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40 J Bras Nefrol 2001;23(1):40-4 Relato de caso: Aspectos clínicos e fisiopatológicos da síndrome de Gitelman três casos Terezinha Mazzeo, José Roberto Boselli Junior, Janine Ruth Barnett, Areuza Célia A Vianna, Anuar Michel Matni, Vinícius DA Delfino e Altair Jacob Mocelin Resumo As diferenças entre a síndrome de Gitelman e a síndrome de Bartter têm sido bastante discutidas na literatura médica, tanto no que diz respeito aos recentes conhecimentos da área molecular e genética quanto aos aspectos laboratoriais. São apresentados os casos de três irmãos com alcalose metabólica hipocalêmica associada às alterações clássicas da síndrome de Gitelman: hipomagnesemia e hipocalciúria. Os autores fazem uma revisão de aspectos fisiopatológicos e terapêuticos das duas síndromes e sugerem a lembrança da síndrome de Gitelman no diagnóstico diferencial das hipocalemias. )>IJH=?J Hospital Evangélico de Londrina, Londrina, PR, Brasil Endereço para correspondência: Terezinha Mazzeo Instituto do Rim Av. Bandeirantes, 804 86010-010 Londrina, PR Fax: (0xx43) 321-1824 Hipocalemia. Hiperaldosteronismo. Doença de Bartter. Alcalose. Hypokalemia. Hyperaldosteronism. Bartters disease. Alkalosis. The differences between Gitelman´s and Bartter´s syndromes have been a matter of debate on medical publications, either regarding the recent advances in their molecular and genetic aspects or in their laboratorial findings. We report the cases of three siblings with hypokalemic metabolic alkalosis and two other disturbances which are considered to be classical findings of Gitelman´s syndrome: hypomagnesemia and hypocalciuria. A review is made on physiopathologic and therapeutic aspects of both syndromes and it is suggested that Gitelman´s syndrome should be included in the differential diagnosis of hypokalemia. Introdução Desde a descrição de três casos de alcalose metabólica hipocalêmica e hiperaldosteronismo associados a hiperplasia do aparelho justaglomerular por Bartter et al, em 1962, e a adição de hipomagnesemia e hipocalciúria a esse quadro por Gitelman et al em 1966, têm sido freqüentes os relatos das duas síndromes, embora, muitas vezes, as características clínicas e laboratoriais não permitam a distinção entre elas. Na verdade, muitos autores consideram a segunda uma variante clínica mais branda daquela descrita inicialmente.1-3 Em artigo de revisão recente, Károlyi et al1 sugerem que as síndromes Bartter-like podem ser subdivididas, quanto à forma clínica, em três subtipos: síndrome de Bartter neonatal (síndrome da hiperprostaglandina E), síndrome de Bartter clássica e síndrome de Gitelman. A forma neonatal se apresenta com sintomas bastante graves relacionados a poliúria (polidrâmnio com conseqüente prematuridade), depleção grave e febre (altas concentrações de prostaglandina E2 sistêmica). O comprometimento da função renal ocorre por nefrocalcinose secundária a hipercalciúria.1,3 J Bras Nefrol 2001;23(1):40-4 41 Mazzeo T et al. Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica Na forma clássica da síndrome de Bartter, geralmente identificada na infância e adolescência, os acometidos apresentam-se com alcalose metabólica hipocalêmica associada a déficit de crescimento e atraso no desenvolvimento, perda renal de sal, vômitos, fraqueza muscular, tetania e convulsões. Nefrocalcinose é rara. Casos oligossintomáticos podem ser diagnosticados ocasionalmente por exames laboratoriais.3 A síndrome de Gitelmam é geralmente assintomática ou apresenta-se com episódios transitórios de fadiga, fraqueza e paralisias musculares ou tetania. Visando chamar a atenção para a inclusão do diagnóstico da síndrome de Gitelman na investigação etiológica dos pacientes com hipopotassemia, apresentase os casos de três irmãos portadores desta síndrome, acompanhados no Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná e no Instituto do Rim de Londrina, PR. Relato dos casos Caso 1 Paciente de 46 anos, sexo masculino, admitido no