Meropenem - Unimed do Brasil

Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
4 9 /0 6
Tema: Meropenem
I – Data:28/11/06
II – Grupo de Estudo:
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Célia Maria da Silva
Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles
Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
III – Tema: Meropenem
IV – Especialidade: Medicina Interna - Infectologia
V – Questão Clínica / Mérito:
-
Quais as indicações de uso do Meropenem no tratamento de infecções
bacterianas em crianças e adultos?
VI – Enfoque: Tratamento
VII – Introdução:
O
meropenem
pertence
à
classe
de
agentes
antimicrobianos
dos
carbapenemicos, de amplo espectro de atividade contra bactérias gramnegativas, gram-positivas e anaeróbias, para uso pediátrico e adulto, em
infecções graves.
Farmacocinética:
O
meropenem
penetra
rapidamente
e
se
difunde
amplamente para os fluidos e tecidos corpóreos, incluindo o líquido cérebroespinhal (principalmente se houver inflamação meníngea). É excretado
primariamente pelo rim sendo que metade a três-quartos da dose é excretada
de forma inalterada na urina e o outro quarto excretado como metabólito
microbiologicamente inativo. Por não sofrer hidrólise da dehidropeptidase renal
humana, não necessita da administração concomitante com cilastatina como o
imipenem(1).
Espectro de atividade:
O meropenem exerce sua atividade bactericida interferindo na síntese da
parede celular bacteriana. Seu perfil de atividade está bem estabelecido em
estudos in vitro e in vivo. Seu espectro antibacteriano in vitro inclui a maioria
das bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbias de importância
clínica, dentre elas o Staphylococcus aureus meticilino-sensível, Streptococcus
pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Enterococcus
faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp., Hemophilus influenzae, Bacteroides fragilis.
As bactérias Staphylococcus meticilino-resistente, Enterococcus faecium e
Stenotrophomonas
maltophilia
têm
se
mostrado
resistentes
aos
carbapenens(1).
Bactérias aeróbias gram-negativas
Aproximadamente todas as bactérias aeróbias gram-negativas, incluindo as
produtoras de
- lactamases, são susceptíveis ao meropenem. Estudos têm
revelado uma performance superior desse antimicrobiano em relação ao
imipenem, piperacilina/ tazobactam, ciprofloxacin, cefotaxime, ceftazidime e
aztreonam(2,3).
Escherichia
coli,
Klebsiella
sp,
Neisseria
meningitidis,
Hemophilus influenzae são exemplos de bactérias altamente sensíveis ao
meropenem. O meropenem é mais efetivo que o imipenem em infecções por
bactérias
gram-negativas
não
aeruginosa, Acitenobacter spp.
fermentadoras
como
a
Pseudomonas
Bactérias aeróbias gram-positivas
As bactérias gram-positivas que são altamente sensíveis ao meropenem
incluem o Staphylococci (penicilinase positivo e negativo, coagulase negativo),
Streptococci, Enterococcus e Corynebacterium diphtheriae. As cepas de
Staphylococcus meticilino-resistente e coagulase positivo são geralmente
resistentes ao meropenem. O imipenem é mais efetivo que o meropenem na
maioria das infecções por bactérias gram-positivas.
Bactérias Anaeróbicas
Uma grande variedade de anaeróbios como Clostridia (incluindo o Clostridium
perfringes), Bacteriodes, Fusobacteria, Propionibacteria e Peptostreptococci
são sensíveis ao meropenem.
Eficácia Clínica
O meropenem, devido a seu amplo espectro de atividade antimicrobiana, tem
sido utilizado em infecções graves infantis e neonatais em nível hospitalar.
Trata-se do único carbapenemico aprovado pelo FDA para uso na meningite
em crianças e em infecções graves neonatais e pediátricas em UTI. É também
utilizado na septicemia, neuropenia febril, infecções respiratórias baixas
(incluindo portadores de Fibrose cística) e infecções do trato urinário.
Dose e Administração
Para crianças acima de 3 meses, a dose recomendada é de 10-20 mg/ Kg a
cada 8 horas dependendo do tipo e gravidade da infecção. Para crianças acima
de 50 Kg, utiliza-se a mesma dosagem de adultos: 500 mg a 1g a cada 8
horas. A experiência com o uso do meropenem em neonatos é limitada e sua
segurança não está totalmente estabelecida. É um antimicrobiano de uso
endovenoso em bolus (injeção acima de 5 minutos) ou em infusão contínua
(por mais de 15 a 30 minutos), diluído em água bidestilada ou solução salina ou
glicofisiológica. Seu uso deve ser criterioso em pacientes com história de
hipersensibilidade a - lactâmicos. Deve-se ajustar a dose em pacientes com
insuficiência renal.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais freqüentes são diarréia (2,3%), rash (1,4%), náusea e
vômitos (1,4%), e inflamação no sítio de injeção (1,1%). A incidência de
náuseas e vômitos com meropenem é menor que com o imipenem e superior
em comparação às cefalosporinas. Elevações das enzimas hepáticas e
trombocitopenia têm sido descritos. Seu uso é bem tolerado em pacientes com
meningite e não está associado ao risco de convulsões, como ocorre com o
uso do imipenem, principalmente em nefropatas e pacientes com patologias
neurológicas sobrepostas. O uso na gravidez e na lactação não está
estabelecido e, portanto, não deve ser utilizado, a menos que o benefício
suplante os riscos para o feto.
