perfil de gama-gt e inr de usuarios de varfarina do sistema

PERFIL DE GAMA-GT E INR DE USUÁRIOS DE VARFARINA DO
SISTEMA PÚBLICO DE SAÚDE DO MUNICÍPIO DE IJUÍ/RS
SCHALLEMBERGER, Janaína Barden1; FAGANELLO, Luana¹; GUTKNECHT, Jean
Lucas¹; SPANEVELLO, Stella¹; NEU, Débora Camila¹; PETRI, Aniele¹; DALPIAZ,
Jaqueline¹; COLET, Christiane de Fátima2; AMADOR, Tânia Alves³; HEINECK, Isabela3
Palavras chaves: Varfarina, Metabolismo, Função Hepática, Gama GT
Introdução
A varfarina é o anticoagulante oral (ACO) mais prescrito no Brasil, como mostra o
estudo de estudo de Carvalho (2010), realizado no Paraná, no qual este medicamento foi a
opção terapêutica para 94,8% dos 78 paciente em uso de ACO, já no estudo de Corbi e
colaboradores (2001), realizado em um hospital público, de nível terciário, no interior de São
Paulo, com 178 pacientes, verificou-se que 83,3% dos usuários de ACOs utilizavam varfarina.
Embora bastante utilizada a varfarina apresenta estreita janela terapêutica e longo
tempo de meia vida. Estes parâmetros estão relacionados com sua metabolização, que ocorre
no fígado, via citocromo P450 (CYP), através das isoenzimas CYP2C9 (isoenzima primária),
CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18 e CYP3A4 (CLARK, et al., 2013).
Diante disso, o fígado tem um papel importante na produção dos fatores de coagulação
e no metabolismo da varfarina (DEITCHER, 2002). Em pacientes com disfunção hepática, a
metabolização da varfarina será reduzida, sendo uma das variáveis que compromete a síntese
dos fatores de coagulação, podendo aumentar a Razão Normalizada Internacional (INR) e,
consequentemente o risco de hemorragias (ZHANG, et al. 2006).
Entre os marcadores da função hepática destaca-se a GAMA-GLUTAMIL
TRANSFERASE (Gama-GT). Esta é uma enzima que tem importância clínica ligada às
doenças do fígado e das vias biliares (PRATT, 2000). Já, para avaliação da eficácia da
varfarina e da adesão à terapêutica, por parte do paciente, realiza-se a monitorização do tempo
de protrombina (TP) e da INR (CLARK et al., 2013).
1
Acadêmicos do curso de Graduação em Farmácia, DCVida – Unijuí.
Farmacêutica. Docente do Departamento de Ciências da Vida da Unijuí.
3
Farmacêutica. Docente do Curso de Farmácia – URFGS.
E-mail para contato: [email protected]
2
Com isso, o objetivo desta pesquisa é a descrever a função hepática e o INR em
usuários de varfarina no Sistema Público de Saúde.
Metodologia
Trata-se de um estudo transversal e descritivo, com todos os usuários de varfarina do
Sistema Único de Saúde do município de Ijuí-RS, que retiram este medicamento na Secretaria
Municipal de Saúde (SMS) deste município. Este estudo está vinculado a pesquisa
institucional intitulada “USO DE VARFARINA EM NÍVEL AMBULATORIAL - UMA
COORTE DE PACIENTES DO SISTEMA PÚBLICO DE SAÚDE”, com número de parecer
336.259/2013, vinculado a Universidade Federal do Rio Grande do Sul e aprovado no projeto
PPSUS/FAPERGS 002/2013. Foram realizados análises bioquímicas, cujas amostras foram
coletadas nas residências, no mês de julho de 2014, por laboratório terceirizado. Os exames
analisados foram: INR e Gama-GT.
Resultados e discussões
Foram analisados os exames laboratoriais de 62 usuários de varfarina, dos quais
33,87% apresentaram Gama-GT elevados, sendo os valores utilizados como referência para
esta análise 5-40UI/L (ZAGO et al. 2005). A elevação da Gama-GT sugere um potencial de
dano hepático, que precisaria ser confirmado por outros exames mais específicos, que não
foram realizados nesta pesquisa. Já os valores de INR utilizados como referência foram de 2
a 3 (CLARK, et. al, 2013), INR abaixo de 2 foi encontrado em 48,39% dos usuários e INR
acima de 3 em 22,58%. A correlação entre os valores de INR encontrados em usuários com
Gama-GT elevada estão discriminados na Tabela 1.
