reaçoes de hipersensibilidade cutâneas relacionadas ao a

REAÇOES DE HIPERSENSIBILIDADE CUTÂNEAS RELACIONADAS AO A
USO DE QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLASICOS: UMA REVISÃO
SISTEMÁTICA.
Amanda Claudino de Camargo – Faculdades Pequeno Príncipe1*
Amanda Collet Cabalheiro - Faculdades Pequeno Príncipe1*
Ana Carolina Cardoso de Almeida - Faculdades Pequeno Príncipe1*
Gabriela Roncaglio de Carvalho - Faculdades Pequeno Príncipe1*
Letícia Kmiecik - Faculdades Pequeno Príncipe2*
Suelen Carolino Figura - Faculdades Pequeno Príncipe1*
RESUMO
Esta revisão sistemática aborda as principais reações cutâneas adversas
causadas por utilização de quimioterápicos antineoplásicos. Além disso, traz o
mecanismo de ação dos principais medicamentos causadores dessas reações, e as
respectivas reações que são desencadeadas pelos mesmos.
Como soluções
visamos a dessensibilização do paciente em relação aos medicamentos e utilização
de dermocosméticos. Em relação à atuação dos profissionais da saúde, estes
devem estar cientes dos riscos e benefícios do tratamento oncológico, para melhorar
a qualidade de vida e adesão ao tratamento. Palavras chaves: Chemotherapies,
Antineoplastics e Cutaneous Adverse Reaction.
INTRODUÇÃO
Nos dias atuais o câncer é uma doença constantemente estudada, não
apenas para saber as suas possíveis causas, mas principalmente para que se torne
possível desenvolver tratamentos específicos, buscando salvar pacientes com
câncer e oferecer a eles uma melhor qualidade de vida durante o tratamento desta
doença (1)(3).
1
Aluna do 5º Período do curso de Biomedicina da instituição Faculdades Pequeno Príncipe.
2
Aluna do 5º Período do curso de Farmácia da instituição Faculdades Pequeno Príncipe.
*
Todas as integrantes do grupo tiveram a mesma participação neste trabalho.
Ao longo de anos de estudos, uma série de novos agentes quimioterapêuticos
têm sido utilizados para o tratamento de câncer, e estas drogas podem ser
classificadas de acordo com seu mecanismo de ação(3). Outras características
desses agentes são os efeitos colaterais significativos, que estão envolvidos tanto
ao medicamento em si quanto a possível resposta que o paciente submetido ao
tratamento poderá apresentar(3).
Reações cutâneas, não são incomuns, porque esses medicamentos podem
agir em nível de alvos moleculares, podendo ser, o receptor do fator de crescimento
endotelial e vascular, que alterados devido ao uso de medicamentos, interferem no
individuo causando as reações adversas, sendo chamada de cutânea quando
observamos a sua expressão em células endoteliais, ou seja, é visível (2)(4)(5).
Embora os sintomas geralmente aparecem no início do tratamento, estes
podem se agravar e levar a morbidades graves que prejudicam a qualidade de vida
dos pacientes (6). No inicio do tratamento com essas medicações o paciente
submetido deve ser avisado sobre todas as possíveis reações envolvidas, e com
isso garantir a adesão ao tratamento, nessa etapa a presença de uma equipe
multidisciplinar é indispensável (4).
O estudo das reações que ocorrem, juntamente com estudos da patologia e
de reações do paciente que é a chave para a correta classificação de reações
cutâneas (7).
Em uma pesquisa feita nos Estados Unidos, analisou-se cerca de 1,5 milhões
de pessoas diagnosticadas com câncer e aproximadamente 900.000, apresentaram
reação sistêmica, o que demonstra que é uma das características mais comuns em
quem utiliza o tratamento quimioterápico. (8)
METODOLOGIA
O
objetivo
dessa
revisão
sistemática
foi
abordar
as
reações
de
hipersensibilidade cutâneas em pacientes que estão submetidos ao tratamento com
quimioterápicos antineoplásicos. Para desenvolvimento deste trabalho, a partir do
tema, nos propusemos a responder 4 objetivos, sendo estes: 1. O que são
quimioterápicos antineoplásicos; 2. Mecanismo de ação dos principais fármacos que
causam reações adversas cutâneas; 3. Principais reações adversas cutâneas; 4.