A segurança do uso do meropenem em neonatos ainda não está bem
estabelecida. Estudos têm revelado altas taxas de trombocitopenia (até 50%),
alterações na função renal e hepática (colestase) e candidíase oral (até 30%).
Comparação com outros -lactâmicos modernos
Estudos in vitro têm demonstrado consistentemente a superioridade do
meropenem em relação ao aztreonam, piperacilina/ tazobactam e novas
cefalosporinas, em infecções por bactérias gram-negativas, principalmente
quando multirresistentes. Quatro ensaios clínicos randomizados revelam uma
resposta
clínica
e
bacteriológica
similar
entre
o
meropenem
imipenem/cilastatina em pacientes adultos em terapia intensiva (4).
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VIII – Metodologia:
1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Lilacs, Medline e Biblioteca
Cochrane), PubMed, OVID.
2. Descritores (DeSC) utilizados: Meropenem
3. Desenhos dos estudos procurados: Metanálise. Revisão
Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. Estudo
experimental.
4. População incluída: pacientes submetidos a tratamento com
Meropenem.
5. Período da pesquisa: 1995 a 2006
6. Resultados: 3 estudos experimentais, 2 artigos de revisão, 1
consenso de especialistas.
IX – Revisão Bibliográfica:
Uma visão geral do Programa (MYSTIC) de Coleção de Informações dos
testes anuais de Susceptibilidade do Meropenem: 1997 – 2004
O
Programa (MYSTIC) de
Coleção
de Informações
dos
testes
de
Susceptibilidade Anualmente do Meropenem é o único estudo global de
vigilância, multicêntrico, longitudinal, iniciado em 1997. Todos os centros
participantes usam o meropenem e examinam bactérias gram-positivas e gramnegativas, excetuando aquelas sabidamente resistentes aos carbapenemicos,
como o estafilococos meticilino-resistente, o Enterococcus faecium, e o
Stenotrophomonas maltophilia. Empregando metodologia padronizada, com
controle de qualidade e reconhecida internacionalmente, os programas
examinam a susceptibilidade quantitativamente e investigam os padrões de
resistência bacteriana. O estudo revelou que o meropenem e o imipenem são
os agentes antimicrobianos testados mais ativos contra as enterobactérias
(Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Escherichia coli, Klebsiella spp, etc) tanto
na Europa quanto na América do Norte. Essas bactérias tem mostrado
resistência
crescente
aos
Piperacilina/tazobactam e
-lactâmicos
(Ceftazidime,
Ceftriaxone,
aztreonam), fluoroquinolonas (Ciprofloxacin), e
aminoglicosídeos (gentamicina). Os carbapenemicos mantiveram sua potência
contra cepas produtoras de
-lactamases de amplo espectro e -lactamases
AmpC. O meropenem também foi altamente eficaz contra a Pseudomonas
aeruginosa, com uma susceptibilidade global de 75,4%. Juntamente com a
tobramicina e a piperacilina /tazobactam, foram os antimicrobianos mais ativos
contra esse bacilo gram-negativo. De todos as drogas analisadas, as
fluoroquinolonas foram as que exibiram perda mais rápida da atividade contra a
Pseudomonas aeruginosa, com taxa de resistência maior que 30%. Em relação
às bactérias gram-positivas, o S aureus meticilino-sensível foi susceptível em
100% das culturas ao meropenem, imipenem e cefepime, e 88% ao
ceftazidime. O uso indiscriminado e a má utilização dos antimicrobianos é o
fator primordial no aumento da resistência bacteriana. Existe relação entre a
freqüência
de
uso
e
as
taxas
de
resistência
à
ciprofloxacina
e
9
piperacilina/tazobactam entre as enterobactérias, de tal modo que a um
aumento de 2 vezes no uso da ciprofloxacina seguiu-se um aumento de 83,8%
na resistência. Em relação aos carbapenemicos, a literatura também tem
revelado um aumento das taxas de resistência devido ao desenvolvimento de
clones altamente resistentes, principalmente em populações específicas de
pacientes, como neutropênicos, portadores de fibrose cística, em terapia
intensiva, etc. Um recente estudo de Figueirdo-Mendes et al(2005) identificou 5
clones principais de 5 unidades de terapia intensiva no Brasil, contabilizando 36
cepas de Pseudomonas aeruginosa, resistentes ao meropenem ou imipenem
além de, pelo menos, 2 dos seguintes antimicrobianos: ciprofloxacin, cefepime,
ceftazidime, ou piperacilina/tazobactam. O estudo MYSTIC revelou que as
cepas de bactérias isoladas (Gram-negativas, Pseudomonas aeruginosa, etc)
da América Latina eram mais resistentes a todas as classes de antimicrobianos
do que na América do Norte e Europa. As variações geográficas de
susceptibilidade se devem a diferenças nas prescrições dos antimicrobianos
(uso exagerado na América Latina) e nas práticas de controle de infecção
levando a uma prevalência de cepas resistentes. Entretanto, os dados desse
estudo revelam que o uso criterioso e extensivo do meropenem não está
associado
a
um
aumento
da
resistência.
