Novo tratamento no Câncer de Pulmão pode dobrar a sobrevida de

MEDICINA EM EVIDÊNCIA
Novo tratamento no Câncer de Pulmão
pode dobrar a sobrevida de pacientes Emerge a Imunoterapia do Câncer
O sistema imune intacto é capaz de reconhecer e eliminar células tumorais por meio
de pontos de verificação imunológicos. No
entanto, os tumores podem se adaptar e contornar estes mecanismos naturais de defesa e
vigilância.1,2,3
Ao longo das últimas décadas, esforços
significativos têm como alvo a ativação do
sistema imunológico para tratar pacientes
com câncer.
Como resultado destes esforços estamos
desvendando os mecanismos biológicos
através dos quais os tumores podem iludir a
imunidade adaptativa e interromper vias de
verificação imune. Uma das vias chave para
essa checagem e atuação do sistema imune
dá-se através da interacção entre o receptor
de morte programada 1 (do inglês, Programmed Death -1 / PD- 1) e os seus ligantes 1 e
2 (PD- L1 / 2). Esta via é modificada pelos
tumores para suprimir o seu controle imunológico. (2,4-7) Invertendo a inibição da
imunidade adaptativa resulta em estimulação
ativa do sistema de imunovigilância dos pacientes. Esta nova forma de abordagem utiliza anticorpos antagonistas a estas moléculas
reguladoras negativas da vigilância imunológica expondo as células neoplásicas à ação
das células efetoras da imunidade, facilitando
a sua ação e, por fim, destruindo estas células
neoplásicas através de mecanismos naturais.
Atualmente há dois tipos de anticorpos
monoclonais com diferentes alvos que agem
desinibindo a vigilância imunológica contra
tumores, são eles os anticorpos anti-CTLA-4
e anti-PD-1/PD- L-1/2. (8,9)
Papel do PD-1 / PD-L1
PD-1 é um receptor imunoinibitório que
pertence à família CD28 e é expresso em
células T, células B, monócitos, células NK,
e muitos linfócitos que se infiltram no tumor (10); há dois ligantes descritos (PD-L1
6
e PD-L2 ). (11) Embora PD-L1 é expresso
em células T em repouso, células B, células
dendríticas, macrófagos, células endoteliais
vasculares, e as células das ilhotas pancreáticos, a expressão de PD-L2 é vista somente em
macrófagos e células dendríticas.(10)
Certos tumores têm uma expressão mais
elevada de PD-L1.(12) PD-L1 e L2 atuam inibindo a proliferação de células T, a produção
de citoquinas e de moléculas de adesão.(13)
PD-L2 controla a ativação das células T em
tecidos linfóides, enquanto o PD-L1 parece
diminuir a função das células T em tecidos.
(14) A indução de PD-1 em células T ativadas
ocorre em resposta ao acoplamento de PD-L1
ou L2 e limita a atividade das células T efetoras em órgãos e tecidos periféricos durante a
inflamação, evitando assim a auto-imunidade.
Este é um passo fundamental para proteger
contra danos nos tecidos quando o sistema
imunitário é ativado em resposta à infecção.
(15-17)
O bloqueio desta via nos pacientes com
câncer pode aumentar a resposta imune antitumoral.(18)
Drogas orientadas para a via do PD-1 podem proporcionar imunidade antitumoral,
especialmente em tumores que expressem
PD-L1. Vários deles já são conhecidos, tais
como melanoma, carcinoma hepatocelular,
glioblastoma, câncer de pulmão, rim, mama,
ovário, pâncreas, do esôfago, bem como neoplasias hematológicas, cuja expressão de PDL1 lhes confere pior prognóstico.(8 , 19)
A descoberta de agentes anti-PD-1 e antiPD-L1, bem como a sua atividade notável em
vários tipos de câncer, lançou uma nova era
de imunoterapias eficientes contra vários tipos de tumores, que irão mudar o panorama
do tratamento do câncer.
A mudança que estas descobertas ocasionaram em nossos conceitos de imunoterapia
do câncer hoje abrangem perspectivas tera-
APM - Regional Piracicaba - Julho 2015
pêuticas diferentes das que anteriormente
eram dirigidas principalmente aos melanomas e tumores renais avançados, que eram
os clássicos modelos onde a aplicabilidade
da imunologia no tratamento trazia maiores
expectativas.(20) . A atividade destes agentes
tem sido testada com sucesso em estudos no
tratametno de melanomas, câncer renal, câncer de cólon e mama, e agora recentemente
algumas publicações em câncer de pulmão de
células não-pequenas, adenocarcinomas ou
não. Os estudos denominados “CheckMate”
067 (melanoma)(21), 057 (Pulmão não pequenas células)(22), 017 (Pulmão CEC)(23)
foram recentemente apresentados e neles a
opção experimental envolveu a droga “Nivolumab”- anticorpo monoclonal anti-PD-L1.
O Estudo 067(21) comparou este anticorpo a outro já registrado e aprovado para
pacientes com melanoma avançado chamado
“Ipilimumab” - anticorpo anti-CTLA-4. Neste estudo, a combinação de ambas as drogas
resultou em melhores taxas de sobrevida sem
progressão em relação aos braços tratados
com as drogas isoladamente, reduzindo o
risco de progressão ou morte por melanoma
em 58% quando comparado ao grupo tratado com Ipilimumab apenas. Mesmo no grupo tratado com Nivolumab isolado a redução
de risco de progressão ou morte foi de 43%
em relação ao grupo do Ipilimumab isolado.
Neste estudo a expressão aumentada de PDL1 não representou vantagem comparativa
em termos de resposta objetiva ou sobrevida livre de progressão, deixando para outros
estudos a resposta definitiva de ser este um
potencial marcador biológico que possa antecipar prognósticos. A combinação também
trouxe maiores taxas de eventos adversos,
resultando em interrupção do tratamento em
36% dos pacientes que receberam ambas os
medicamentos.
O estudo CheckMate 057(22) analisou os
resultados em pacientes com Câncer de Pulmão não células pequenas não escamocelular, tratados após quimioterapia em primeira
linha habitual, comparando com Docetaxel,
um tratamento standard na segunda linha.
Observou-se uma redução de risco de progressão de 27% com extensão de cerca de 3
meses da sobrevida livre de progressão em
favor do grupo que recebeu Nivolumab na segunda linha. Interessantemente, neste estudo
observou-se melhores resultados nos pacientes com altos níveis de expressão de PD-L1,
em ambos os grupos, porém no grupo experimental observa-se respostas também naqueles pacientes com baixa expressão do ligante.
Por fim e não menos importante o estudo
CheckMate 017(23) que tratou com Nivolu-