Observar se os artigos apresentavam solução para esses eventos.
Foi utilizada a base de dados eletrônica PubMed, consultando os artigos entre
os anos de 2009 a 2014, a partir das seguintes palavras-chave: “Chemotherapies”,
“Antineoplastics” e “Cutaneous Adverse Reaction” .
Os artigos pesquisados forão observados em duplicata, ou seja, por dois
autores, segundo os critérios de inclusão: artigos que abordem de maneira geral o
tratamento com quimioterápicos antineoplásicos e suas possíveis reações de
hipersensibilidade cutânea, a qual será desencadeada pelo uso do medicamento.
Todos os artigos que estavam em duplicata, que não tinham acesso gratuito
ao
abstract
e/ou
texto
completo
além
daqueles
que
não
estavam
em
inglês/português foram excluídos desta revisão, bem como os que incluíam animais
em suas pesquisas, os que não estavam dentro do período de busca, de 5 anos
(2009 – 2014), os que não eram relevantes ao assunto e por fim aqueles que não
respondiam aos objetivos.
Para a realização deste estudo utilizamos as palavras-chave citadas
anteriormente e todos os artigos sobre quimioterápicos, antineoplásicos e reações
adversas cutâneas foram considerados.
O inicio da pesquisa foi realizada com as três palavras-chave utilizadas,
tivemos 429 artigos, filtrando à partir das linguagens (inglês e português) teve a
exclusão de 143 artigos, restando 386. Seguindo com o segundo filtro selecionando
somente estudos com seres humanos, foram excluídos 10 artigos, resultando em
376. na terceira filtragem se utilizou os anos 2009 à 2014 (5 anos), no qual
excluíram 279 artigos, restando 97, a partir desse 4 não eram textos completos,
permanecendo 93 artigos, com a filtragem foram retirados 7 artigos que não
apresentavam acesso (incluindo falta de acesso no Portal da CAPES), restando 86.
A penúltima filtração foi baseada nos artigos não relevantes ao assunto, no qual
foram retirados 56 artigos, estando 30, os quais foram analisados e 11 não
respondiam aos objetivos propostos. Dessa forma o trabalho foi realizado com os 19
artigos restantes.
Dos 30 artigos, os 11 artigos foram retirados porque o mecanismo dos
fármacos e/ou as reações adversas não estavam bem esclarecidas, tratando o
assunto de forma superficial, resultando assim nos 19 artigos que contemplavam
totalmente os nossos objetivos, sendo que para responder o objetivo 2 e o 3,
selecionamos apenas 8 fármacos e 8 reações adversas cutâneas para exemplificar.
RESULTADOS
A quimioterapia convencional foi desenvolvida para tratamento de tumores, e tem
como característica afetar no ciclo celular, interferindo nessas células para garantir
que elas não se multipliquem mais, diminuindo tanto a quantidade celular como o
respectivo tumor. (1)
Terapias antineoplásicas estão sempre sendo estudadas e consequentemente
utilizadas por médicos oncologistas para o tratamento de tumores em que a
quimioterapia convencional não foi aceita pelo paciente ou acabou falhando. Os
antineoplásicos possuem como alvo vias moleculares específicas que afetam do
câncer, desde a proliferação celular até consequentemente efetuar a diminuição do
tumor. Devida à utilização desses medicamentos, podemos ter uma expressão
errada que pode atingir células da pele que por sua vez apresentam reações
cutâneas, as quais serão observadas na maioria dos indivíduos, o que vem sendo
uma preocupação para os usuários das medicações, a possibilidade de efeitos
secundários diminuem a adesão de tratamento(2)(9).