Conseqüentemente,
os
carbapenemicos, por serem antimicrobianos de largo espectro, podem ser
rotineiramente utilizados no tratamento de infecções graves.
Traçando
o
perfil
farmacodinâmico
do
imipenem,
meropenem
e
ertapenem contra isolados clínicos de Escherichia coli and Klebsiella spp.
do Brasil
As
-lactamases de espectro estendido são um grupo de enzimas para as
quais o substrato de ação se estende para as oximino-cefalosporinas (p. e.,
cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefuroxime e cefepime). A maioria dessas
enzimas se localiza em plasmídeos e confere resistência a penicilinas,
cefalosporinas e monobactans. Essas enzimas têm sido identificadas
freqüentemente na Escherichia coli e Klebsiella spp. Atualmente, os
:
carbapenemicos imipenem e meropenem são considerados antibióticos de
escolha para tratamento de infecções causadas por bactérias produtoras de
-
lactamases de espectro estendido , uma vez que a resistência cruzada entre as
classes de antibióticos é comum nesses organismos, porém permanece
susceptível aos carbapenemicos. O ertapenem, um novo carbapenemico de
uso diário em dose única, tem o mesmo espectro microbiológico do
meropenem, entretanto, com menor atividade contra a maioria das bactérias
não fermentadoras, particularmente Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter
spp .O objetivo desse estudo foi comparar o perfil farmacodinâmico do
meropenem, ertapenem e imipenem contra Escherichia coli e Klebsiella spp
produtoras de
-lactamases de espectro estendido e identificar possíveis
diferenças entre esses compostos. O estudo foi realizado com 133 isolados
bacterianos de Escherichia coli (29), Klebsiella pneumoniae (97) e Klebsiella
oxytoca (7) representativos de processos infecciosos coletados em pacientes
de 20 centros hospitalares do Brasil e utilizados no estudo MYSTIC 2004
edição brasileira. Os resultados in vitro revelaram que as colônias isoladas
eram 100% susceptíveis ao imipenem e meropenem e em 97% ao ertapenem.
Quatro colônias de Klebsiella pneumoniae foram resistentes ao ertapenem.
Todas as colônias foram resistentes às cefalosporinas de 3ª e 4ª geração
(cefepime, ceftazidime, cefotaxime). O ertapenem 1g a cada 24h demonstrou,
nos testes, uma probabilidade de 96,26% (IC95%= 95,70 – 96,75) de atingir
nível bactericida para todas as bactérias testadas, versus 99,90% (IC95%=
99,77 – 99,96) para o meropenem 1g a cada 8h e 99,96%(IC95%= 99,85 –
99,99) para o imipenem 1g a cada 8h (p<0,05). Os achados desse estudo
sugerem que o meropenem e o imipenem devem ser considerados como
antimicrobianos de primeira-linha no tratamento de infecções por bactérias
produtoras de
-lactamases de espectro estendido no Brasil. O ertapenem,
apesar de ser um agente efetivo para uso empírico no tratamento dessas
infecções, apresenta uma Concentração Inibitória Mínima (CIM) maior que o
meropenem e o ertapenem.
