1 da
L1/PD-L2. O anti-PD-1 tem como
Genentech), BMS-936559 (IgG4 anti-
principal efeito, restaurar a função das
PD-L1 humanizada mAb inibidora da
células T CD8+ exaustas e também
ligação de PD-1 e B7-1) e AMP-224
previne a depleção de células B de
(ZITVOGEL, KROEMER, 2012).
memória, observado em experimento
com
macacos
também
conhecido
ou
como
lambrolizumab),
O nivolumab foi o primeiro
SIV-infectados
anticorpo
monoclonal
(mAb)
(ZITVOGEL, KROEMER, 2012). A
direcionado ao PD-1 a mostrar resposta
terapia anti-PD têm gerado benefícios
significativa
significativos através da regressão do
metastáticos
não
tumor
tratamentos
tradicionais,
e
do
prolongamento
da
em
melanomas
responsivos
aos
NSCLC
sobrevivência, além de ter produzido
(carcinoma de células não pequenas de
efeitos duráveis, com relativa toxicidade
pulmão) e carcinoma de células renais
tolerada. Têm-se observado em diversos
metastático
estudos respostas clínicas eficazes em
Estudos fase 1 demonstraram ORR
um
tumores,
(objective response rate) de 28% em
em tumores sólidos
pacientes com melanoma metastático os
espectro
principalmente
amplo
de
(CHEN, HAN, 2015).
de
PD-1/PD-L1
HAN,
2015).
quais não obtiveram resposta clínica
Atualmente, existem 6 agentes
bloqueadores
(CHEN,
com
em
o tratamento
ipilumumab
(KIM,
prévio
com o
EDER,
2014;
evolução clínica, sendo que dois já
CHEN, HAN, 2015). Em outro estudo
foram aprovados pela FDA americana
fase I/II com 296 pacientes os quais
(o nivolumab e o pembrolizumab) e os
apresentavam diversas malignidade pré-
outros já em desenvolvimento (CHEN,
tratadas,
35
mas
que
não
obtiveram
Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
resposta clínica (melanoma, NSCLC,
MORENO,
câncer de próstata, carcinoma de células
nivolumab foi aprovado pela FDA
renais e câncer coloretal), no qual foi-se
americana
utilizado 1-10 mg/kg a cada 2 semanas
melanoma avançado e para NSCLC que
por 12 ciclos até regressão do tumor,
falhou com o tratamento de platina
observou-se
dose
(SUNSHINE, TAUBE, 2015; KIM,
máxima tolerada e as respostas clínicas
EDER, 2014). Foi também aprovado no
cumulativas
Japão para o tratamento de melanoma
que
não
foram
houve
de
18,4%
no
NSCLC, 27,6% no melanoma e 27,3%
RIBAS,
para
o
2015).
O
tratamento
de
unresectable (LUKE, OTT, 2015).
no carcinoma de células renais. Foi
O pembrolizumab é uma IgG4
observado também relativa tolerância à
monoclonal humanizada a qual possui
toxicidade do medicamento, sendo que
uma porção Fc que minimiza a ADCC
14% apresentaram grau 3/4 de efeitos
(citotoxicidade mediada por células
adversos relativos à administração da
dependente
droga (MORENO, RIBAS, 2012). Em
(citotixicidade
cânceres
tratados
complemento)
VEGF,
2015). Em um estudo para a avaliação
obteve-se ORR de 21% nos pacientes
da atividade no melanoma em 196
tratados com anti-PD-1, assim como em
pacientes com esse tumor, foi dividido
linfoma
refratários,
em dois grupos dos quais foram
obteve-se ORR de 87%, em câncer de
aplicados o pembrolizumab nas doses
ovário, ORR de 23% e TNBC (câncer
de 10mg/kg a cada 2-3 semanas e na
de mama triplo negativo), ORR de 33%
dose de 2mg/kg a cada 3 semanas,
com o tratamento com nivolumab
respectivamente.
