sumário - Grupo A
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SUMÁRIO CAPÍTULO 1 ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS 1 Fase farmacodinâmica: interações entre micro e biomacromoléculas 1 Fármacos estruturalmente específicos 2 Interações envolvidas no reconhecimento molecular ligante-sítio receptor 4 Forças eletrostáticas 5 Forças de dispersão 10 Interações hidrofóbicas 10 Ligação de hidrogênio (ligação-H) 12 Ligação covalente 12 Fatores estereoquímicos e conformacionais envolvidos no reconhecimento molecular ligante-sítio receptor 15 Flexibilidade conformacional de proteínas e ligantes: teoria do encaixe induzido 17 Configuração absoluta e atividade biológica 20 Configuração relativa e atividade biológica 22 Conformação e atividade biológica 24 Quiralidade axial e atividade biológica 24 Propriedades físico-químicas e a atividade biológica 27 Lipofilicidade (log P) 28 pKa 32 CAPÍTULO 2 FUNDAMENTOS DO METABOLISMO DE FÁRMACOS 43 Aspectos gerais do metabolismo de fármacos 43 Consequências do metabolismo de fármacos 46 Barreiro_iniciais.indd xi 13/08/14 09:18 xii SUMÁRIO Metabolismo de fase 1 ou biotransformação 47 Citocromo P450 (CYP540) 47 Hidroxilações 52 Epoxidação 59 X-desalquilação (X 5 N, O, S) 60 Oxidação de heteroátomo (N, S) 60 Biotransformação não microssomal 65 Redução 66 Hidrólise 71 Metabolismo de fase 2: etapa de conjugação 75 Conjugação com ácido glicurônico ou glicuronidação 78 Sulfoconjugação ou sulfatação 79 Conjugação com glicina 80 Metilação 80 Acetilação 81 Conjugação com glutationa 81 Importância do metabolismo para a toxicidade dos fármacos 82 Importância do metabolismo no desenho de fármacos 88 Indução e inibição das isoenzimas CYP 93 Previsão do metabolismo in silico 99 CAPÍTULO 3 A ORIGEM DOS FÁRMACOS 105 A quimiodiversidade dos produtos naturais 106 Produtos naturais vegetais 106 Produtos naturais e fármacos anticâncer 113 Os fármacos dos ameríndios 120 Produtos naturais oriundos da via do isopreno 121 Outras classes químicas de produtos naturais: bifenila 123 Produtos naturais antioxidantes 124 A diversidade molecular dos produtos naturais não vegetais 125 Outros produtos naturais de fungos 128 Outra importante inovação terapêutica: orlistate 132 Produtos naturais de bactérias 132 Produtos naturais psicoativos 133 Produtos naturais de origem marinha 134 O acaso na descoberta de fármacos 146 Antibióticos b-lactâmicos 147 Ansiolíticos benzodiazepínicos 149 Neurolépticos 153 Sulfas diuréticas 153 A “pílula” do dia seguinte: Mifepristona 153 ® Sildenafila (Viagra ): exemplo do “acaso” farmacológico 154 Fármacos descobertos a partir do estudo do metabolismo 157 A descoberta da oxamniquina 158 Barreiro_iniciais.indd xii 13/08/14 09:18 SUMÁRIO Fármacos sintéticos xiii 161 Os Fármacos sintéticos bilionários 161 Os principais grupos funcionais presentes nos fármacos sintéticos 163 A cronologia da descoberta dos fármacos 164 CAPÍTULO 4 PLANEJAMENTO RACIONAL BASEADO NO MECANISMO DE AÇÃO: FÁRMACOS INTELIGENTES 171 O paradigma do composto-protótipo 171 O desenho molecular do composto-protótipo 175 O conceito de pontos e grupamentos farmacofóricos e auxofóricos 176 Fármacos inteligentes 179 A descoberta da cimetidina e do misoprostol: fármacos antiúlceras 179 Anti-hipertensivo – b-bloqueador: propranolol 184 Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): captopril 185 Antivirais: aciclovir, fanciclovir e indinavir 187 Neurolépticos: haloperidol 191 Nova geração de fármacos anti-hipertensivos: losartana e análogos 193 Novos fármacos antidiabéticos ativos por via oral: saxagliptina 197 Produtos naturais como protótipos: domesticando moléculas 200 Ácido acetilsalicílico (AAS) 201 A descoberta da mefloquina 201 A descoberta da meperidina 202 Análogos da podofilotoxina: descoberta do etoposido 203 A descoberta do cromoglicato de sódio 204 A descoberta da artemisinina e análogos