)
X- Avaliação de Impacto financeiro:
Medicamento
Apresentação Laboratório
Valor unitário (R$)
Meropenem
500 mg Genérico Eurofarma
61,95
Meropenem
1 g Genérico Eurofarma
107,46
Imipenem + cilastatina
500 mg Genérico - ABL
51,99
Ciprofloxacino
200 mg Genérico Eurofarma
19,46
Ciprofloxacino
400 mg Genérico Eurofarma
38,92
Cefepime
1 g Genérico Eurofarma
28,36
Cefepime
2 g Genérico Eurofarma
51,55
Ceftriaxona
1 g Genérico Eurofarma
18,88
Ceftazidima
1 g Genérico Eurofarma
15,59
Aztreonam
1 g Genérico Eurofarma
62,89
Tazobactam+ piperacilina
2,25 mg Genérico Eurofarma
31,91
Tazobactam+ piperacilina
4,50 Genérico Eurofarma
50,98
Tratamento empírico com Antibióticos:
-Pneumonia Hospitalar leve a moderada com mais de 5 dias de internação
e história de uso prévio de antimicrobianos (primeira opção e alternativas
dependem dos antimicrobianos usados previamente):
–
1ª opção: Cefepime 1g a cada 8h (R$ 85/dia) + Vancomicina
–
Alternativas:
Ciprofloxacina 400 mg a cada 12h (R$77,84) + Vancomicina,
Ou Meropenem 1 g EV a cada 6h (R$429,84/dia)
Ou Imipenem 500 mg a cada 6h (R$207,96)+ Vancomicina,
Ou Piperacilina/Tazobactan 4,5 g a cada 6h (R$203,92)+ Vancomicina
*
- Pneumonia Hospitalar grave com mais de 5 dias de internação e história
de uso prévio de antimicrobianos (primeira opção e alternativas
dependem dos antimicrobianos usados previamente):
–
1ª opção: Imipenem (R$207,96) /Meropenem (R$429,84/dia)+ Vancomicina
–
Alternativas:
Ciprofloxacina + Amicacina + Vancomicina,
Cefepime + Ciprofloxacina + Vancomicina
-Infecções intra-abdominais: Peritonite Bacteriana secundária
–
Piperacilina/ Tazobactam 4,5 g EV 6/6h (R$203,92) + Metronidazol 500 mg
EV 8/8h
–
ou Imipenem 500 mg EV 6/6h (R$207,96)
–
ou Meropenem 1 g EV 6/6h (R$429,84/dia)
–
ou Ciprofloxacina 400 mg 12/12h (R$77,84)+ Metronidazol 500 mg EV 8/8h
–
ou Cefalosporina 3ª ou 4ª geração (Ceftazidime, Ceftriaxona ou Cefepime)
+ Metronidazol 500 mg EV 8/8h
–
2ª escolha: uso de clindamicina como anaerobicida e aminoglicosídeos
devido à toxicidade e má distribuição em cavidades
–
Meningite por bacilos gram-negativos (espécies de Enterobacter,
Pseudomonas, Acinetobacter)
–
Cefepime 2 g EV 8/8h (R$170/dia),
–
Ceftazidime 2 g EV 8/8h (R$93,54),
–
Meropenem 2 g EV 8/8h (R$859,68/dia),
–
Imipenem 1 g EV 8/8h (R$415,92);
–
para cepas resistentes a cefalosporinas,
aminoglicosídeos por via intratecal.
considerar
o
uso
de
XI – Parecer do G.T.A.S.
O GTAS recomenda os seguintes critérios na utilização do Carbapenemicos
(Imipenem e Meropenem):
–
Uso restrito para o tratamento empírico de infecções nosocomiais graves,
por bactérias multirresistentes em pacientes com mais de sete dias de
internação, ou pacientes imunodeprimidos e/ou com uso prévio de
antibióticos de largo espectro.
XII – Referências Bibliográficas:
1. Shah D, Narang M. Drug Therapy: Meropenem. Indian Pedriatics 2004; 42:
443-450.
2. Pfaller MA, Jones RN. A review of the in vitro activity of meropenem and
comparative antimicrobial agents tested against 30.254 aerobic and anaerobic
pathogens isolated worldwhile. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28: 157-63.
3. Jones RN, Rhomberg PR, Varnam DJ, Mathai D. A comparison of
antimicrobial activity of meropenem and selected broad-spectrum antimicrobials
tested against multi-drug resistant Gram-negative bacilli including bacteraemic
Salmonella spp.: initial studies for the MYSTIC program in India. Int J
Antimicrob Agents 2002; 20: 426- 41.
4. Hurst M, Lamb MH. Meropenem: a review of its use in patients in intensive
care. Drugs 2000; 59: 653-80.
5. Jones RN, Mendes C, Turner PJ, Masterton R. An overview of the
Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC)
Program : 1997 – 2004. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53: 247-56.
6. Kiffer CRV, Kuti JL, Eagye KJ, Mendes C, Nicolau DP. Pharmacodynamic
profiling of imipenem, meropenem and ertapenem against clinical isolates of
extended-spectrum -lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella spp.
from Brazil. International Journal of Antimicrobial Agents 2006; 28: 340-44.