(SUNSHINE,
Um
resultado, respostas através de todos os
estudo fase III, no qual comparou-se a
níveis de 38%, resposta na mais alta
resposta
a
dose de 52% e respostas clínicas
em
duráveis, isto é, um PFS (progression
tipo
free survival) maior que 7 meses
geniturinários
previamente
com
de
do
dacarbazine
pacientes
com
agentes
Hodgkins
TAUBE,
2015).
nivolumab
com
(quimioterápico)
melanoma
do
de
anticorpo)
e
dependente
(MORENO,
de
RIBAS,
Obteve-se
(MORENO,
sobrevida de 1 ano de 73% com o
mostrou
nivolumab e 43% com o dacarbazine
nivolumab em um estudo clínico em
(SUNSHINE,
fase I com o melanoma avançado e por
2015;
36
eficácia
2015).
como
BRAF-selvagem, obteve-se melhora na
TAUBE,
RIBAS,
CDC
semelhante
Ele
ao
Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
isso, foi aprovado pela FDA como o
desenvolvimento
tratamento de segunda linha para o
imunes
melanoma (CHEN, HAN, 2015). O
pneumonite auto-imune e nefrite, uma
pembrolizumab
vez que PD-L2 é expresso nas células
respostas
também
clínicas
mostrou
doenças
pulmão,
auto-
tais
como
em
parenquimatosas do rim e do pulmão
outros tumores, tais como o TNBC, com
(KIM, EDER, 2014). Uma opção é anti-
ORR de 33%, o bladder câncer com
PD-L1, o qual bloqueia somente a
mais de 1% de expressão de PD-L1,
interação PD-1/PD-L1. Estudos têm
com ORR de 24% e têm mostrado
mostrado que a utilização de anti-PD-
efeitos promissores em outros tumores
L1 produz respostas clínicas contra
sólidos
diversos tipos de tumores. Em pacientes
como
antitumorais
no
de
o
câncer
gástrico
avançado (ORR>20%) , câncer de
com
cabeça
e
BMS936559 obteve ORR de 10% e
linfoma de Hodgkin clássico (CHEN,
com MPDL3280A, ORR de 23%. Em
HAN, 2015).
pacientes com câncer genitourinário, o
e
pescoço
(ORR>20%)
NSCLC,
o
tratamento
com
Existe ainda o pidilizumab, um
tratamento com BMS936559 obteve
outro anti-PD-1, o qual tem sido
ORR de 12% e MPDL3280A, de 14%.
avaliado
Em pacientes com câncer de bexiga
em
malignidades
hematológicas. Em um estudo em fase I
avançado,
clínico com 17 pacientes com leucemia
MPDL3280A obteve ORR de 26%
mieloide aguda refrataria, leucemia
(SUNSHINE,
linfocítica crônica, doenças de Hodgkin
estudo em fase I com 38 pacientes com
e não Hodgkin, linfoma e mieloma
melanoma metastático, foi observado
múltiplo,
dose
ORR de 39%, e 43% conseguiu PFS de
máxima tolerada e 33% dos pacientes
24 semanas com o tratamento com o
tiverem benefícios clínicos com o
MPDL3280A. Nesse estudo também foi
tratamento
demonstrado que em 60% dos pacientes
não
foi
com
observado
o
pidizilumab
(MORENO, RIBAS, 2015).
o
tratamento
TAUBE,
com
2015).
Um
com tumor PD-L1+ a doença tornou-se
O anti-PD-1 bloqueia a interação
estável com o tratamento, indicando,
entre PD-1 e os seus dois ligantes, PD-
pois, que a expressão de PD-L1 está
L1 e PD-L2. Vários estudos mostraram
relacionada com resposta clínica mais
que a inibição da interação entre PD-1 e
favorável. Mesmo assim, foi observado
PD-L2
que
seria
responsável
pelo
37
pacientes
com
tumor
PD-L1
Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
negativo também foram beneficiados,
apresentam pneumonite auto-imune ou
com ORR de 20%. Por fim, não foi
colite, e a incidência de graus 3-4 de
observado grau 3 ou 4 de pneumonite
efeitos
nem mortes relacionadas ao tratamento
administração do fármaco é menor
(KIM, EDER, 2014).