Tabela 1. Relação entre os valores de Gama-GT elevados e respectivos INR.
Gama-GT (acima de 40UI/L)
INR
6,45%
Acima de 3,0
16,13%
Abaixo de 2,0
11,29%
2,0 a 3,0
Como ilustrado na tabela acima, o Gama-GT encontra-se elevado e o INR abaixo de
2,0 em 16,13% dos pacientes, o que vai contra ao estudo de Zhang e colaboradores (2006) que
afirmam que quando há dano hepático o INR aumenta, e a metabolização da varfarina será
prejudicada. Entretanto, sabe-se que os níveis da anticoagulação pela ação da varfarina podem
ter algumas variações causadas por fatores clínicos, demográficos e genéticos que limitam o
seu uso e estão relacionados ao risco de desenvolvimento de hemorragias. Esses fatores
podem ser extrínsecos, como as interações medicamentosas, interações alimentares, ou fatores
intrínsecos como sexo, função hepática, comorbidades e polimorfismos em genes envolvidos
na farmacocinética e farmacodinâmica da varfarina, como por exemplo, CYP2C9 e VKORC1
(KLACK et al., 2006).
Em especial sobre o polimorfismo genético, para varfarina, ele é caracterizado pelos
seguintes genótipos, CYP2C9 que codifica a principal enzima metabolizadora da varfarina e
VKORC1 que codifica a enzima alvo da varfarina. Polimorfismos nesses genes estão
relacionados com variação na resposta ao medicamento, por isso, é de grande importância o
conhecimento do genótipo de cada paciente, para que se possa predizer a dose terapêutica
correta, visando o alcance do INR alvo (BOTTON et al., 2010). Destaca-se que o
polimorfismo é uma análise que está sendo realizada por este grupo de pesquisa e que será
publicada previamente.
Em relação ao aumento do INR e do Gama-GT, que ocorreu em 6,45% dos pacientes,
pode se justificado por uma possível diminuição da função hepática e como isso redução do
metabolismo da varfarina, fazendo com que seu efeito anticoagulante seja aumentado
(ZHANG, et al., 2006). Como mencionado, o metabolismo da varfarina ocorre quase que
totalmente pelo sistema enzimático P450, pacientes com doenças hepáticas tem uma menor
atividade da enzima e uma quantidade de metabólicos reduzida e isso leva a um aumento do
INR (RANG; DALE, 2006).
Levando em conta que o aumento da Gama-GT sugere doenças hepáticas, deve-se
considerar que estas patologias estão associadas a uma redução na síntese de fatores de
coagulação V, VII, X e protombina, pois o fígado desempenha um papel importante na
produção de fatores de coagulação do sangue (GALLUS et al., 1972). Essa redução na síntese
dos fatores de coagulação pode causar a elevação do INR, mesmo na ausência de varfarina, e
essa associação tem sido utilizada para prognósticos, pois a redução dos fatores de coagulação
é associada com incidências de hemorragias (KUJOVICH, 2005).
Já em relação aos 11,29% dos pacientes com INR na faixa terapêutica e Gama-GT
elevado, sugere-se que ainda não exista dano na função hepática, ou que a dose administrada
seja baixa e a diminuição da função hepática gerou aumento da concentração de varfarina,
mantendo o INR no valor terapêutico. Contudo, foram encontrados poucos estudos na
literatura que correlacionem o dano hepático e o uso de varfarina, bem como a influencia
deste dano sobre o INR.
Conclusão
Foi possível observar que em pacientes que possuem disfunção hepática, e que fazem
uso da varfarina, o metabolismo desta pode encontrar-se reduzido, e em função do dano
hepático, podem ocorrer ainda o comprometimento da síntese dos fatores de coagulação,
aumentando o risco de sangramento. Porém mesmo com a Gama-GT elevada, que sugere
dano hepático, alguns pacientes apresentaram INR abaixo dos limites recomendados o que
pode estar relacionado a influencia dos fatores genéticos de metabolização.
A partir deste estudo, verificou-se a importância da avaliação da função hepática e do
genótipo de cada indivíduo devido à sensibilidade do medicamento, para que se possa
individualizar a dose terapêutica para cada paciente, de forma a alcançar o INR alvo, com
eficácia e segurança.
Referências
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de dose. Dissertação submetida ao Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia
Molecular
da
UFRGS,
2010.
Disponível
em:
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