Myleran
Propaganda
Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Myleran® comprimidos LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Myleran® bussulfano APRESENTAÇÃO Myleran® é apresentado em frascos com 25 comprimidos revestidos contendo 2 mg de bussulfano. USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada comprimido contém: bussulfano .................................................................................................................................................................................................. 2 mg excipientes* ............................................................................ q.s.p. ......................................................................................... 1 comprimido *lactose, amido, estearato de magnésio, Opadry® (hipromelose, dióxido de titânio e triacetina). II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Myleran® é indicado para o tratamento da leucemia granulocítica crônica. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA O bussulfano tem sido o fármaco padrão para LGC por 30 anos. A taxa de resposta é muito alta, o tratamento é simples e sem sobressaltos, e os efeitos colaterais são mínimos no curto prazo.1 Uma comparação da eficácia da irradiação esplênica versus bussulfano no tratamento da leucemia granulocítica crônica mostra que o uso de bussulfano é uma forma de terapia superior à luz de todos os critérios examinados. 2 Os pacientes em um grupo (B) deveriam ser tratados com bussulfano, e aqueles no outro grupo (R), com radioterapia. A sobrevida mediana do grupo bussulfano foi de 170 semanas e a do grupo radioterapia, de 120 semanas após o início do tratamento. Bussulfano foi superior na consecução da elevação da concentração de hemoglobina até níveis “normais” arbitrariamente escolhidos. Apenas um dos 48 pacientes não conseguiu atingir a faixa inferior dos níveis normais, em comparação a sete dos 54 pacientes no grupo radioterapia. 3 1. SPIERS, A.S.D. et al. Chronic Granulocytic Leukemia. Medical Clinics North America, 68(3): 713-27, 1984. 2. CONRAD, CFG. et al. Survival in chronic granulocytic leukemia. Splenic irradiation vs busulfan. Arch Inter Med, 13: 684-5, 1973. 3. WITTS, L. J. et al. Chronic Granulocytic Leukemia: Comparison of Radiotherapy and Busulphan Therapy. Brit Med I, 1: 201-208, 1968. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Grupo Farmacoterapêutico Agentes alquilantes, sulfonato de alquila. Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de Ação O bussulfano é um agente alquilante bifuncional. Presume-se que seu mecanismo de ação se dê através da ligação ao DNA, tendo sido isolados derivados di-guanil. Porém, a ligação cruzada entre as cadeias ainda não foi demonstrada de modo conclusivo. As bases para o efeito seletivo único de Myleran® sobre a granulocitopoiese não estão completamente definidas. Embora não seja curativo, Myleran® é muito efetivo na redução da massa total de granulócitos, alivia os sintomas da doença e melhora o estado clínico do paciente. Myleran® demonstrou ser superior à irradiação esplênica, quando avaliado pelos períodos de sobrevida e de manutenção dos níveis de hemoglobina, e é tão eficaz quanto a irradiação no controle do tamanho do baço. Propriedades farmacocinéticas Absorção A biodisponibilidade oral do Myleran® mostrou variação entre 47% e 103% (média de 68%) em adultos.A área sob a curva (AUC) e os picos de concentração plasmática (Cmáx) do bussulfano apresentam reação dose-dependente linear. Após administração de uma dose única oral de 2 mg do bussulfano, a AUC e os Cmáx foram 125 ± 17 ng.h/mL e 28 ± 5ng/mL, respectivamente. O intervalo de tempo entre a administração de bussulfano e sua detecção no plasma pode chegar a duas horas. Tratamento com altas doses O produto foi testado tanto por cromatografia líquida gasosa com detecção por captura de elétrons quanto por cromatografia líquida de alta performance (HPLC). Após a administração oral de altas doses de bussulfano (1mg/kg a cada seis horas por quatro dias), a AUC e os Cmáx em adultos apresentaram grande variação,sendo de 8.260 ng.h/mL (variando de 2.484 a 21.090) e 1.047 ng/mL (variando de 295 a 2.558), respectivamente, quando medidos por HPLC, e 6.135 ng.h/mL (variando de 3.978 a 12.304) e 1.980 ng/mL (variando 894 a 3.800), respectivamente, usando cromatografia gasosa. Distribuição O volume de distribuição do bussulfano é de 0,064 ± 0,12 L/kg em adultos. O bussulfano demonstrou penetrar no líquor, quando administrado em doses elevadas, em níveis comparáveis àqueles encontrados no plasma, com uma proporção líquor/plasma de 1,3:1. A distribuição saliva/plasma do bussulfano foi de 1,1:1. A ligação, de forma reversível, do bussulfano às proteínas plasmáticas varia de desprezível a aproximadamente 55%. A ligação irreversível da droga às células sanguíneas e às proteínas plasmáticas foi de 47% e 32%, respectivamente. Metabolismo O metabolismo do bussulfano envolve a reação com a glutationa, que ocorre por via hepática e é mediada pela glutationa-S-transferase. Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Myleran® comprimidos Foram identificados metabólitos urinários do bussulfano, como 3-hidroxissulfolana, óxido1-tetrahidrotiofenoe sulfolano, em pacientes tratados com doses elevadas de bussulfano. Baixas proporções de bussolfano inalterado são excretadas na urina. Eliminação A meia-vida do bussulfano é de 2,3 a 2,8 horas. O clearance do bussulfano em pacientes adultos varia de 2,4 a 2,6 mL/min/kg. Houve redução no tempo de meia-vida de eliminação do bussulfano com a repetição da dose, sugerindo que o bussulfano aumenta potencialmente sua própria metabolização. Uma quantidade muito pequena (1 a 2%) de bussulfano inalterado é excretada na urina. Populações de pacientes especiais Crianças Há uma grande variação intraindividual (22 a 120%, média: 80%) da biodisponibilidade oral do bussulfano em crianças. O clearance plasmático do bussulfano foi de duas a quatro vezes maior em crianças do que em adultos, quando receberam 1 mg/kg a cada seis horas por quatro dias. A dosagem para crianças, de acordo com a área de superfície corporal, mostrou valores de AUC e Cmáx similares aos observados em adultos. A AUC em crianças abaixo de 15 anos mostrou ser metade da AUC observada em adultos; e em crianças abaixo de 3 anos, mostrou ser um quarto da AUC em adultos. O volume de distribuição do bussulfano em crianças é de 1,15 ± 0,52 L/kg. Quando o bussulfano é administrado em doses de 1 mg/kg a cada seis horas durante quatro dias, a razão líquor:plasma demonstrou ser 1,02:1. Entretanto, quando a dose administrada foi de 37,5 mg/m2 a cada seis horas por quatro dias, a razão foi de 1,39:1. Outros Características de Pacientes Pacientes obesos O clearance do bussulfano aumenta em obesos. A dose baseada na área de superfície corporal ou ajustada ao peso corporal ideal deve ser considerada na obesidade. 4. CONTRAINDICAÇÕES Myleran® é contraindicado para pacientes que já tenham demonstrado resistência ao tratamento com bussulfano ou que tenham apresentado reação de hipersensibilidade ao bussulfano ou a qualquer outro componente da formulação. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Alertas Gerais Myleran® é um agente citotóxico ativo para uso apenas sob supervisão de médicos experientes na administração destes agentes. Vacinas A imunização com vacinas contendo micro-organismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes. Assim, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com micro-organismos vivos nesses pacientes. Toxicidade Pulmonar Myleran® deve ser descontinuado caso o paciente desenvolva toxicidade pulmonar (ver Reações Adversas). Radioterapia Geralmente, Myleran® não deve ser administrado em conjunto com radioterapia, nem logo após seu término. Transformação Blástica Myleran® não é efetivo em casos de transformação blástica. Anestesia Caso seja necessário administrar anestesia a pacientes com possível toxicidade pulmonar pelo bussulfano, deve-se manter a concentração de oxigênio inspirado tão baixa quanto a segurança permitir e dar atenção especial aos cuidados respiratórios pós-operatórios. Hiperuricemia e Hiperuricosúria Hiperuricemia e/ou hiperuricosúria não são ocorrências incomuns em pacientes com leucemia granulocítica crônica e devem ser corrigidas antes do início do tratamento com Myleran®. Durante o tratamento, o risco de hiperuricemia e nefropatia por ácido úrico deve ser evitado pela profilaxia adequada, que inclui hidratação e uso de alopurinol. Tratamento com doses convencionais Pacientes que estão utilizando concomitantemente itraconazol ou metronidazol com doses convencionais de Myleran® devem ser monitorados para sinais de toxicidade pelo bussulfano, e, semanalmente, devem ser realizadas contagens sanguíneas (ver Interações Medicamentosas). Monitoramento Deve ser dada atenção à contagem sanguínea durante o tratamento, para evitar a possibilidade de mielossupressão excessiva e o risco de aplasia irreversível da medula óssea (ver Reações Adversas). ® Durante o tratamento com Myleran , uma das principais complicações é a doença hepática veno-oclusiva. Pacientes que já sofreram radioterapia, três ou mais ciclos de quimioterapia ou transplante de medula óssea apresentam um risco maior de desenvolver a doença hepática veno-oclusiva (ver Reações Adversas). Tratamento com altas doses Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Myleran® comprimidos Se forem prescritas altas doses de Myleran®, os pacientes devem fazer profilaticamente tratamento anticonvulsivante, de preferência com benzodiazepínicos, em vez de fenitoína (ver Reações Adversas e Interações Medicamentosas). Foi reportado que a administração concomitante de itraconazol ou metronidazol com altas doses de Myleran® está associada ao aumento do risco de toxicidade pelo bussulfano (ver Interações Medicamentosas). A coadministração de metronidazol e Myleran® não é recomendada. A coadministração de itraconazol com altas doses de Myleran® deve ser baseada na avaliação risco/benefício e a critério médico. Administração Segura do medicamento (ver Posologia e Modo de Usar) Myleran® apresentou genotoxicidade em estudos não-clínicos. