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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
27) Farmacologia dos distúrbios neurodegenerativos
o nível de NO também aumenta, colaborando com a agreção
neuronal. A lesão produzida pela oclusão de uma artéria
cerebral importante é constituída de uma parte central na qual os
neurônios sofrem rapidamente lesão irreversível e a partir da
qual a neurodegeneração se propaga no decorrer de várias horas
ou mais, afetando áreas vizinhas.
O tratamento farmacológico atualmente disponível para
os distúrbios neurodegenerativos é sintomático e não altera o
curso ou a evolução da doença subjacente. As terapias
sintomáticas mais eficazes são aquelas para a doença de
Parkinson.
Os distúrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela
perda progressiva e irreversível de neurônios de regiões
específicas do cérebro. Os protótipos dos distúrbios
neurodegenerativos incluem a doença de Parkinson (DP) e a
doença de Huntington (DH), nas quais a perda de neurônios da
estrutura dos gânglios da base resulta em anormalidades no
controle dos movimentos; a doença de Alzheimer (DA), em que
a perda de neurônios do hipocampo e do córtex leva ao
comprometimento da memória e da capacidade cognitiva; e a
esclerose lateral amiotrófica (ELA), em que a fraqueza muscular
decorre da degeneração de neurônios motores espinhais,
bulbares e corticais.
Tratamento farmacológico do Parkinsonismo
O mal de Parkinson é uma doença degenerativa dos
gânglios da base, que se manifesta por 4 características
fundamentais: bradicinesia (lentidão e escassez de movimentos),
rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece
habitualmente
com
o
movimento
voluntário)
e
comprometimento do equilíbrio postural, resultando em
alterações da marcha e queda. É uma doença frequentemente
idiopática, mas pode ocorrer após acidente vascular cerebral e
infecção viral, podendo ser também induzida por drogas
(reserpina e clorpromazina). A principal característica
patológica da DP consiste numa perda dos neurônios
dopaminérgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte
compacta da substância nigra, com o aparecimento de inclusões
intracelulares conhecidas como corpúsculos de Lewy. Esses
neurônios são responsáveis pela síntese de dopamina que é
liberada na sinapse. A razão pela qual ocorre a degeneração dos
neurônios dopaminérgicos ainda permanece desconhecida. A
DP não compromete apenas o sistema motor do paciente, mas,
entre outras manifestações, provoca alterações cognitivas que
podem estar presentes logo no início da doença. Essas
alterações podem progredir com o avançar do tempo,
configurando um quadro de demência. Sem tratamento, a DP
progride no decorrer de 5 a 10 anos até um estado acinético
rígido em que o paciente é incapaz de cuidar de si próprio.
A diversidade dos padrões de degeneração neuronal
levou à proposta de que o processo de lesão neuronal deve ser
considerado como a interação de influências genéticas e
ambientais com as características fisiológicas intrínsecas das
populações de neurônios afetados.
A morte neuronal pode se dá por necrose ou apoptose.
Os principais mecanismos que levam a morte neuronal são:
- a excitotoxicidade, que é a lesão neuronal que resulta
da presença de glutamato em quantidades excessivas no cérebro.
O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a
concentração intracelular de cálcio. A elevação do cálcio
intracelular provoca morte celular por vários mecanismos,
incluindo ativação de proteases, formação de radicais livres e
peroxidação de lipídios. A formação de NO e ácido
araquidônico também está envolvida.
É importante reconhecer que vários outros distúrbios,
além da DP, também podem produzir parkinsonismo, incluindo
acidente vascular cerebral e a intoxicação com bloqueadores dos
receptores de dopamina. Os fármacos de uso clínico comum
passíveis de causar parkinsonismo incluem antipissicóticos,
como o haloperidol e a torazina, e antieméticos como a
proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo
decorrente de causas que não a doença de Parkinson costuma
ser refratário a todas as formas de tratamento.
- apoptose neuronal, que é iniciada pela inexistência de
fatores de crescimento particulares, resultando na alteração de
transcrição de genes e ativação de proteínas específicas de
“morte celular”. A apoptose está frequentemente associada à
excitotoxicidade.
