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J Bras Nefrol 2000;22(4):226-30
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Revisão: Dificuldades no diagnóstico de glomerulopatia
esquistossomótica
Israel Nussenzveiga e Thales de Britob
Resumo
A imunomicroscopia eletrônica, feita com anticorpo monoclonal preparado a
partir do Schistosoma mansoni adulto e marcado pelo ouro coloidal, permite a
localização precisa, na biopsia renal, do antígeno esquistossomótico depositado
nas estruturas glomerulares. Após terem publicado uma série de pacientes
com glomerulopatia esquistossomótica estudados por esse método, os autores
atualizam o seu diagnóstico diferencial. A necessidade de excluir as
glomerulopatias dos vírus das hepatites B e C, que podem produzir quadro
patológico semelhante ao da glomerulopatia esquistossomótica, é ressaltada.
Serviço de Nefrologia do Hospital das
Clínicas da FMUSP. bInstituto de Medicina
Tropical da FMUSP
Endereço para correspondência:
Israel Nussenzveig
Hospital das Clínicas da FMUSP
Serviço de Nefrologia
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255
05403-000 São Paulo, SP, Brasil
E-mail: [email protected]
a
Glomerulopatia esquistossomótica.
Imunomicroscopia eletrônica. Diagnóstico diferencial.
Schistosomal glomerulopathy. Immunoelectron microscopy. Differential
diagnosis.
As diferenças com as lesões renais descritas no Egito são comentadas.
)>IJH=?J
Immunoelectron microscopy with monoclonal anti-Schistosoma mansoni antibody,
obtained from an adult worm and labeled with colloidal gold, allows the accurate
recognition of the schistosomal antigen deposited in the glomerular structures in
kidney biopsies. A series of patients with schistosomal glomerulopathy was studied
by this method and their differential diagnosis is reviewed here. It is paramount to
exclude glomerulopathies by hepatitis B and C virus, since they can cause the
same pathological lesions in the kidney as seen in schistosomiasis. The differences
in the renal lesions described in Egypt are also commented here.
Introdução
Embora descrita há mais de 30 anos, a glomerulopatia associada ao Schistosoma mansoni continua sendo sujeita a controvérsias, a ponto de ser negada a sua
existência. Assim, por exemplo, Seggie et al,1 analisando as causas de proteinúria nefrótica no Zimbábue,
pelo estudo de biópsias renais, negaram a etiologia
esquistossomótica em 42 pacientes parasitados. Basearam essa afirmação no fato de não terem encontrado
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nenhum padrão histológico específico e pela ausência,
nas respectivas biópsias renais, em todos os casos, do
antígeno anódico que se mostrou positivo nos glomérulos de animais infectados com o parasita. Realmente,
essa é a primeira dificuldade no diagnóstico da glomerulopatia esquistossomótica (GE): os quadros clínico e
patológico nada possuem de específico, e a sua evocação decorre da comprovação da parasitose.
Em 1979, Andrade & Rocha,2 revendo o material de
biópsia renal e de autopsia, enumeraram as seguintes
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formas histológicas para a GE: glomerulonefrite proliferativa mesangial, glomerulonefrite membranoproliferativa, glomeruloesclerose focal, glomerulonefrite aguda difusa proliferativa, glomerulonefrite rapidamente
progressiva, glomerulonefrite membranosa e rim terminal. Com a exceção da doença de lesões mínimas,
as principais variedades de glomerulopatias estão aí
mencionadas. Bastaria, então, o diagnóstico da parasitose para que a lesão renal correspondente fosse considerada específica. Entretanto, é necessário lembrar
que nada impede os indivíduos parasitados de adquirir
outra nefropatia, quer idiopática ou secundária, como
a nefropatia lúpica. Exemplificando, Andrade & Rocha2 não pesquisaram as hepatites B e C em seus pacientes. Como os elementos clinicopatológicos da GE
não apresentam nenhuma característica patognomônica, o diagnóstico diferencial com outras patologias glomerulares concomitantes apresenta dificuldades.
Em revisão editorial de 1993, Barsoum3 propõe classificar a GE em 5 categorias histopatológicas:
• Classe I: glomerulonefrite proliferativa mesangial,
subdividida em “lesões mínimas”, focal e difusa.
• Classe II: glomerulonefrite exsudativa.
• Classe III: glomerulonefrite membranoproliferativa,
que pode ser do tipo I ou do tipo III.
• Classe IV: glomeruloesclerose segmentar e focal.
• Classe V: amiloidose.
A glomerulonefrite exsudativa está presente quando a esquistossomose se associa à salmonelose crônica. Quanto à amiloidose, tem sido encontrada em esquistossomóticos que sofriam de salmonelose crônica
ou infecção urinária persistente por Escherichia coli.