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar atentos quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento. Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não existem estudos sobre o efeito do bussulfano na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Um efeito prejudicial nessas atividades não pode ser previsto a partir da farmacologia da droga. Fertilidade Não há dados conclusivos disponíveis sobre o efeito do Myleran® na fertilidade em humanos. Bussulfano interferiu na espermatogênese de animais experimentais. Estudos limitados em fêmeas indicaram que bussulfano tem um efeito irreversível na fertilidade através da depleção dos ovócitos. Gravidez Sempre que possível, deve-se evitar o uso de Myleran® na gravidez. Estudos em animais apresentaram efeitos teratogênicos, enquanto a exposição durante o final da segunda metade da gravidez resultou em infertilidade na prole. Em cada caso, o benefício esperado do tratamento da mãe deve ser comparado aos possíveis riscos ao feto. Como acontece com todos os quimioterápicos citotóxicos, deve-se aconselhar a adoção de medidas contraceptivas quando um dos parceiros estiver em tratamento com Myleran®. Poucos casos de anormalidades congênitas, não necessariamente associadas ao uso de Myleran®, foram descritos, e a exposição durante o terceiro trimestre de gravidez pode estar associada ao crescimento intrauterino prejudicado. Entretanto, também foram descritos muitos casos de recém-nascidos aparentemente normais após a exposição ao bussulfano no útero, mesmo durante o primeiro trimestre de gravidez. Lactação Não se sabe se Myleran® ou seus metabólitos são excretados no leite humano. As mães em tratamento com Myleran® não devem amamentar seus filhos. Categoria D de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Teratogenicidade Há evidências de estudos em animais que bussulfano produz anormalidades fetais e efeitos adversos na prole, incluindo deficiências no sistema musculo-esquelético, redução do peso corpóreo e tamanho, insuficiência no desenvolvimento das gônadas e efeitos sobre a fertilidade. Mutagenicidade Foram observadas várias aberrações cromossômicas em células de pacientes que estavam tomando Myleran®. Bussulfano apresentou mutagenicidade em diversos sistemas experimentais, incluindo bactérias, fungos, Drosophila sp. e cultura de células de linfoma de camundongo. Em roedores, estudos citogenéticos in vivo revelaram aumento da incidência de aberrações cromossomiais tanto em células germinativas quanto somáticas após o tratamento com bussulfano. Carcinogenicidade Com base em testes de curta duração, Myleran® foi classificado como potencialmente carcinogênico pela IARC (Agência Internacional de Pesquisa em Câncer). A Organização Mundial da Saúde concluiu que há relação causal entre a exposição a Myleran® e o câncer. Foi observada displasia epitelial disseminada em pacientes tratados com Myleran® por longos períodos, com algumas das alterações assemelhando-se a lesões pré-cancerosas. Alguns tumores malignos foram relatados em pacientes que haviam recebido tratamento com Myleran®. Há evidências crescentes de que Myleran®, juntamente com outros agentes alquilantes, seja leucemogênico. Em um estudo prospectivo controlado, no qual Myleran® foi administrado por dois anos como adjuvante à cirurgia para câncer de pulmão, o acompanhamento de longo prazo mostrou aumento da incidência de leucemia aguda quando comparado ao grupo tratado com placebo. A incidência de tumores sólidos não aumentou. Há evidências limitadas de estudos pré-clínicos que Myleran® seja carcinogênico em animais. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Vacina A imunização com vacinas contendo micro-organismos vivos não é recomendada em pacientes imunocomprometidos (ver Advertências e Precauções). Agente Citostático A toxicidade pulmonar pode ser exarcerbada com o uso concomitante de outros agentes citotóxicos (ver Reações Adversas). Fenitoína A administração de fenitoína a pacientes recebendo altas doses de Myleran® pode resultar em redução do efeito mieloablativo. Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Myleran® comprimidos Itraconazol*A administração de itraconazol reduz o clearance de bussulfano em aproximadamente 20%, com correspondente aumento dos níveis plasmáticos de bussulfano em pacientes recebendo altas doses de Myleran®. Metronidazol* Os níveis plasmáticos de bussulfano aumentam em aproximadamente 80% com o uso concomitante de metronidazol. Fluconazol Fluconazol não teve nenhum efeito sobre o clearance do Myleran®. Ciclofosfamida Houve redução da incidência de doença hepática veno-oclusiva e outras toxicidades dose-dependentes em pacientes tratados com altas doses de Myleran® e ciclofosfamida, quando a primeira dose de ciclofosfamida foi dada mais de 24 horas após a última dose de Myleran®. *Consequentemente, altas doses de Myleran® em combinação com itraconazol ou metronidazol estão associadas ao aumento do risco de toxicidade por bussulfano. O fluconazol não teve efeito no clearance do bussulfano (ver Advertências e Precauções). 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de armazenamento Mantenha o medicamento na embalagem original e em temperatura abaixo de 25C.O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspectos físicos / Características organolépticas Os comprimidos revestidos de Myleran® são brancos, com a letra M gravada em um lado e a expressão GX EF3 do outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Modo de uso Uso oral. Os comprimidos não devem ser divididos e seu revestimento deve permanecer intacto. Não há risco em manusear comprimidos de Myleran®. Administradores do medicamento devem seguir as orientações para manuseio de medicamentos citotóxicos. Myleran® é utilizado geralmente em ciclos de tratamento ou continuamente. A dose deve ser ajustada individualmente com estreita monitoração clínica e controle hematológico. Caso o paciente precise de uma dose média diária de Myleran® inferior à concentração disponível nos comprimidos, a dose pode ser ajustada pela introdução de um ou mais dias livres de Myleran® durante o tratamento. Os comprimidos não devem ser divididos. Incompatibilidades Nenhuma incompatibilidade foi relatada. Posologia Leucemia granulocítica crônica Indução em adultos Normalmente, o tratamento é iniciado assim que a doença é diagnosticada. A dose diária é de 0,06 mg/kg, com uma dose diária inicial máxima de 4 mg, que pode ser administrada em dose única. Há uma variação individual na resposta ao Myleran®, e em uma pequena proporção de pacientes, a medula óssea pode ser extremamente sensível (ver Advertências e precauções). Durante a fase de indução, deve-se controlar a contagem sanguínea pelo menos uma vez por semana. Pode ser útil registrar a contagem das células em uma planilha apropriada, para acompanhar o tratamento. A dose deve ser aumentada somente se a resposta for inadequada após três semanas. O tratamento deve ser continuado até que a contagem do total de leucócitos tenha atingido 15 – 25 x 109/L (tipicamente 12 – 20 semanas). O tratamento pode então ser interrompido, prevendo-se que mais uma queda do número de leucócitos pode ocorrer durante as duas semanas seguintes. A continuação do tratamento com a dose de indução após essa fase ou quando a contagem de plaquetas é inferior a 100 x 109/L está associada com risco significativo de aplasia prolongada, e, possivelmente, irreversível, da medula óssea. Manutenção em adultos O controle da leucemia pode ser obtido, por longos períodos, sem tratamento adicional com Myleran®. Novos ciclos de tratamento, são usualmente administrados quando a contagem de leucócitos eleva-se para 50 x 109/L (50 x 106/mL) ou quando há recorrência dos sintomas. Alguns médicos preferem administrar terapia contínua de manutenção. O tratamento contínuo pode ser mais prático nos casos em que a duração de uma remissão é curta. O objetivo é manter a contagem de leucócitos de 10 a 15 x 109/L. Contagens sanguíneas devem ser feitas no mínimo a cada quatro semanas. A dose de manutenção usual é, em média, 0,5 a 2 mg/dia, mas as necessidades individuais podem ser muito menores. Caso o paciente precise de uma dose média diária de Myleran® inferior à concentração disponível nos comprimidos, a dose de manutenção pode ser ajustada pela introdução de um ou mais dias livres de Myleran® durante o tratamento. Nota: deve-se usar doses mais baixas de Myleran® se houver administração conjunta de outros agentes citotóxicos (ver Reações adversas e Interações medicamentosas). Pacientes obesos Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Myleran® comprimidos Na obesidade, devem ser consideradas dosagens baseadas na área de superfície corporal ou ao peso corporal ideal ajustado. A literatura relevante deve ser consultada para mais detalhes dos esquemas de tratamento. Crianças Leucemia granulocítica crônica é rara em pacientes pediátricos. Idosos Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes idosos. Insuficiência Renal Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes com insuficiência renal. Insuficiência Hepática Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes com insuficiência hepática. Descarte Comprimidos de Myleran® fora das especificações devem ser descartados de maneira apropriada, para eliminação de substâncias nocivas. