Diapositivo 1
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Unidade de Imunologia Molecular [email protected] Bruno Silva-Santos Daniel Correia Francisco d’Orey Miguel Ferreira Arlindo Ferreira Diogo Bruno Natacha Sousa Julie Ribot Funções efectoras dos linfócitos T Figure 3-11 Eliminação de células infectadas/ transformadas e Produção de citocinas estimuladoras do SI g Desenvolvimento de linfócitos T d Timo TCRgd+ ? Célula Progenitora (Medula Óssea) TCRgd Linfócito T Efector Desenvolvimento de linfócitos T Curr Opin Immunol 17: 108-115 Pre-T Córtex tímico Pre-TCR gd Pro-T LTbR ab LTbR Progenitor (Medula Óssea) LT LT DP Medula tímica SP4 SP8 Regulação da resposta T Célula-alvo Doenças Inflamatórias e Autoimunes Perforina Granzimas TRAIL IFNs TNF IL-17 TGF-b, IL-10, CTLA-4 Linfócito T Effector Linfócito T Regulador Sem condicionamento: Regulação Sem condicionamento Com condicionamento M1 M1 Com condicionamento Sem condicionamento Efectoras Reguladoras Nature 444: 1073-7 Novas populações reguladoras? - pele - fígado - intestino Controlo TCRd–/– (sem linfócitos T gd) 1. Identificação (marcadores moleculares e celulares); 2. Testes in vitro (supressão de respostas efectoras); 3. Testes in vivo (modelo animal de gastrite crónica). Destruição in vitro (céls. Humanas): Respostas Linfomas anti-tumorais Leucemias e Mielomas Melanomas Carcinomas (cólon, pâncreas) Protecção em modelos animais: Carcinogénese química Tumores / ratinho (DMBA + TPA, semanal) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 *** *** b –/–d–/– TCRd–/– ** * p < 0.002 ** p < 0.001 *** p < 0.00001 ** * WT 0 5 10 15 Semanas após iniciação Girardi et al. [2001] Science; [2003] J. Exp. Med. Reconhecimento das células tumorais? Célula tumoral ? Ligandos co-receptores ?? TCRgd + + MHC clássico Linfócito T gd Modelo: linfomas e leucemias humanos 82% Daudi Citólise in vitro: (Burkitt’s Lymphoma) 9% + linf T gd 7% Linha tumoral em cultura Oz (Pre-B cell Lymphoma) Um novo candidato a antigénio tumoral: “Bruma” 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 CACX THP-1 A549 BV173 KC112 HEL RS4:11 RCH OZ HL60 697 DOHH2 TOM-1 REH AR230 MOLT-4 RAMOS DAUDI 0,0 PBMC 2,0 Non-lym Bruma é induzido durante a transformação Ratinho Tratamento com carcinogénio: Unique 24 h Pele + 10 l TPA extracção queratinócitos WT IgV Ras Tg - TPA + TPA IgC Tumores cutâneos Pele Pele +TPA -TPA Pap1 Pap2 Carc1 Carc2 Carc3 Tm Bruma b-Actin Planos futuros Comparações (microarrays) Expressão Estrutura Localização Interferência de RNA in vitro in vivo Financiamento e Colaborações Desenvolvimento: Adrian Hayday (K. C. London) Daniel Pennington (Q. M. London) Benedita Rocha (I. Necker, Paris) Cancro: Luís Moita (IMM) Inflamação: João Barata (IMM) Luís Graça (IMM) Sérgio Dias (IPO) Maria Mota (IMM) Michael Girardi (Yale) Bernard de Bono (Cambridge) Jocelyne Demengeot (IGC) Elisabetta Padovan (IGC)