Curiosamente, a primeira menção da literatura à associação entre esquistossomose e amiloidose ocorreu no
Brasil: Lichewitz & Cavallo4 descreveram a autópsia de
paciente do sexo feminino com esquistossomose e
amiloidose secundária generalizada. Sadigursky & Andrade5 abordaram especificamente esse problema, revendo 53 necrópsias realizadas em Salvador em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica: em
nenhum caso encontraram amiloidose. O material de
autópsia e de biópsia renal em pacientes esquistossomóticos do Departamento de Anatomia Patológica da
FMUSP também não chamou a atenção para o problema da amiloidose. Por conseguinte, os autores deste
estudo puderam se deter nas formas histopatológicas
restantes, isto é, as glomerulonefrites proliferativa mesangial e membranoproliferativa e a glomeruloesclerose focal.
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A GE foi inicialmente descrita como incidindo apenas na forma hepatoesplênica da esquistossomose
mansônica.6 Entretanto, Sobh et al,7 biopsiando os rins
de 15 pacientes assintomáticos que apresentavam apenas proteinúria, encontraram glomerulonefrite proliferativa mesangial focal em 6 casos, dos quais 3 na forma
hepatoesplênica e 3 na forma hepatointestinal da esquistossomose. Em 1992, Abensur et al8 relataram 24
doentes com biópsia renal evidenciando várias formas
de glomerulonefrite manifestadas com síndrome nefrótica, todos com esquistossomose hepatointestinal.
Demonstraram, assim, que a presença de hipertensão
portal e de circulação colateral portossistêmica não é
essencial para o desenvolvimento de GE e síndrome
nefrótica.
A literatura é unânime em considerar as glomerulonefrites proliferativa mesangial e membranoproliferativa tipo I como as formas mais comuns de GE. Clinicamente, elas podem se apresentar como
assintomáticas, apenas com alterações urinárias, como
proteinúria e hematúria, ou então como síndrome
nefrótica, com potencial para evoluir para insuficiência renal terminal. A glomerulonefrite membranoproliferativa freqüentemente se acompanha de hipocomplementemia, com CH50, C3 e C4 baixos, evidenciando
a ativação do complemento pela via clássica. A glomerulonefrite membranoproliferativa tipo III, mais rara,
foi associada por Barsoum3 à concomitância com a
hepatite B. De Brito et al9 documentaram a transformação da glomerulonefrite proliferativa mesangial em
membranoproliferativa. Não se conhecem os fatores
que induzem essa transformação.
Dos 24 casos relatados por Abensur et al,8 8 eram
de glomerulonefrite proliferativa mesangial, e 5 de
membranoproliferativa tipo I. A microscopia de imunofluorescência foi realizada em 6 casos da primeira, e
4 da segunda lesão. Nos 10 pacientes, encontraram-se
depósitos granulares de IgM e C3, com distribuição
global e difusa no mesângio e, por vezes, também ao
longo das alças capilares dos glomérulos. Na experiência de Barsoum,3 IgM e C3 são os depósitos encontrados nos glomérulos na glomerulonefrite proliferativa
mesangial. Na glomerulonefrite membranoproliferativa, os depósitos predominantes são IgG e C3, ao passo
que IgM é menos freqüente.
Em 1987 Sobh et al10 relataram 17 casos de esquistossomose ativa, dos quais 11 em programa de diálise
crônica e 6 com síndrome nefrótica. Dos 17 pacientes,
9 apresentaram glomerulonefrite membranoproliferati-
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va por ocasião da biópsia renal, dos quais 7 evidenciaram o antígeno esquistossomótico circulante anódico
em material eluído dos glomérulos, quando pesquisado por imunofluorescência direta e indireta. Dentre os
17 casos, 15 mostraram imunofluorescência para IgG,
10 para IgM e 8 para C3 e/ou C1q, no mesângio e ao
longo de alças capilares.
Com o objetivo de detectar os antígenos esquistossomóticos no tecido renal por método mais sensível e
preciso, De Brito et al11 prepararam um anticorpo monoclonal anti-Schistosoma mansoni. Esse anticorpo é
capaz de precipitar o antígeno circulante catódico, e o
epítopo reconhecido é um carboidrato expresso principalmente pelo tubo digestivo do verme adulto. Como
marcador, foram utilizadas partículas de ouro coloidal.
Desse modo, com imunomicroscopia eletrônica, é possível visualizar as partículas de ouro ligadas ao antígeno esquistossomótico.
Assim, depósitos de antígeno marcado pelo ouro
foram localizados nos glomérulos, principalmente na
matriz e nas células mesangiais, mas também ao longo
da membrana basal glomerular e, ocasionalmente, no
citoplasma das células epiteliais.