Mecanismo de ação
O Vandetanib é um inibidor de crescimento endotelial vascular pois inibi o
fator de crescimento epidérmico (EFGR), além disso ele também atua inibindo o
receptor de tirosina-quinase. Atualmente esta sendo utilizado no tratamento de
diferentes tumores (17).
Já o fármaco Cetuximab é um inibidor de EGFR, ou seja, é um inibidor dos
receptores do crescimento epidérmico. Sua função é bloquear o sinal da via de
transdução, sendo esse um mecanismo necessário para a proliferação celular,
migração, e angiogênese de células do tumor (1).
Os medicamentos Sorafenib e Sunitinib possuem seu mecanismo de ação
baseado na enzima Multikinase (MKIS), que tem por função inibir a célula em
questão. Estes dois fármacos se tornaram pioneiros no tratamento de células renais
com carcinoma avançado, tendo como sua única desvantagem as variedades dos
efeitos colaterais, que podem afetar a qualidade de vida do paciente e levar a
interrupções do tratamento (1).
Além destes, ainda há o Etoposideo, um fármaco que apresenta o
mecanismo de ação nas topoisomerases, inibindo-as. (1)
A Oxiplatina pertence à terceira geração dos sais de platina, na qual o átomo
central de platina é envolvido por um oxalato e ligado ao transportador 1, 2diaminociclo-hexano. Esta e outros derivados da platina atuam sobre o DNA através
da formação de ligações alquil, resultando assim, em pontes intra ou intercadeias de
guanina, que levam a torções e quebras na cadeia de DNA, bem como a inibição da
polimerase do DNA e, desta forma, ocorre à inibição da síntese de DNA. (10)
Os Texanos pertencem a outro grupo de drogas que estabilizam os
microtúbulos da mitose, impedindo sua desagregação e levando a morte celular.
Estes quimioterápicos antineoplasicos são utilizados para o tratamento de mais de
um tipo de câncer. No Brasil há dois tipos, o paclitaxel (PCX) e o docetaxel (DCX). A
diferença entre ambos vem de suas origens, sendo o primeiro, Paclitaxel, extraído
da casca do tronco da árvore Taxusbrevifoliae o segundo, Docetaxel, obtido da folha
da Taxusbaccata.(11)
O Bortezanib é um antineoplásico utilizado para o mieloma múltiplo, e
funciona como inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma,
inibindo o fator nuclear e com isso ativando a kappa beta que induz a apoptose de
células malignas. (1)
E, por ultimo, há a Ciclofosfamida. Este fármaco possui como função a adição
de um grupo alquilo na base de guanina de DNA, o que consequentemente evita a
separação dos dois filamentos do DNA na dupla hélice espiralar, impedindo a
proliferação de novas células tumorais. (1)
Principais reações cutâneas
Quando o assunto é um individuo com algum tipo de neoplasia e os seus
respectivos medicamentos para tratamento, um ponto de extrema necessidade de
avaliação são os efeitos adversos e a severidade dos mesmos. Um destes efeitos
adversos seria a toxicidade sistêmica ou local cutânea, que dependem do paciente,
do medicamento, assim como tempo de tratamento que o paciente foi submetido
(12)(13).
Existem diversos tipos de reações adversas cutâneas e estas podem
apresentar-se como reações leves, ou até mesmo lesões mais sérias, que podem
levar à necrose.
Dentre todas as reações cutâneas, as principais e mais comuns segundo o
estudo de caso feito, são: epidermólise bolhosa simples, a vasculite cutânea,
alopecia e anormalidades nos cabelos, oncólise,
eritrodisestesia palmo-plantar,
pitiríase rósea, eritema tóxico quimioterápico (TEC), carcinoma de células
escamosas (SCC) e o queratoacantoma.