Pronto-Socorro do Hospital Universitário de Londrina, PR, com quadro de paralisia flácida generalizada, interpretada inicialmente como síndrome de GuillainBarré. Crises de fraqueza muscular já haviam ocorrido outras vezes nos últimos seis anos. Não havia uso de diuréticos, laxativos ou quaisquer outras drogas. Na admissão, apresentava-se sem alterações no crescimen- to/desenvolvimento, hidratado, com pressão arterial de 110/70 mmHg e força muscular diminuída acentuadamente. Os exames laboratoriais indicavam hipocalemia, hipomagnesemia e alcalose metabólica (Tabela 1). A função renal era normal. Iniciada a investigação, foram observados também hipocalciúria e níveis normais de magnésio urinário (Tabela 2). A atividade de renina e a aldosteronemia estavam aumentadas (Tabela 1). O tratamento foi realizado com reposição de potássio, indometacina (150 mg/dia) e espironolactona (200 mg/dia), com remissão dos episódios de fraqueza muscular mas persistência da hipocalemia, com níveis variando de 1,9 mEq/l a 2,9 mEq/l. Caso 2 Mulher, 58 anos, com quadro de fraqueza muscular episódica, sendo tratada pela neurologia como paralisia periódica familiar. Assintomática no período intercrises. Negava uso de diuréticos e laxativos. Ao exame físico, crescimento/desenvolvimento normais, pressão arterial de 110/70 mmHg, hidratado, com fraqueza muscular discreta e reflexos neurológicos normais. A creatinina sérica era normal, com alcalose metabólica hipocalêmica, hipomagnesemia e hipocalciúria (Tabelas 1 e 2). Apesar da atividade da renina plasmática estar no limite superior da normalidade, havia hiperaldosteronismo (Tabela 1). O tratamento foi instituído com reposição de potássio e indometacina em doses que variaram de 25 mg/dia a 100 mg/dia, porém sem Tabela 1 Dosagens de eletrólitos, aldosterona e atividade de renina plasmática nos três casos de alcalose hipocalêmica estudados Substância K+ (mEq/l) Cl- (mEq/l) Mg++ (mg/dl ) Ca++(mg/dl ) HCO3- (mEq/l ) Aldosterona (ng/dl) Atividade de renina (ng/ml/h) Caso 1 1,50 92,00 1,70 9,00 31,00 28,00 21,43 Caso 2 2,80 103,00 1,70 9,00 32,80 47,10 3,56 Caso 3 2,10 105,00 1,70 8,30 31,20 40,00 13,70 Referências 3,505,00 95,00110,00 1,902,50 8,8011,00 23,0025,00 4,0019,00 0,303,50 Tabela 2 Dosagens de eletrólitos em amostras de urinas de 24 horas nos três casos de alcalose hipocalêmica estudados Eletrólito K+ (mEq/l) Na (mEq/l) Cl- (mEq/l) Ca++ (mg/Kg) Mg++ (mg/dl) Caso 1 43,80 334,00 261,00 1,16 7,00 Caso 2 84,00 98,00 125,00 0,12 58,00 Caso 3 32,00 150,00 --1,35 41,00 Referência 25,00135,00 40,00220,00 170,00254,00 2,004,00 48,00152,00 42 J Bras Nefrol 2001;23(1):40-4 Mazzeo T et al. Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica normalização do potássio sérico (níveis entre 2,7 mEq/ l e 3,1 mEq/l), mesmo após a associação de espironolactona (50 mg/dia). Caso 3 Homem de 43 anos, assintomático, procurou nefrologista pela história de potássio baixo no sangue identificada em dois de seus irmãos. Neste caso, ao contrário dos dois anteriores, o paciente, apesar da hipocalemia significativa, encontrava-se completamente assintomático. A pressão arterial era normal (110/75 mmHg) e o paciente estava hidratado. O eletrocardiograma demonstrava achatamento da onda T. O teste ergométrico realizado não revelou qualquer tipo de arritmia. A tolerância à glicose e a função renal eram normais. Constatou-se ainda alcalose metabólica hipocalêmica com hipomagnesemia e hipocalciúria, além do hiperaldosteronismo e da atividade aumentada de renina plasmática. As principais justificativas neste caso para a instituição do tratamento foram os possíveis riscos de arritmia ventricular e de nefropatia hipocalêmica.4 O paciente foi tratado inicialmente com reposição de potássio oral, sem sucesso. Quando se adicionou espironolactona, houve normalização do potássio sérico. Quando o paciente parou, sem orientação médica, de tomar espironolactona por ginecomastia dolorosa, o potássio retornou aos valores prétratamento (Figura). Comentários A hipocalemia e