Diapositivo 1

Unidade de Imunologia Molecular
[email protected]
Bruno Silva-Santos
Daniel Correia
Francisco d’Orey
Miguel Ferreira
Arlindo Ferreira
Diogo Bruno
Natacha Sousa
Julie Ribot
Funções efectoras dos linfócitos T
Figure 3-11
Eliminação de células infectadas/ transformadas
e
Produção de citocinas estimuladoras do SI
g
Desenvolvimento
de linfócitos T
d
Timo
TCRgd+
?
Célula
Progenitora
(Medula Óssea)
TCRgd
Linfócito T
Efector
Desenvolvimento de linfócitos T
Curr Opin Immunol 17: 108-115
Pre-T
Córtex
tímico
Pre-TCR
gd
Pro-T
LTbR
ab
LTbR
Progenitor
(Medula
Óssea)
LT
LT
DP
Medula
tímica
SP4
SP8
Regulação da resposta T
Célula-alvo
Doenças
Inflamatórias
e Autoimunes
Perforina
Granzimas
TRAIL
IFNs
TNF
IL-17
TGF-b, IL-10, CTLA-4
Linfócito T
Effector
Linfócito T
Regulador
Sem condicionamento: Regulação
Sem condicionamento
Com condicionamento
M1
M1
Com condicionamento
Sem condicionamento
Efectoras
Reguladoras
Nature 444: 1073-7
Novas populações reguladoras?
- pele
- fígado
- intestino
Controlo
TCRd–/–
(sem linfócitos T gd)
1. Identificação (marcadores moleculares e celulares);
2. Testes in vitro (supressão de respostas efectoras);
3. Testes in vivo (modelo animal de gastrite crónica).
Destruição in vitro (céls. Humanas):
Respostas
Linfomas
anti-tumorais
Leucemias e Mielomas
Melanomas
Carcinomas (cólon, pâncreas)
Protecção em modelos animais:
Carcinogénese química
Tumores / ratinho
(DMBA + TPA, semanal)
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
***
***
b –/–d–/–
TCRd–/–
**
* p < 0.002
** p < 0.001
*** p < 0.00001
**
*
WT
0
5
10
15
Semanas após iniciação
Girardi et al. [2001] Science; [2003] J. Exp. Med.
Reconhecimento das células tumorais?
Célula tumoral
?
Ligandos
co-receptores
??
TCRgd
+
+
MHC clássico
Linfócito T gd
Modelo: linfomas e leucemias humanos
82%
Daudi
Citólise in vitro:
(Burkitt’s
Lymphoma)
9%
+ linf T gd
7%
Linha tumoral em cultura
Oz
(Pre-B cell
Lymphoma)
Um novo candidato a antigénio tumoral:
“Bruma”
16,0
14,0
12,0
10,0
8,0
6,0
4,0
CACX
THP-1
A549
BV173
KC112
HEL
RS4:11
RCH
OZ
HL60
697
DOHH2
TOM-1
REH
AR230
MOLT-4
RAMOS
DAUDI
0,0
PBMC
2,0
Non-lym
Bruma é induzido durante a transformação
Ratinho
Tratamento com carcinogénio:
Unique
24 h
Pele + 10 l TPA
extracção queratinócitos
WT
IgV
Ras Tg
- TPA
+ TPA
IgC
Tumores cutâneos
Pele Pele
+TPA -TPA Pap1 Pap2 Carc1 Carc2 Carc3
Tm
Bruma
b-Actin
Planos futuros
Comparações (microarrays)
Expressão
Estrutura
Localização
Interferência de RNA
in vitro
in vivo
Financiamento
e Colaborações
Desenvolvimento:
Adrian Hayday (K. C. London)
Daniel Pennington (Q. M. London)
Benedita Rocha (I. Necker, Paris)
Cancro:
Luís Moita (IMM)
Inflamação:
João Barata (IMM)
Luís Graça (IMM)
Sérgio Dias (IPO)
Maria Mota (IMM)
Michael Girardi (Yale)
Bernard de Bono (Cambridge)
Jocelyne Demengeot (IGC)
Elisabetta Padovan (IGC)