Os nove doentes examinados apresentavam esquistossomose hepatointestinal e síndrome nefrótica.11 Em
todos eles, a sorologia foi negativa para as hepatites B
e C. Desse total, um caso evidenciava o padrão de
glomerulonefrite proliferativa mesangial, e quatro o de
glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I. Nesses
quatro últimos doentes, o CH50 e o C3 estavam baixos
e o C4 estava reduzido em três, e no limite inferior da
normalidade no quarto.
A imunofluorescência do caso de glomerulonefrite
proliferativa mesangial mostrou IgM e C3. Os quatro
casos de glomerulonefrite membranoproliferativa apresentavam IgG, IgM e C3; dois pacientes tinham também depósitos de C1q, indicando a ativação do complemento pela via clássica.
Em resumo, todos os dados da literatura permitem
concluir que a glomerulonefrite proliferativa mesangial
(em geral com IgM e C3 à imunofluorescência) constitui a forma inicial da glomerulopatia associada à esquistossomose, podendo evoluir para a glomerulonefrite membranoproliferativa em fases mais avançadas,
com depósitos predominantes de IgG, IgM e C3. Os
trabalhos experimentais, realizados em várias espécies
animais,12,13 são compatíveis com os dados obtidos em
seres humanos, confirmando ser a área mesangial o
principal alvo dos antígenos do parasita.
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No diagnóstico diferencial da GE é de grande importância a exclusão das hepatites pelos vírus B e C,
sendo obrigatória a pesquisa das respectivas sorologias. Na hepatite B, a complicação renal, acompanhada
com freqüência de síndrome nefrótica, assume quase
sempre a forma de glomerulonefrite membranosa, mas
também foram descritos casos de glomerulonefrites
proliferativa mesangial e membranoproliferativa.14 A
imunofluorescência mostra IgG, IgM e C3 nas estruturas glomerulares. Assim sendo, nenhuma das duas microscopias distingue a GE das lesões renais causadas
pelo vírus B. A microscopia eletrônica pode eventualmente evidenciar estruturas vírus — “like” microtubulares nas células endoteliais glomerulares nas duas últimas formas histológicas. Além disso, é possível
pesquisar a presença dos antígenos HBs, HBe e Hbc
nas estruturas glomerulares, por imunofluorescência.
Em caso de positividade, o achado concomitante do
antígeno esquistossomótico nos glomérulos pela imunomicroscopia eletrônica deve levar à hipótese de dupla etiologia.
No caso de hepatite pelo vírus C, a lesão renal mais
freqüente é a “glomerulopatia crioglobulinêmica”, cuja
forma histológica é a glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I, raramente tipo III. Também foram descritos alguns casos de glomerulonefrite proliferativa
mesangial e de glomerulopatia membranosa. A glomerulopatia crioglobulinêmica se apresenta na maior parte dos casos com síndrome nefrótica e se acompanha
de crioglobulinemia mista do tipo II, ou por vezes do
tipo III. Em cerca da metade dos pacientes com crioglobulinemia mista, existem sintomas sistêmicos, como
púrpura, artrites e neuropatia periférica. A biópsia renal mostra os glomérulos invadidos por leucócitos,
podendo chegar ao número de 80 em cada um, na
grande maioria monócitos-macrófagos.15,16 Facilitando
ainda mais o diagnóstico diferencial com a GE, em mais
de 1/3 dos casos de glomerulopatia crioglobulinêmica
encontram-se trombos intraluminais constituídos por
crioglobulinas depositadas na luz dos capilares glomerulares. A imunofluorescência revela IgG, IgM e C3 no
mesângio, nas paredes capilares e nos trombos. Johnson et al15 admitem que, de 30% a 40% dos doentes, a
glomerulopatia do vírus C pode se manifestar sem crioglobulinemia. Entretanto, os autores europeus16-18 não
admitem essa possibilidade. De Brito et al19 encontraram em um doente com hepatite C, cuja epidemiologia, clínica e laboratório permitiram excluir com segurança o diagnóstico de esquistossomose, reação
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falso-positiva para o antígeno esquistossomótico pela
imunomicroscopia eletrônica. Assim sendo, caso exista
a glomerulopatia do vírus C sem crioglobulinemia, será
impossível distingui-la da GE pelo método das partículas de ouro nos pacientes esquistossomóticos positivos
para a hepatite C.
A terceira forma histológica admitida para a GE é a
glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). Esse tipo
de lesão foi produzido experimentalmente no babuíno
e no hamster.12,20 Em seres humanos a incidência de
GESF varia entre 11,2% e 38% dos casos de GE.3 Na
série de Abensur et al,8 25% dos pacientes mostravam
essa lesão histológica. Na microscopia ótica e na imunofluorescência, nada permitia distingui-la da GESF
idiopática. Dentre os 9 pacientes de De Brito et al,11
dois mostravam lesões de GESF, um com depósitos de
C3 e o outro com IgM e C3 presentes no mesângio. Do
ponto de vista patogenético, duas possibilidades se
abrem para a GESF esquistossomótica:
1. GESF “primária”: nessa hipótese, a esquistossomose
deverá ser incluída entre as etiologias da GESF, ao
lado do HIV.