A epidermólise bolhosa simples, também conhecida pela sigla EBS, é uma
doença caracterizada pela formação de bolhas intraepidérmicas que causam
extrema fragilidade na pele, sendo a forma menos grave, e possui como principal
característica a formação de bolhas, que cicatrizam sem deixar marcas. As áreas
mais vulneráveis são mãos, pés, joelhos e cotovelos, por causa da maior exposição
aos traumas e atritos. Essa reação acontece através de mutações, principalmente
nos genes que codificam as queratinas 5 e 14, também conhecidas como KRT5 e
KRT14 respectivamente(7)(9)(11)(14)(15)(16)(17).
Um dos tipos de reação de hipersensibilidade mais estudados atualmente é o
Eritema Tóxico Quimioterápico (TEC) (6). Esta nomenclatura foi introduzida
recentemente como uma forma de unir várias reações cutâneas que aparecem ao
longo de todo o tratamento, que podem surgir a partir da administração de
quimioterapia. Seus achados cutâneos podem variar de eritrodisestesia dolorosa
palmar-plantar (Síndrome mão-pé) até um eritema que ocorre nas dobras do corpo
(3)(7)(19).
Soluções descritas para as reações de hipersensibilidades cutâneas
Casos de reações cutâneas causadas por conta da toxicidade cutânea de
quimioterápicos tem se elevado de forma significativa dentre os pacientes que
utilizam o tratamento com tais substâncias. Embora não seja uma ameaça à vida,
médicos e outros atuantes da área de saúde tem tido dificuldades e diversas
preocupações em como melhorar a sobrevida dos pacientes que são acometidos por
tais hipersensibilidades (6).
A prevenção e os cuidados que se deve ter envolvendo as reações são de
extrema importância e devem ser realizados para o benefício do paciente e o
principal motivo para que se coloquem em prática esses procedimentos, é que não
haja a interrupção do tratamento oncológico. (1)
Há alguns métodos que podem ser utilizados, como: a dessensibilização, que
envolve a administração de doses crescentes do fármaco em intervalos fixos ao
longo de um período de dias ou horas, fazendo com que a pessoa sensível a tal
medicamento se torne tolerante, ou seja, diminuindo a chance de se haver uma
reação ao medicamento (18). E o uso de dermo-cosméticos, que tem a função de
fornecer apoio exógeno que mantém a barreira epidérmica intacta, mantendo a pele
hidratada, aliviando os sintomas e reduzindo o agravamento ligados ao prurido (6).
É necessário deixar claro que para se obter um bom resultado, é
indispensável associar o tratamento farmacêutico com o dermatológico, para assim,
se reduzir ou até mesmo eliminar qualquer tipo de hipersensibilidade. Também, é
necessário haver o conhecimento por parte dos prestadores de cuidados de saúde,
pois é de extrema importância que estes saibam como lidar com pacientes
oncológicos e suas possíveis reações cutâneas adversas (6).
Ainda, é essencial que durante o tratamento, tanto um médico oncologista
quanto dermatologista estejam cientes de todas as possíveis complicações para que
assim possam aumentar a qualidade de vida do acometido. (4)
Discussão
As reações de hipersensibilidade à quimioterápicos antineoplásicos estão
cada vez mais complexas, fazendo com tenha-se urgência em melhorar o
conhecimento dos profissionais da saúde nessa área. Esta revisão mostra que é
necessário o estudo e pesquisas relacionadas a este assunto para haver beneficio
ao paciente alem do tratamento do tumor, e para não ocorrer à interrupção do
tratamento oncológico.
Em contraste com todas as informações que foram encontradas sobre
quimioterápicos antineoplasicos, se observou que as reações cutâneas a estas
terapias podem agir de forma sistêmica, quanto local e essa maneira de expressão
difere por medicamento, paciente, tempo de tratamento e qualquer outra
interferência
que
possa
acarretar
na
hipersensibilidade
do
paciente.