(SUNSHINE, TAUBE, 2015). Isso
adversos
relacionados
Outros estudos têm mostrado
sugere que os anti-PD-L1 são mais bem
que pacientes com tumores os quais
tolerados que os anti-PD-1. Novos
expressam altos níveis de PD-L1,
estudos estão sendo realizados a fim de
especialmente quando são expressos nas
elucidar melhor os efeitos e as respostas
TILS
clínicas
são
mais
beneficiados
pelo
tratamento com anti-PD-L1, e por isso,
dos
anti-PD-L1
como
tratamento em diversos tipos de câncer.
apresentam significativas ORR. Por
exemplo, foi observado ORR de 23%
TERAPIA COMBINADA
em todos os pacientes com NSCLC,
Existem diversas combinações
enquanto que em pacientes com altos
de fármacos as quais estão sendo
níveis de PD-L1, foi obtido ORR de
avaliadas, dentre as quais destaca-se a
85% (CHEN, HAN, 2015).
combinação de anti-CTLA-4 e anti-PD.
O MEDI4736 é outro anti-PD-
Sugere-se que a utilização de dois
L1 o qual está sendo estudado e
agentes bloqueadores dos pontos de
desenvolvido. Estudos têm mostrado
controle imunes aumentam a atividade
que
antitumoral
esse
farmacocinética
anticorpo
possui
dose-dependente
e
e aumentam, por fim, a
força de estimulação do sistema imune
apresenta atividade supressora de PD-
(LUKE, OTT, 2015).
L1 também dose-dependente. Além
Um estudo em fase I, foi
disso, foi observado mais evidência de
observado respostas clínicas em 42%
atividade clínica em vários tumores
dos pacientes tratados com os dois
como o gastroesofágico, pancreático, e
agentes, contra 17% com o ipilimumab
de
(anti-CTLA-4) e 32% com o nivolumab
cabeça e
pescoço (MORENO,
RIBAS, 2015).
(anti-PD-1). Dos 42%, mais de 80%
Apesar da resposta clínica ser
obteve regressão do tumor em 36
um pouco menor, quando comparada
semanas (LUKE, OTT, 2015). No
com os anti-PD-1, foi observado que
entanto, apesar da resposta antitumoral
pacientes tratados com anti-PD-L1 não
ser mais significativa, foi também
38
Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
observado maior incidência de eventos
descontinuação do tratamento (LUKE,
adversos: 63% dos pacientes tratados
OTT, 2015). Além disso, os efeitos
com
tendem a ser mais tolerados quando
a
terapia
combinada
experimentaram eventos adversos e
comparados
23%,
quimioterapia, e melhores gerenciados
experimentaram
após
a
descontinuidade do tratamento, embora
esses
efeitos
sejam
os
efeitos
da
(DOLAN, GUPTA, 2014).
aos
O efeito adverso mais comum
observados no tratamento com os
dos anti-PD-1 é a fadiga (DOLAN,
agentes sozinhos (LUKE, OTT, 2015).
GUPTA,
Outro
com
adversos relacionados ao tratamento
melanoma metastático, obtive-se ORR
com o anticorpo são prurido, perda de
de 43%, mas 53% dos pacientes
apetite, pneumonite, colite, hepatites,
apresentou grau 3/4 de eventos adversos
tiroidites e hipofisite (LUKE, OTT,
(MORENO, RIBAS, 2015). Várias
2015). A pneumonite, apesar de não tão
pesquisas
diferentes
frequente (DOLAN, GUPTA, 2014), é
combinações e doses na tentativa de
de significativa relevância, uma vez que
otimizar o risco/benefício da terapia
3 mortes ocorreram em decorrência
combinada (LUKE, OTT, 2015).
desse efeito durante tratamento com
estudo
com
têm
similares
com
pacientes
tentado
2014).