a alcalose metabólica, somadas à hipomagnesemia e à hipocalciúria, que podem se apre- sentar clinicamente com quadros variando de fraqueza até paralisia muscular, caracterizam a síndrome de Gitelman. Na maioria das vezes, o curso clínico é de manifestações leves, sendo diagnosticado em adultos oligo ou assintomáticos em investigação de hipocalemia. Os casos apresentados ilustram um quadro de tubulopatia familial acometendo indivíduos na idade adulta sem comprometimento no desenvolvimento físico ou mental. O diagnóstico de Gitelman pode ser firmado com base nestas características clínicas e na ocorrência de hipomagnesemia e hipocalciúria. Além dos casos, uma irmã mais nova dos pacientes relatados, assintomática, apresenta potássio sérico na faixa de 3,2 mEq/l a 3,5 mEq/l. Há ainda três irmãos mais velhos, assintomáticos, os quais foram convocados para investigação mas, por motivos diversos, não compareceram. Um quarto irmão, também mais velho, faleceu de causa não relacionada. As principais características laboratoriais que distinguem a síndrome de Gitelman da de Bartter são a hipomagnesemia e a hipocalciúria presentes na primeira.5 Há quem diga, no entanto, que nem sempre o achado de hipocalciúria permite a distinção entre as síndromes.6 A hiperplasia do aparelho justaglomerular não é patognomônica da síndrome de Bartter ou de Gitelman, podendo ser encontrada na hipocalemia crônica/ diminuição do volume circulante efetivo, que ocorre, por exemplo, com o uso indiscriminado de diuréticos ou laxativos.3 Os pacientes 1 e 2 apresentaram episódios de fraqueza muscular associados à redução no potássio sérico, na ausência do uso de medicamentos promotores de hipocalemia. O paciente 3, embora com importante hipocalemia, encontrava-se completamente assintomático, refletindo a capacidade de adaptação do organismo à hipocalemia crônica. Todos os acometidos mostraram bom desenvolvimento físico e o aparecimento dos sintomas ocorreu na idade adulta. Tanto a pressão arterial quanto a função renal mantiveram-se dentro dos padrões da normalidade e nenhum edema ou depleção foi constatado. Discussão Figura Variação do potássio sérico em função do uso de espironolactona (Caso 3) As síndromes de Gitelman e de Bartter são classicamente descritas como autossômicas recessivas, embora seja possível a herança dominante com penetrância variável.1 As mutações genéticas responsáveis pelas alterações nas proteínas transportadoras estão localizadas no braço longo do cromossomo 15 na síndrome de J Bras Nefrol 2001;23(1):40-4 43 Mazzeo T et al. Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica Bartter,1 enquanto que o defeito em Gitelman apresenta grande heterogeneidade, com diferentes mutações identificadas no braço longo do cromossomo 16.2,3 Foi demonstrado que a maioria dos doentes com síndrome de Gitelman são heterozigotos, tendo sido encontrados até três alelos mutantes numa mesma família acometida, levantando-se a hipótese de que a mutação do gene que codifica o co-transportador de sódio e cloro (NCCT) possa ser comum na população (prevalência de até 1%) e estar implicada na ocorrência de hipocalemia secundária ao uso de diurético.7 Considera-se, também, que os portadores de fenótipos mutantes de NCCT sejam, de certo modo, protegidos de hipertensão arterial.7 A ausência de hipertensão arterial na vigência de um estado de excesso de mineralocorticóide parece ser atribuível à liberação aumentada do óxido nítrico pelas células endoteliais8 associada ao efeito de depleção do espaço extra-celular, down-regulation dos receptores de angiotensina II e níveis elevados de prostaglandinas vasodilatadoras, calicreína e cininas.3 As bases fisiopatológicas da síndrome de Bartter estão relacionadas com defeitos em transportadores transepiteliais para o NaCl na porção espessa da alça de Henle ascendente. Já foram determinadas alterações em três proteínas como causa desta disfunção tubular renal: 1. proteína transportadora furosemida sensível Na+-K+2Cl- (NKCC2);6,7,9 2. canal apical