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS Não existem dados clínicos recentes que possam ser usados para determinar a frequência das reações adversas. A incidência de reações adversas pode variar de acordo com a dose administrada e com o uso concomitante de outros agentes terapêuticos. Reações muito comuns (>1/10): efeitos gastrintestinais como náusea e vômito, diarreia e ulceração oral com altas doses, depressão dosedependente da medula óssea, manifestada como leucopenia e, particularmente, como trombocitopenia; síndrome de pneumonia idiopática após o uso de altas doses*; hiperbilirrubinemia, icterícia, anemia, doença hepática veno-oclusiva (ver Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas) e fibrose sinusoidal centrolobular com atrofia hepatocelular e necrose**; supressão ovariana e amenorreia com sintomas de menopausa, com altas doses em pacientes na pré-menopausa; falência ovariana grave e persistente, incluindo incapacidade para alcançar a puberdade, após administração de altas doses em meninas e pré-adolescentes; esterilidade, azoospermia e atrofia testicular em pacientes homens***. Reações comuns (>1/100 e <1/10): leucemia aguda secundária (ver Carcinogenicidade, em Advertências e Precauções); tamponamento cardíaco em pacientes com talassemia recebendo altas doses de Myleran®; pneumonite intersticial após o uso de doses convencionais por períodos prolongados*; cistite hemorrágica, em altas doses combinadas à ciclofosfamida; alopecia, em altas doses, e hiperpigmentação.A hiperpigmentação ocorre particularmente em pacientes com tom de pele mais escuro. Isso é mais comum no pescoço, parte superior do tronco, mamilos, abdômen e rugas palmares. Essas alterações também podem ocorrer como parte de uma síndrome clínica; Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): supressão ovariana e amenorreia com sintomas de menopausa em pacientes na pré-menopausa utilizando doses convencionais. Em casos muito raros, houve recuperação da função ovariana mesmo com tratamento continuado***. Reações raras (>1/10.000 e <1.000): - anemia aplástica, algumas vezes irreversível, tipicamente após doses convencionais durante longos períodos e também com altas doses de Myleran®; - convulsões com altas doses (ver Interações Medicamentosas e Advertências e Precauções); - alterações oculares e catarata, que podem ser bilaterais, adelgaçamento da córnea em pacientes submetidos a transplante de medula óssea precedido por altas doses de Myleran®; - efeitos gastrintestinais, como náusea e vômito, diarreia e ulceração oral com doses convencionais. Esses efeitos podem ser atenuados com o uso de doses divididas; - em doses convencionais, icterícia colestática e anormalidades na função hepática, fibrose sinusoidal centrolobular**; - alopecia, em doses convencionais, reações na pele, incluindo urticária, eritema multiforme, eritema nodoso, porfiria cutânea tardia, rash semelhante ao causado por alopurinol, ressecamento e fragilidade excessiva da pele associados à anidrose, ressecamento das mucosas e queilose e síndrome de Sjögren; - aumento do efeito da radiação na pele de pacientes recebendo radioterapia logo após altas doses de Myleran®; - ginecomastia***; - displasia epitelial generalizada. Muitas alterações histológicas e citológicas foram observadas em pacientes tratados com Myleran®, incluindo displasia generalizada cervical uterina, brônquica e de outros epitélios. Muitos relatos estão relacionados ao tratamento de longo prazo, porém anormalidades epiteliais transitórias foram observadas após tratamento de curta duração com altas doses. Reações muito raras (<1/10.000): miastenia gravis; síndrome clínica (caracterizada por fraqueza, muito cansaço, anorexia, perda de peso, náusea, vômito e hiperpigmentação da pele) assemelhando-se à insuficiência adrenal (doença de Addison), porém, sem evidências bioquímicas de supressão adrenal, hiperpigmentação de mucosas e perda de cabelo. Esta síndrome foi observada em poucos casos após tratamento prolongado com Myleran® e remitiu, ocasionalmente, com a suspensão do tratamento. * A toxicidade pulmonar após o tratamento com altas doses ou doses convencionais é tipicamente representada por tosse seca inespecífica, dispneia e hipóxia, com evidência de função pulmonar anormal. Outros agentes citotóxicos podem levar à exarcerbação dos efeitos tóxicos pulmonares (ver Interações Medicamentosas). Lesões pulmonares subclínicas causadas pelo Myleran® podem piorar após radioterapia. Uma vez que a toxicidade pulmonar ocorre, o prognóstico é reservado mesmo com a suspensão do Myleran®, sendo que há pouca evidência de que o uso de corticosteroides seja útil nesse caso. Síndrome de pneumonia idiopática é uma pneumonia difusa não-infecciosa que usualmente ocorre nos primeiros três meses de tratamento condicionante com altas doses de Myleran® antes de transplante de medula óssea autólogo ou alogenético. Hemorragia alveolar difusa também pode ser detectada por lavado brônquico em alguns casos. A radiografia ou tomografia