antimaláricos 205 A descoberta da epibatidina e análogos analgésicos 208 ® A descoberta do paclitaxel (Taxol ) 210 A descoberta das estatinas: do protótipo natural ao superfármaco 211 Identificação do farmacóforo 218 Importância do farmacofóro nas sulfas diuréticas 218 Estratégias para identificação do grupamento farmacofórico (GF) 221 Grupamento toxicofórico 223 CAPÍTULO 5 UMA INTRODUÇÃO À MODELAGEM MOLECULAR APLICADA À QUÍMICA MEDICINAL 231 Programas de modelagem molecular 231 Análise conformacional 233 Métodos 234 Métodos clássicos 234 Métodos quantomecânicos 237 Métodos híbridos 241 Propriedades moleculares e representação gráfica 242 Modelagem de proteínas 244 Barreiro_iniciais.indd xiii 13/08/14 09:18 xiv SUMÁRIO Ancoramento molecular 245 Métodos de QSAR 249 Pontos-chave 252 CAPÍTULO 6 A IMPORTÂNCIA DO MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 255 Produtos naturais como modelos de mecanismos moleculares de ação 255 Antibióticos enodiinos 255 Mecanismo molecular da ação antimalárica da artemisinina 258 Inibição suicida de protease serínica (Ser-protease; Ser-PR) 260 Inibidores de aspartato-protease (Asp-PR) viral: indinavir 262 Fármacos que atuam como inibidores irreversíveis ou covalentes 264 Inibição pseudorreversível da prostaglandina endoperóxido sintase 1 (PGHS-1/COX-1) pelo ácido acetilsalicílico (AAS) 267 Inibição suicida de b-lactamase pelo ácido clavulânico 269 1 1 Inibição da H -K -ATPase gástrica pelo omeprazol 270 Inibição irreversível por meio de ligação dissulfeto: clopidogrel 272 Inibidores de tirosina quinases anticâncer 273 Análogos de estado de transição 277 Aspectos moleculares da toxicidade 280 CAPÍTULO 7 A IMPORTÂNCIA DOS FATORES ESTRUTURAIS NA ATIVIDADE DOS FÁRMACOS 285 Conformação e complementaridade molecular 285 Fatores conformacionais e neurotransmissores 292 Conformação farmacofórica e conformação bioativa 296 Conformação em sistemas tricíclicos 299 Efeitos conformacionais em nucleosídeos e na penicilina 300 Efeito do substituinte orto (efeito-ORTO) 301 O exemplo da clonidina 302 Derivados N-acilidrazônicos (NAH) 305 Derivados pirazolona-quinolínicos 307 Na lidocaína 309 Na minaprina 309 No omeprazol e na metaqualona 312 Derivados bipirazólicos: LASSBio-456 314 O efeito-orto e rotâmeros 316 Efeito de N-metilação em derivados N-acilidrazônicos 322 Isômeros geométricos 324 Aspectos conformacionais e configuracionais no desenho de agentes antitrombóticos 328 Isomeria geométrica no desenho de fármacos neuroativos 330 Fármacos com insaturações 332 Isômeros de posição (regioisômeros) 336 Importância da configuração absoluta 338 Barreiro_iniciais.indd xiv 13/08/14 09:18 SUMÁRIO xv CAPÍTULO 8 BIOISOSTERISMO COMO ESTRATÉGIA DE PLANEJAMENTO, DESENHO, MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OTIMIZAÇÃO DE LIGANTES E COMPOSTOS-PROTÓTIPOS 347 Bioisosterismo 347 Bioisosterismo na natureza 348 Bioisosterismo funcional 351 Bioisósteros funcionais de ésteres e amidas 357 Bioisósteros de átomos tetravalentes 358 Bioisosterismo de anéis 359 O bioisosterismo na construção de uma série congênere: derivados N-acilidrazônicos (NAH) 366 Aplicações do bioisosterismo na descoberta de novos protótipos de fármacos anti-inflamatórios não esteroides 369 O emprego do bioisosterismo no desenho de inibidores seletivos de COX-2 376 A descoberta dos retroisósteros LASSBio-349 e LASSBio-345 378 O processo de anelação: isosterismo não clássico 384 O emprego da anelação na classe terapêutica dos AINES 388 A restrição conformacional em protótipos neuroativos 389 A anelação na obtenção de agentes nootrópicos 391 Antagonistas de receptores de leucotrienos (LTant) 392 Bioisosterismo não clássico entre fenila e ferrocenila 393 Modulação das propriedades farmacocinéticas (PK) pela anelação Bioisosterismo e os fármacos “me-too” 393 396 Ranitidina, o primeiro “me-too” bilionário 396 Fármacos “me-too” neuroativos 