de K+ regulado por ATP (ROMK);7 3. canal baso-lateral de Cl- rim-específico (Cl-C-Kb).1,3 Na síndrome de Gitelman, especificaram-se alterações na proteína que faz o co-transporte de NaCl (NCCT) localizada no túbulo contorcido distal (TCD).10,11 Os mecanismos precisos que produzem hipocalciúria e hipomagnesemia na síndrome de Gitelman ainda são desconhecidos. A hipocalciúria parece estar relacionada com a alteração do NCCT no TCD, promovendo diminuição da absorção de NaCl neste segmento. Por outro lado, o efluxo de Cl- da célula tubular para o interstício está patente via canais de Cl- da membrana baso-lateral tornando o meio intracelular hiperpolarizado e produzindo o gradiente que favorece o influxo de Ca++ pelos canais apicais da membrana.3 Sabe-se que cerca de 60% do magnésio (Mg++) é reabsorvido na porção espessa da alça de Henle e somente 5% a 10% da reabsorção ocorre no TCD em condições normais. Na síndrome de Bartter, na qual há prejuízo de absorção na alça de Henle, a carga de Mg++ apresentada ao TCD é maior. A absorção do Mg++ no segmento distal do néfron é estimulado por depleção de volume, alcalose metabólica e vasopressina. Deste modo, acredita-se que a moderada perda de sal que ocorre na síndrome de Bartter seja a responsável pela manutenção da normomagnesemia, enquanto que a depleção em menor proporção da síndrome de Gitelman promova magnesiúria mais importante.3 Acredita-se ainda que nesta síndrome, o defeito no NCCT promova diretamente perda de Mg++ associada ao transporte de sódio.3 A modulação deste mecanismo parece ser dependente da concentração intracelular de Mg++ que regula o número de canais deste íon na membrana luminal do segmento cortical ascendente da alça de Henle.12 A ausência de hipermagnesiúria nos casos relatados pode ser, portanto, secundária à maior reabsorção de Mg++ na alça de Henle como tentativa de compensar a perda distal do cátion. Desta forma, entende-se que o paciente 1 tenha resposta tubular adequada à hipomagnesemia, ao contrário dos outros dois que apresentam níveis urinários de Mg++ inapropriadamente dentro ou próximo da normalidade. É também descrita a possibilidade de ocorrência de penetrância variável de um gene mutante que promoveria heterogeneidade nos achados de hipocalciúria e hipomagnesemia dentro da Síndrome de Gitelman.6 Em artigo de revisão,13 Scheinman et al. fornecem descrição gráfica de excelente qualidade dos mecanismos fisiopatológicos básicos que determinam as alterações acima descritas. O tratamento da síndrome de Gitelman baseiase na reposição de potássio, podendo utilizar-se diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida ou triantereno) quando há persistência da hipocalemia apesar da reposição oral. O uso destas drogas visa exclusivamente adequar o balanço total de potássio e não interfere diretamente nos passos fisiopatológicos acima descritos. Além da reposição de potássio, faz-se necessária a suplementação do magnésio que, além de corrigir o déficit, facilita a correção da hipocalemia. O uso de inibidores da ciclooxigenase é classicamente proposto nas síndromes de Bartter e de Gitelman,4 tendo sido indicado, em 1992, para o tratamento de dois dos casos aqui relatados. A demonstração por Luthy,14 em 1995, de níveis urinários normais de PGE2 nos pacientes com Gitelman, fez com que a indicação para o uso destas drogas ficasse restrito aos portadores de Bartter. 44 J Bras Nefrol 2001;23(1):40-4 Mazzeo T et al. Síndrome de Gitelman: fisiopatologia e clínica Referências 1. Kàrolyi L, Koch MC, GrzeschiK KH, Seyberth H. The molecular genetic approach to Bartters Syndrome. J Mol Med 1998;76:317-25. 2. Kurtz I. Molecular pathogenesis of Bartters and Gitelmans syndromes. Kidney Int 1998;54:1396-410. 3. Guay-Woodford LM. Bartter syndrome: unreaveling the pathophysiologic enigma. Am J Med 1998;105:151-61. 4. Rose BD. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. 4th ed. Boston: Mc Graw Hill Inc.; 1994. p. 776-822. 5. 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