computadorizada do tórax revela infiltrados inespecíficos focais ou difusos, e a biópsia pulmonar mostra pneumonite intersticial, danos alveolares difusos e algumas vezes fibrose. A pneumonite intersticial pode ocorrer após o uso de doses convencionais por períodos prolongados e pode levar tardiamente (até anos depois) à fibrose pulmonar. O início geralmente é insidioso, mas pode também ser agudo. Características histológicas incluem alterações Modelo de texto de bula – Profissional de Saúde Myleran® comprimidos atípicas do epitélio alveolar e bronquiolar e a presença de células gigantes com grandes núcleos hipercromáticos. A doença pulmonar pode ser complicada por infecções sucessivas. Há relatos de calcificações pulmonares distróficas e de ossificação pulmonar. ** Myleran® não é geralmente considerado significativamente hepatotóxico em doses terapêuticas normais. No entanto, revisão retrospectiva de relatórios post mortem mostrou evidências de fibrose sinusoidal centrolobular em pacientes que haviam sido tratados com baixas doses de Myleran® por pelo menos dois anos para leucemia granulocítica crônica. .*** Estudos em animais tratados com bussulfano mostraram toxicidade reprodutiva. Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Sinais e Sintomas Em humanos, a toxicidade aguda dose-limitante de Myleran® é a mielossupressão (ver Reações Adversas). Os principais efeitos de superdosagem crônica são a depressão da medula e a pancitopenia. Tratamento Não há antídoto conhecido. A hemodiálise deve ser considerada no tratamento da superdosagem com bussulfano, já tendo sido descrito um tratamento bem sucedido com esta abordagem. Deve ser instituído tratamento de suporte apropriado durante o período de toxicidade hematológica. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III - DIZERES LEGAIS MS: 1.0107.0187 Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira CRF-RJ Nº 18875 Fabricado por: Excella GmbH Nürnberger Strasse 12. 90537 – Feucht, Alemanha Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Myleran_COM_REV_NCDS01_L0681 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 28/10/2015. Modelo de texto de bula – Paciente Myleran® comprimidos LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Myleran® bussulfano APRESENTAÇÃO Myleran® é apresentado em frascos com 25 comprimidos revestidos contendo 2 mg de bussulfano. USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada comprimido contém: bussulfano ................................................................................................................................................... 2 mg excipientes* .......................................................q.s.p. .................................................................. 1 comprimido *lactose, amido, estearato de magnésio, Opadry® (hipromelose, dióxido de titânio e triacetina). II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Myleran® é indicado no tratamento de leucemia, chamada leucemia granulocítica crônica. 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Myleran® contém a substância ativa bussulfano e é usado para o tratamento de certos distúrbios do sangue. Myleran® pertence à classe de medicamentos chamados citotóxicos, utilizados como parte do tratamento conhecido como quimioterapia, para controlar e ajudar a normalizar a multiplicação das células sanguíneas. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? O uso de Myleran® é contraindicado para pacientes que já tenham demonstrado resistência ao tratamento com bussulfano, substância ativa de Myleran®, ou com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao bussulfano ou a qualquer componente da fórmula. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Se você responder SIM a qualquer uma das perguntas abaixo, consulte seu médico antes de fazer uso de Myleran®: - Você é alérgico a Myleran®, ao bussulfano ou a qualquer outro componente da fórmula? - Você pretende ter filhos? Myleran® pode causar danos às células reprodutoras (espermatozoides, nos homens, e óvulos, nas mulheres). Portanto, se você ou seu parceiro (a) estiverem usando Myleran®, é necessário evitar a gravidez. Se for esse o seu caso, verifique com seu médico qual o método de prevenção da gravidez mais adequado para você ou sua parceira. - Você está amamentando? - Você foi vacinado recentemente com vacina contendo micro-organismos vivos ou pretende tomar uma vacina deste tipo? Caso você não saiba qual tipo de vacina tomou eu planeja tomar, converse com seu médico. - Você está em tratamento ou foi tratado recentemente com radioterapia? - Você sofre de alguma doença no fígado e/ou nos rins? - Você está tomando ou vai iniciar tratamento com fenitoína, itraconazol, metronidazol ou outra substância citotóxica? - Você vai se submeter à cirurgia? Se você se encaixar em alguma dessas situações, converse com seu médico antes de tomar Myleran®. Medicamentos imunossupressores, tais como Myleran®, podem ativar focos primários de tuberculose. Seu médico deve estar atento quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento. Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Modelo de texto de bula – Paciente Myleran® comprimidos Gravidez e lactação Quando um dos parceiros estiver em tratamento com Myleran®, deve-se evitar a gravidez. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de Myleran® na gravidez. Informe seu médico a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou logo após seu término. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem seus bebês. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Interações medicamentosas A imunização com vacinas contendo micro-organismos vivos não é recomendada em pessoas com o sistema imune (de defesa) comprometido (ver acima). O fluconazol não teve efeito sobre a atividade do bussulfano. Converse com seu médico caso esteja usando qualquer um dos seguintes medicamentos antes de tomar Myleran®: - outros agentes citotóxicos; fenitoína (agente anticonvulsivante, usado para controlar certos tipos de convulsões, no tratamento da epilepsia); itraconazol (utilizado no tratamento de infecções causadas por fungos); metronidazol (utilizado no tratamento de infecções causadas por alguns tipos de protozoários); ciclofosfamida (utilizado no tratamento de alguns tipos de câncer). Informe seu médico ou cirugião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Cuidados de armazenamento Mantenha o medicamento na embalagem original e em temperatura abaixo de 25C. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspectos físicos / Características organolépticas Os comprimidos revestidos de Myleran® são brancos, com a letra M gravada em um lado e a expressão GX EF3 do outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.Caso você ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Modo de uso Uso oral. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Os comprimidos de Myleran® devem ser ingeridos inteiros, com um pouco de água. Myleran® é um agente citotóxico ativo para uso somente sob supervisão de médicos experientes na administração destes agentes. Posologia A dosagem de Myleran® é muito variável e pode ser alterada a qualquer momento pelo seu médico. Se você se sentir inseguro ou ocorrer uma modificação da dosagem inicialmente prescrita sem razão aparente, converse com seu médico. Seu médico pedirá que você faça exames de sangue frequentemente. Isso é necessário para que ele avalie a necessidade de alteração da dose que você está tomando, de acordo com a contagem das células sanguíneas. Leucemia granulocítica crônica Indução em adultos Modelo de texto de bula – Paciente Myleran® comprimidos Normalmente, o tratamento é iniciado assim que a doença é diagnosticada. A dose diária é de 0,06 mg/kg, com dose diária inicial máxima de 4 mg (dois comprimidos de 2 mg), que pode ser administrada em dose única, ou seja, uma vez ao dia. Após três semanas, seu médico poderá recomendar aumento da dose, se você não responder adequadamente ao tratamento. Manutenção em adultos O controle da leucemia pode ser obtido, por longos períodos, sem tratamento adicional com Myleran®. Novos ciclos de tratamento são usualmente recomendados quando há recorrência (reaparecimento) dos sintomas ou a critério de seu médico. Alguns médicos preferem administrar terapia contínua de manutenção. O tratamento contínuo pode ser mais prático nos casos em que a duração de uma remissão é curta. Nota: seu médico poderá recomendar doses mais baixas de Myleran® se houver administração conjunta de outros medicamentos da mesma classe (agentes citotóxicos). Crianças Leucemia granulocítica crônica é rara em crianças. Idosos Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes idosos. Insuficiência Renal (nos rins) Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes com insuficiência renal. Insuficiência Hepática (no fígado) Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes com insuficiência hepática. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Caso você se esqueça de tomar uma dose, fale com seu médico. Não duplique sua próxima dose para compensar uma dose esquecida. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Não existem dados clínicos recentes que possam ser usados para determinar a frequência das reações adversas. A incidência de reações adversas pode variar de acordo com a dose administrada e com o uso concomitante de outros agentes terapêuticos. Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): - enjoo e vômito, diarreia e feridas na boca com altas doses do medicamento; - depressão (redução do funcionamento) da medula óssea dependente de dose, manifestada como leucopenia (diminuição do número de glóbulos brancos do sangue) e, particularmente, trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, célula do sangue responsável pela coagulação); - infecções nos pulmões; - hiperbilirrubinemia (aumento de um pigmento fabricado no fígado chamado bilirrubina); - anemia (diminuição no número de glóbulos vermelhos no sangue); - doenças no fígado, em altas doses de Myleran®; - icterícia (amarelamento da pele e/ou da parte branca dos olhos); - supressão (interrupção do funcionamento normal) dos ovários e falta de menstruação, com sintomas de menopausa em pacientes pré-menopausa com altas doses; - falência grave e persistente dos ovários, incluindo incapacidade de alcançar a puberdade (maturação sexual que marca a entrada na adolescência), após administração de altas doses de Myleran® em meninas e préadolescentes; - esterilidade (incapacidade de gerar filhos), diminuição do número de espermatozoides (células sexuais masculinas) e atrofia (insuficiência) dos testículos em pacientes homens. Modelo de texto de bula – Paciente Myleran® comprimidos Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): - leucemia aguda secundária (leucemia de evolução rápida com causa conhecida. Surge após o tratamento da doença inicial, após o tratamento de doença de Hodgkin ou após quimioterapia); - tamponamento cardíaco (compressão do coração devido ao acúmulo de sangue ou líquidos na membrana que recobre o órgão) em pacientes com talassemia (tipo específico de anemia) recebendo altas doses de Myleran®; - queda de cabelo, em altas doses de Myleran®; - manchas na pele, particularmente em pacientes com tom de pele mais escuro. Essa reação é mais comum no pescoço, parte superior do tronco, mamilos, abdômen e rugas palmares (das palmas das mãos); - hemorragia ou sinais de sangue na urina, em altas doses de Myleran® combinadas à ciclofosfamida. Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): - supressão dos ovários e falta de menstruação com sintomas de menopausa em pacientes pré-menopausa, com doses convencionais. Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): - anemia aplástica (ou parada do funcionamento da medula ossea e , incapacidade da medula óssea de produzir as células sanguíneas), algumas vezes irreversível, geralmente após doses convencionais durante longos períodos e também com altas doses de Myleran®; - convulsões, em altas doses do produto; - alterações oculares e catarata (doença que causa perda de transparência da lente do olho, chamada cristalino); - efeitos gastrintestinais, como enjoo e vômito, diarreia e aftas, com doses convencionais alterações na função dos rins e icterícia (amarelamento da parte branca dos olhos ou da pele); - queda de cabelo, em doses convencionais; - reações na pele, incluindo urticária, manchas avermelhadas, manchas avermelhadas com nódulos; - porfiria cutânea tardia (doença que causa a formação de bolhas na pele exposta à luz solar); - rash (erupções na pele); -ressecamento e fragilidade excessiva da pele; - aumento do efeito da radiação na pele (a pele pode ficar vermelha, irritada, queimada ou escurecida, tornandose seca e escamosa) de pacientes recebendo radioterapia logo após altas doses de Myleran®; - aumento das mamas em homens; - displasia epitelial generalizada (crescimento anormal do tecido da pele e mucosas). Muitas alterações histológicas (dos tecidos) e citológicas (das células) foram observadas em pacientes tratados com Myleran®, incluindo displasia generalizada cervical uterina (crescimento do tecido epitelial do colo do útero), brônquica (dos brônquios) e de outros epitélios. Muitos relatos estão relacionados ao tratamento de longo prazo. Porém, anormalidades epiteliais transitórias foram observadas após tratamento de curta duração com altas doses. Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): - fraqueza muscular, muito cansaço, perda de apetite, perda de peso; - enjoo, vômito e manchas na pele, assemelhando-se à insuficiência adrenal (doença de Addison). Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Em humanos, a toxicidade aguda (devido ao uso excessivo em uma única tomada) dose-limitante de Myleran® é a mielossupressão (interrupção do funcionamento da medula óssea) (ver QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Os principais efeitos de superdosagem crônica (devido ao uso em longo prazo) são a depressão (redução do funcionamento) da medula óssea e a pancitopenia (diminuição dos elementos celulares do sangue). Tratamento Não há antídoto conhecido. O médico poderá considerar fazer hemodiálise no tratamento da superdosagem com bussulfano e fazer o suporte apropriado. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações. III - DIZERES LEGAIS MS: 1.0107.0187 Modelo de texto de bula – Paciente Myleran® comprimidos Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira CRF-RJ Nº 18875 Fabricado por: Excella GmbH Nürnberger Strasse 12. 90537 – Feucht, Alemanha Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Myleran_COM_REV_NCDS01_L0681 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 28/10/2015.