397 Agentes “me-too” antidiabéticos 398 Fármacos “me-too” anti-inflamatórios 399 Fármacos “me-too” antilipêmicos 401 Fármacos “me-too” antidisfunção erétil 401 CAPÍTULO 9 A ESTRATÉGIA DA HIBRIDAÇÃO MOLECULAR NO PLANEJAMENTO, DESENHO E MODIFICAÇÃO MOLECULAR DE LIGANTES E PROTÓTIPOS 407 A hibridação molecular na gênese de antagonistas serotoninérgicos 5-HT3 408 A hibridação molecular no desenho de inibidores das proteínas transportadoras de dopamina (DAT) 414 A hibridação molecular no desenho de inibidores da acetilcolinesterase (AChE) 416 A hibridação molecular na descoberta do indinavir, inibidor de Asp-PR 418 A hibridação molecular empregando fármacos antigos para alvos novos 419 A hibridação molecular no desenho de ligantes ou protótipos duplos, duais, mistos ou simbióticos 423 A hibridação molecular no desenho de ligantes duplos antitrombóticos 424 Inibidores duais de 5-LOX e TXS 426 Inibidores duplos de 5-LOX e COX-2 426 Antagonistas duplos de receptores de leucotrieno B4 e tromboxana A2 Barreiro_iniciais.indd xv 429 13/08/14 09:18 xvi SUMÁRIO Novos protótipos candidatos a fármacos anti-inflamatórios simbióticos 431 Novos protótipos candidatos a fármacos antiasmáticos simbióticos 432 Candidatos a fármacos anti-hipertensivos simbióticos 433 Candidatos a fármacos antitrombóticos simbióticos 435 O desenho de candidatos a fármacos anti-inflamatórios simbióticos 438 A hibridação molecular no desenho de novo candidato dual anti-inflamatório 442 CAPÍTULO 10 SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR COMO ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR E O PROCESSO DE OTIMIZAÇÃO DE COMPOSTOS-PROTÓTIPOS 447 A simplificação molecular de produto natural bioativo 447 A simplificação molecular no desenho de protótipos antitumorais 448 A simplificação molecular no desenho de protótipos antiasmáticos 454 A simplificação molecular como estratégia para a descoberta de novos protótipos antipsicóticos: LASSBio-579 e LASSBio-581 456 A simplificação molecular como estratégia para a descoberta de novo protótipo cardiotônico: LASSBio-294 457 A restrição conformacional como tática de simplificação molecular 462 A restrição conformacional no desenho de protótipos duais 463 A restrição conformacional no desenho de candidatos a fármacos simbióticos 465 Otimização do topotecan e irinotecan 466 Gênese da aripiprazola por otimização de protótipo 467 A otimização do protótipo cardioativo LASSBio-294: série congênere 470 CAPÍTULO 11 ESTRATÉGIAS MODERNAS PARA A IDENTIFICAÇÃO DE NOVOS CANDIDATOS A PROTÓTIPOS, HITS E LIGANTES 477 Principais estratégias industriais de descoberta de fármacos 478 Técnicas hifenadas: exemplos selecionados 480 Planejamento de fármacos baseado em fragmentos moleculares 481 Inibidores do fator de transcrição STAT3 488 Inibidores da proteína quinase mitógeno ativada p38 (MAPK-p38) 488 O conceito de estruturas privilegiadas 489 A descoberta do imatinibe, pioneiro dos inibidores de tirosina quinase (TK) 493 Inibidor de tirosina quinases identificado no LASSBio, UFRJ 498 CAPÍTULO 12 A INOVAÇÃO EM FÁRMACOS E MEDICAMENTOS 505 A inovação farmacêutica e a ciência dos fármacos 506 A importância da química medicinal na inovação farmacêutica 506 A cadeia da inovação farmacêutica 507 Investimentos e produtividade da indústria farmacêutica 510 O mercado farmacêutico e os fármacos líderes em vendas 513 As inovações terapêuticas recentes 518 Barreiro_iniciais.indd xvi 13/08/14 09:18 SUMÁRIO xvii CAPÍTULO 13 EXERCÍCIOS TUTORIAIS 525 CAPÍTULO 14 EXERCÍCIOS SOLUCIONADOS 551 CAPÍTULO 15 GLOSSÁRIO 559 CAPÍTULO 16 ANEXOS 573 Parâmetros estereoeletrônicos e constantes de hidrofobicidade 573 Expressões matemáticas 575 Equação de Hansch (lipofilicidade) 575 Equação de Henderson-Hasselbach (grau de ionização) 575 Equação de Hammett (propriedades eletrônicas) 575 ÍNDICE 577 Barreiro_iniciais.indd xvii 13/08/14 09:18