- estresse oxidativo, apesar dos neurônios dependerem
do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma
conseqüência desse processo consiste na produção de
compostos reativos como o peróxido de hidrogênio ou
oxirradicais. Essas espécies reativas, quando não controladas,
podem levar à lesão de DNA, peroxidação de lipídios da
membrana e morte neuronal.
Os neurônios acometidos na Doença de Parkinson são
principalmente os da chamada substância nigra, uma área do
tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que
fornece inervação dopaminérgica ao estriado. Esses neurônios
produzem dopamina. Com a morte dos neurônios, ocorre então
uma falta de dopamina naquela região, causando a
inflexibilidade muscular, a lentidão dos movimentos e tremor,
efeitos característicos da doença.
A interrupção do suprimento sanguíneo para o cérebro
desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsáveis pela
morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e
inflamação. A lesão cerebral isquêmica, causada por acidentes
vasculares cerebrais, provoca despolarização dos neurônios e
liberação
de
grandes
quantidades
de
glutamato
(excitotoxicidade). Ocorre acúmulo de cálcio, em parte como
resultado da atuação do glutamato sobre os receptores NMDA; e
A concentração normalmente elevada de dopamina
(neurotransmissor responsável pelos movimentos) nos gânglios
de base do cérebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as
tentativas farmacológicoas de restaurar a atividade
dopaminérgica com levodopa e com agonistas dopamínicos têm
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sido bem sucedidas no alívio de muitas manifestações clínicas
da doença.
Agonistas
dos
receptores
(bromocriptina, pergolida, lisurida).
As drogas que se mostram eficazes no tratamento do
parkinsonismo são classificadas nas seguintes categorias:
de
dopamina
Uma alternativa para a levodopa consiste no uso de
fármacos que atuam como agonistas diretos dos receptores de
dopamina do estriado, uma abordagem que oferece várias
vantagens potenciais: não é necessária a conversão enzimática
para esses agentes; são mais seletivos do que a levodopa;
duração mais longa; e não produzem radicais livres, portanto
não favorecem o estresse oxidativo.
a) drogas que substituem a dopamina (levodopa)
juntamente com inibidores da dopa descarboxilase de ação
periférica (carbidopa e benserazida); a própria dopamina não é
apropriada para o tratamento, pois não atravessa a barreira
hemato-encefálica
Os agonistas dopaminérgicos exercem seus efeitos
através da estimulação dos receptores dopaminérgicos
(principalmente D1 e D2 – família dos receptores ligados à
proteína G) localizados nos neurônios pós-sinápticos.
b) drogas que imitam a ação da dopamina – agonistas
dos receptores dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida,
lisurida);
c) inibidores da MAO-B (selegilina);
Atualmente, dispõe-se de 4 agonistas dos receptores de
dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e
derivados do esporão do centeio) e o ropinirol e pramipexol
(mais recentes). Diferem quanto a sua seletividade para os
receptores D1 e D2, porém possuem ações terapêuticas
semelhantes, além de possuírem particular eficácia no
tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos de
liga/desliga.
d) drogas que liberam dopamina (amantadina); e
e) antagonistas da acetilcolina (benztropina).
Levodopa
A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da
doença de Parkinson e quase sempre é combinada com inibidor
da dopa-descarboxilase de ação periférica, a carbidopa ou
benserazida, que reduz cerca de dez vezes a dose necessária e
diminui os efeitos colaterais periféricos (predominantemente a
náusea, devido à loigação dessa dopamina aos receptores de
dopamina na área postrema). A dopa-descarboxilase é a enzima
responsável por converter a levodopa em dopamina antes de
esta chegar ao cérebro. A conversão em dopamina na periferia,
que de outro modo, corresponderia a cerca de 95% da dose de
levodopa, causando efeitos colaterais incômodos (náuseas), é
impedida, em grande parte, pelo inibidor da descarboxilase. Por
outro lado, a descarboxilação da levodopa continua ocorrendo
rapidamente no cérebro (principalmente nas terminações présinápticas dos neurônios dopaminérgicos no estriado), visto que
esses inibidores da descarboxilase não penetram na barreira
hematoencefálica.
O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina
pode causar hipertensão profunda de modo que ambos os
fármacos devem ser iniciados em baixa dose. Induzem
frequentemente náuseas e vômitos no tartamento inicial.
Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona)
A COMT e a MAO são enzimas responsáveis pelo
catabolismo da levodopa e da dopamina. Quando se administra
a levodopa por via oral, quase 99% do fármaco são
metabolizados e não alcançam o cérebro. A maior parte é
convertida pela L-aminoácidos aromáticos descarboxilase
(AAD) em dopamina, que provoca náuseas e hipotensão.
A adição de um inibidor da AAD (dopadescarboxilase), como a carbidopa, reduz a formação de
dopamina, porém aumenta a fração de levodopa que é metilada
pela COMT. A principal ação terapêutica dos inibidores da
COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a
conversão periférica da levodopa em O-metil-dopa, aumentando
tanto a meia-vida plasmática da levodopa quanto à fração de
cada dose que alcança o sistema nervoso central.
Existem dois tipos de efeitos indesejáveis no
tratamento com levodopa:
- discinesia – são movimentos involuntários da cabeça
e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos
após o início da terapia com levodopa. O fenômeno de
“desgaste” que surge com o passar dos anos faz com que seja
necessária uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a
acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses.
Porém, o aumento da dose ocasiona a discinesia.
Os inibidores da COMT atualmente disponíveis são a
tolcapona e a entacapona. Ambos os fármacos diminuem o
metabolismo periférico da levodopa.
A tolcapona parace atuar através da inibição central e
periférica da COMT. A hepatotoxicidade, devido ao aumento
dos níveis séricos de alanina aminotransferase e aspartato
trasaminase, constitui um importante efeito adverso associado
ao uso da tolcapona, e está deve ser somente prescrita para
pacientes que não responderam a outras terapias e com
monitoração apropriada para o possível desenvolvimento de
lesão hepática.
- efeito liga-desliga – são rápidas flutuações do estado
clínico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se
subitamente por um período de alguns minutos até algumas
horas (sem qualquer efeito benéfico das medicações),
melhorando em seguida.
Existe uma suspeita de que o metabolismo da
dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse
oxidativo e, portanto, a levodopa acabaria por acelerar o
processo de perda de neurônios dopaminérgicos.
A ação da entacapona é atribuível principalmente à
inibição periférica da COMT. A entacapona não tem sido
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associada à hepatotoxicidade e não exige nehuma monitoração
especial, constituindo o inibidor da COMT mais amplamente
utilizado.
pulmonar, ocorre habitualmente dentro de 6 – 12 anos após a
instalação da doença.
A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada
atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e
subcorticais. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia
e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. Da
constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”, segundo
a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos
sintomas da DA. Porém, é necessário assinalar que o déficit
observado na DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas
neurotransmissores, incluindo a serotonina e o glutamato, além
de apresentar destruição dos neurônios corticais e do
hipocampo.
Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina)
A selegilina é um inibidor da monoamina oxidase
(MAO) seletivo para a MAO-B, que predomina em regiões que
contêm dopamina no sistema nervoso central. Por conseguinte,
carece dos efeitos periféricos indesejáveis dos inibidores não
seletivos da MAO (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida)
e, ao contrário destes, não provoca a “reação do queijo”
(resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem
interage tão frequentemente com outras drogas. A inibição da
MAO-B protege a dopamina de degradação intraneuronal no
estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da
levodopa.
A despeito dos recentes progressos na compreensão do
mecanismo de neurodegeneração na doença de Alzheimer,
ainda não existe nenhuma terapia eficaz.
Uma das desvantagens da selegilina é a formação de
um metabólito tóxico, a anfetamina, que pode causar insônia e
confusão, principalmente no idoso.
Atualmente, a abordagem farmacológica para o
tratamento da doença de Alzheimer baseia-se na administração
de anticolinesterásicos, tais como a tacrina, o donepezil, a
rivastigmina e a galantamina. Os agentes anticolinesterásicos
bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase, impedindo a
degradação da acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda
sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos
e muscarínicos.
Amantadina - A amantadina foi introduzida como
agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da
influenza A. Na atualidade a maioria dos autores sugere, sem
muita convicção, que o aumento da liberação de dopamina é
primeiramente responsável pelos efeitos clínicos observados. A
amantadina é menos eficaz que a levodopa e que a
bromocriptina. O fármaco é utilizado no tratamento inicial da
doença de Parkinson leve.