Consequentemente as características dessas reações adversas são de caráter
oposto, sendo elas das mais leves, como por exemplo a Epidermólise bolhosa
simples na qual é uma patologia que se caracteriza pela formação de bolhas
intraepidermicas até as mais serias, como por exemplo a Vasculite Cutânea sendo
esta uma inflamação da parede dos vasos sanguineos que pode levar ao risco de
vida do paciente devido a falência de múltiplos órgão.
Esta avaliação mostra que a pesquisa realizada levantou diversos nomes de
medicamentos quimioterápicos causadores de reações de hipersensibilidade nos
pacientes e que estes medicamentos não apresentam nenhuma classe ou
composição especifica. O que acontece esta relacionado com o efeito que o
medicamento ira ter no organismo, afetar e eliminar as células cancerígenas que
formam o tumor. Entretanto, na maior parte dos casos, o fármaco não é capaz de
diferenciar as células malignas das normais,ou seja, ele atinge tanto as células do
tumor quanto as células sadias do paciente, causando as reações adversas.
Este estudo teve varias limitações, pois foi feito com base na literatura e esta
pode não refletir com precisão a quantidade de ensino dedicado a temas
específicos. Entretanto como foi concentrada em estudos publicados ao decorrer
dos anos, foram feitas transições da aprendizagem e dos estudos ao longo destes
anos. A revisão em geral indica que a melhor maneira de controlar as reações de
hipersensibilidade à quimioterápicos antineoplasicos é o método da desensibilização
e utilização de dermo-cosméticos, além de que para se ter um bom resultado é
essencial o vínculo do tratamento farmacêutico com o dermatológico. Ainda, é de
extrema importância que todos os profissionais envolvidos no tratamento ontológico
do paciente estejam cientes de qualquer provável complicação para poderem dispor
da melhor atitude e diminuir a incidência destas reações adversas e melhorar a
qualidade de vida do paciente.
CONCLUSÃO
Através desse trabalho foi possível observar o quanto o tratamento do câncer
pode atingir a vida e o dia-a-dia dos pacientes acometidos por essa patologia. As
hipersensibilidades cutâneas acontecem com certa frequência em tratamento de
neoplasias, e alguns medicamentos podem causar mais de um tipo de reação
adversa cutânea, sendo extremamente complicado para o individuo em questão. As
reações podem causar problemas extremamente simples, como uma ferida na pele,
como pode ser de extrema gravidade, fazendo com que o paciente desenvolva até
outro tipo de câncer, como por exemplo, o carcinoma de células escamosas, sendo
frequente quando o individuop é exposto ao sol ou outros tipos de radiações.
Além da importância do conhecimento da possível hipersensibilidade, é
importante que os profissionais de saúde tenham conhecimento sobre o assunto, e
também saber o que fazer, desde casos mais simples até casos mais extremos.
Assim como a importância de procedimentos que amenizem esses sintomas, como a
dessensibilização pela utilização de outros fármacos.
Uma equipe multidisciplinar tem uma grande importância neste caso. Como
dermatologias, oncologistas, e até mesmo profissionais farmacêuticos e biomédicos,
para auxilio na escolha do medicamento e também dos exames necessário para o
andar do caso, desde a descoberta da patologia até a finalização do tratamento.
Concluindo, o desenvolvimento deste trabalho foi de extrema importância
para o nosso desenvolvimento acadêmico, visto que tivemos um estudo
aprofundado no assunto, que é uma área de atuação importante, tanto na área
biomédica como farmacêutica.
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ANEXO
1. Imagem demonstra as principais localidades onde podem ocorrer as reações
de hipersensibilidade.
Imagem adaptada do artigo de Zhang B, Bolognia J, Marks P, Podoltsev N.
Enhanced skin toxicity associated with the combination of clofarabine
plus cytarabine for the treatment of acute leukemia. Cancer Chemother
Pharmacol. 2014;