2. GESF secundária: as lesões seriam conseqüentes à
cicatrização da glomerulonefrite mesangial segmentar e focal.
No presente momento, não é possível distinguir
entre essas duas vias patogenéticas, tornando-se necessárias novas pesquisas a respeito.
Os dois últimos casos da série de De Brito et al11
apresentavam glomerulopatia membranosa em um deles e, no outro, doença de lesões mínimas. A glomerulopatia membranosa não faz parte das lesões mencionadas na classificação proposta por Barsoum3 para a
GE. Essa variedade histológica também não se desenvolve em animais infectados.12 Entretanto, dentre os 17
casos descritos em seres humanos por Sobh et al,10
quatro eram de glomerulopatia membranosa. Abensur
et al8 encontraram dois casos num total de 24 (8,3%).
O último paciente positivo pela microscopia imunoeletrônica evidenciava rim normal à microscopia ótica
e imunofluorescência reiteradamente negativa. Submetido a tratamento pela prednisona, comportou-se como
doença de lesões mínimas, alcançando rapidamente
remissão completa e assim permanecendo pelo menos
5 anos. Por conseguinte, nesse doente, o antígeno esquistossomótico se encontra depositado nos glomérulos na ausência de imunoglobulinas e de complemento. Fato semelhante foi descrito por Houba 12 em
babuínos infectados pelo Schistosoma mansoni.
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Se realmente esses dois casos forem considerados
como GE, serão cinco as formas histológicas pelas quais
a parasitose pode se manifestar nos rins. Em seu editorial, De Brito et al19 descrevem os possíveis mecanismos patogenéticos envolvidos. Entretanto, existe uma
hipótese alternativa.
A esquistossomose é doença de antigenemia crônica, e o verme pode sobreviver no organismo humano durante 15-20 anos ou mais. Assim sendo, é possível admitir que o antígeno esquistossomótico poderia
impregnar passivamente (“nonimmunologic trapping”)
as estruturas glomerulares anteriormente lesadas por
outros agentes patogênicos. Nesse caso, a glomerulopatia membranosa e a doença de lesões mínimas seriam idiopáticas, com depósito passivo do antígeno esquistossomótico nos glomérulos. Sobh et al10,21 também
admitiram a possibilidade de se tratar de nefropatia
associada de natureza não especificamente esquistossomótica nos pacientes de sua série em que a pesquisa dos antígenos CAA e CCA se mostrou negativa nas
biópsias renais.
Em conclusão, o método das partículas de ouro
constitui avanço do ponto de vista patogenético, permitindo visualizar a localização precisa do antígeno
esquistossomótico nas estruturas glomerulares. Permite ainda o diagnóstico seguro da parasitose, exceto nos
pacientes contaminados pelo vírus da hepatite C. Entretanto, não resolve o problema das concomitâncias
de patologias.
Em 1996, Barsoum et al22 descreveram a presença
crescente de IgA depositada nos glomérulos de pacientes com GE avançada, atribuindo grande importância patogenética a essa imunoglobulina na progressão
das lesões renais. No Brasil, os depósitos de IgA nos
glomérulos dos doentes carecem de importância. De
Brito et al9 mencionam apenas depósitos glomerulares
de IgG, IgM e C3 na série de 11 pacientes com lesões
avançadas. Dentre os 9 casos de De Brito et al,11 apenas o de glomerulopatia membranosa apresentava IgA
(+), ao lado de IgG (++), IgM (+) e C3. Os pacientes
estudados por Abensur et al8 só evidenciavam IgM e
C3 nos glomérulos. Do ponto de vista experimental,
El-Sherif & Befus,23 utilizando cercárias procedentes de
Porto Rico para infectar camundongos, demonstraram
a predominância de IgA nos depósitos glomerulares.
Por outro lado, De Brito et al,24 infectando hamsters
com cercárias nativas, encontraram apenas depósitos
de IgG, IgM e C3. Esses dados, em conjunto, sugerem
que os efeitos imunopatogenéticos do Schistosoma
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mansoni possam diferir conforme a região geográfica
de que procedem.
A esquistossomose já é mencionada em papiros
egípcios datados do século XIX a.C. sob a denominação de “ã-a-ã”. Apesar de quase quatro milênios de
conhecimento, ainda há muito a elucidar sobre essa
parasitose.
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Última versão recebida em 11/8/2000. Aceito em 28/8/2000.
Fonte de financiamento: CNPq (Processo nº 300857/94-2).
Conflito de interesse inexistente.
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