Outros
eventos
Outras combinações estão em
anti-PD-1 em pacientes com melanoma
fase de estudo, como por exemplo, a
metastático (MAHONEY, FREEMAN,
combinação de agentes quimioterápicos
MCDERMONT, 2015).
e nivolumab, além de MEDI4736 (anti-
Vários
estudos
também
PD-L1) e anti-EGFR em pacientes com
relataram diarreia, eventos endócrinos,
NSCLC (MORENO, RIBAS, 2015).
rash
cutâneo,
mialgia,
artralgia
e
pirexia, os quais são tratados com
medicamentos de alívio sintomático ou,
EVENTOS ADVERSOS
Apesar de os estudos não terem
reportado
dose
máxima
diversos
eventos
em graus mais severos, com o uso de
tolerada,
adversos
corticoesteroides
foram
2014; TOPALIAN, 2012).
observados. A maioria deles ocorrem
nos
primeiros
2
6
o
anti-PD-L1
não
bloqueia a interação PD-1/PD-L2, ele
tratamento, mas podem ocorrer em
preserva a homeostase e, teoricamente,
qualquer
o mecanismo da pneumonite induzida
mesmo
meses
Como
de
época,
a
(SCHMERLING,
após
a
39
Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
por
bloqueadores
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
de
PD-1.
São
severos, deve-se parar o tratamento com
geralmente bem tolerados, e foram
os bloqueadores (LUKE, OTT, 2015).
relatados poucos eventos adversos de
grau 3 e 4, além de hiperglicemia,
elevação
de
AST
e
CONCLUSÕES
ALT
Os anticorpos anti-PD-1 e anti-
(transaminases), dor no dorso e falha na
PD-L1 tendem a produzir respostas
adrenal (SCHMERLING, 2014).
significativas,
rápidas
e
duráveis,
A terapia combinada com anti-
mesmo que limitado a frações de
CTLA4 e anti-PD-1 apresentou também
pacientes, de acordo com os estudos
efeitos adversos semelhantes, embora
recentes. Eles representam, portanto,
tenha afetado maior parcela de pacientes
uma
se comparado com os bloqueadores
tratamento de diversos tipos tumores.
sozinhos, mas são geralmente tolerados
e
a
maioria
alterações
elevação
é
representado
laboratoriais
das
Esses
promissora
ao
bloqueadores
são
por
responsáveis pela inibição da interação
como
da via do PD de controle e regulação da
(13%),
resposta imune a nível de tecidos
tais
transaminases
alternativa
lipase (13%) e da creatina (6%), atém
periféricos,
da diarreia (6%).
representarem
um
fisiológico
a
Recomenda-se que os pacientes
o
qual,
para
apesar
de
mecanismo
manutenção
os quais irão participar do tratamento
homeostase
sejam examinados quanto ao potencial
desenvolvimento
de efeitos adversos imune-associados,
imunes, são utilizados como mecanismo
para minimizar o risco de piora, além de
de evasão imune e resistência adaptativa
realizar
a
do tumores. O bloqueio desse ponto de
alterações
controle imune no sítio do tumor
laboratoriais e avaliação de órgãos
restauraria a resposta imune mediada
específicos (fígado, rim, tiroide). Para o
por
tratamento
não
destruição
com
regressão do tumor.
testes
clínicos
monitorização
severos,
de
desses
pode
efeitos,
ser
corticoesteroides
imunossupressores,
se
tratado
e
e
para
no
outros
caso
e
da
células
das
de
T,
prevenção
do
doenças
auto-
responsável
células
pela
tumorais
e
No entanto, estudos adicionais
de
devem ser realizados para a definição de
desordens endócrinas, deve-se realizar a
critérios a serem utilizados para seleção
terapia de reposição hormonal. Se
dos pacientes adequado ao tratamento.
40
Rev Pat Tocantins
V. 3, n. 01, 2016
SOCIEDADE DE PATOLOGIA DO TOCANTINS
Os estudos atuais têm pesquisado a
BOUSSIOTIS,
utilizado a expressão de PD-L1 e a
specific PD-L1 expression in DLBCL.
presença de infiltrado linfocitário no
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tumor (TILs) como biomarcadores de
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