Antagonistas
dos
receptores
(triexifenidil, benzotropina e difenidramina)
A tacrina é um potente inibidor da acetilcolinesterase
de ação central. Devido a seu perfil de efeitos colaterias
consideráveis, a tacrina não é amplamente utilizada na prática
clínica.
muscarínicos
O donepezil é um inibidor seletivo da AChE no SNC,
com pouco feito sobre a AChE nos tecidos periféricos. Possui
meia vida longa, permitindo a administração de dose única ao
dia. A rivastigmina e a galantamina são administrados duas
vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora
cognitiva. Os efeitos adversos desses fármacos incluem náuseas,
diarréia, vômitos e insônia, porém não estão associados a
hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina.
Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um
efeito excitatório, oposto ao da dopamina, sobre os neurônios
estriatais, bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as
terminações nervosas dopaminérgicas. Por conseguinte, a
supressão desses efeitos compensa, em parte, a falta de
dopamina. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a
rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterias são boca seca,
constipação, retenção urinária e visão turva. Os efeitos
indesejáveis são sonolência e confusão.
Tratamento
Huntington
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados
principalmente no tratamento da doença de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa).
farmacológico
da
doença
de
A doença de Huntington é um distúrbio hereditário que
provoca degeneração cerebral progressiva. Surge na vida adulta
e causa rápida deteriorização e morte. O gene alterado produz a
proteína huntingtina que interage com as caspazes que
participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos
neurônios do córtex e do estriado.
Tratamento farmacológico do mal de Alzheimer
A doença de Alzheimer produz um comprometimento
da capacidade cognitiva, de início gradual, mas de progressão
inexorável. Em geral, a primeira manifestação clínica consiste
no comprometimento da memória recente, enquanto a
recuperação de memórias distantes é relativamente bem
preservada durante a evolução da doença. A medida que o
distúrbio progride, outras capacidades cognitivas são afetadas,
como a capacidade de fazer cálculos, as habilidades
visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia
ideomotora). A morte, mais frequentemente por uma
complicação da imobilidade, como a pneumonia ou a embolia
Nenhum fármaco atual consegue retardar a progressão
da doença. O tratamento é sintomático, e necessário para
pacientes deprimidos (fluoxetina), irritáveis, paranóides ou
psicóticos (clozapina ou carbamazepina), excessivamente
ansiosos e com distúrbios do movimento (antagonistas da
dopamina – clorpromazina, e agonista do GABA – baclofeno).
Tratamento farmacológico da Esclerose Lateral
Amiotrófica.
A ELA é um distúrbio dos neurônios motores do corno
ventral da medula espinhal e dos neurônios corticais que
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fornecem o impulso aferente. O distúrbio caracteriza-se por
fraqueza rapidamente progressiva, atrofia muscular e
fasciculações,
espasticidade,
disartria,
disfagia
e
comprometimento respiratório. Em geral, a função sensorial é
preservada, bem como as atividades cognitiva, autônoma e
oculomotora. Em geral, a ELA é progressiva e fatal, com morte
da maioria dos pacientes acometidos por comprometimento
respiratório e pneumonia dentro de 2 – 3 anos.
O rilusol é um agente com ações complexas sobre o
sistema nervoso. Ele possui efeitos tanto pré-sinápticos como
pós-sinápticos. Inibe a liberação de glutamato, mas também
bloqueia os receptores de glutamato pós-sinápticos do tipo
NMDA e cainato, e também inibe os canais de sódio dependente
de voltagem. Embora a magnitude do efeito do rilusol sobre a
ELA seja pequena, o fármaco representa um marco terapêutico
significativo no tratamento de uma doença refratária a todos os
tratamentos anteriores.
A fisiopatologia apresenta perda proeminente de
neurônios motores da medula espinhal e do tronco encefálico
que se projetam para os músculos estriados, bem como perda
dos grandes neurônios motores piramidais.
O agente mais útil para o tratamento sintomático da
espasticidade na ELA é o baclofeno, um agonista GABA-B.
Além deste último, é também utilizada a tizanidina (agonista
Alfa2-adrenérgico de ação central).
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