biossíntese, biotransformação e ações da

1
BIOSSÍNTESE, BIOTRANSFORMAÇÃO E AÇÕES DA VITAMINA D3 POR MEIO DE
SEU METABÓLITO PRINCIPAL: O CALCITRIOL
BIOSYNTHESIS, BIOTRANSFORMATION AND SHARES OF VITAMIN D3 BY IT´S
MAIN METABOLITE: CALCITRIOL
Liana Signorini1
1
Farmacêutica bioquímica e industrial pela Universidade Federal do Paraná, especialista em
Biologia Molecular (Faculdade Dom Bosco/IBMP-PR), em Saúde Coletiva (Universidade
Positivo),
em
Hematologia
Laboratorial
(PUC-PR)
e
em
Farmacologia
e
Interações
Medicamentosas (Centro Universitário Uninter), Curitiba - PR.
Correspondência: Liana Signorini
Rua Francisco Torres, 631 ap.22 CEP: 80060-130
Fone: (41)99156-9217
E-mail: [email protected]
Este trabalho deve ser atribuído ao Centro Universitário Uninter
A autora declara que não tem qualquer conflito de interesse a divulgar em relação a este manuscrito.
RESUMO
A vitamina D3 ou colecalciferol é, na realidade, um pró-hormônio. Após ser sintetizada
fotoquimicamente pela pele de animais superiores, passa por processos metabólicos até ser
biotransformada em um hormônio esteroide, responsável por suas principais ações, o calcitriol. A
ligação deste metabólito a receptores VDR, tanto de membrana quanto nucleares, desencadeia uma
cascata de interações moleculares importantes na regulação da concentração sérica de cálcio e
fósforo, na autoimunidade, no controle da hipertensão arterial, na obesidade, nas doenças infeciosas
e em alguns tipos de câncer. Em virtude de a biossíntese dessa vitamina estar sujeita à interferência
de diversos fatores, de ela se apresentar em baixas concentrações em fontes naturais e de suas
reservas serem verificadas por meio das dosagens séricas de calcidiol - e não de calcitriol -, ainda
não há valores de referência bem estabelecidos para suas dosagens sanguíneas, nem biomarcadores
que consigam definir, com precisão, suas necessidades biológicas em todos os estágios da vida.
Dessa forma, a hipovitaminose D tomou proporções mundiais, atingindo, além das populações de
risco (crianças, gestantes, idosos e indivíduos institucionalizados), adolescentes e adultos.
Palavras-chave: Vitamina D3. Calcidiol. Calcitriol. VDR. Cálcio.
ABSTRACT
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Vitamin D3 or cholecalciferol, in fact, is a pro-hormone. After being photochemically synthesized
by higher animals´ skin, is metabolically processed into calcitriol: a steroid hormone, responsible
for its main action. The connection of this metabolite to membrane and nuclear VDR receptors,
triggers molecular interactions´s cascade, important in the serum calcium and phosphorus´
regulation, in autoimmunity, hypertension´s control, obesity, infectious diseases and in some types
of cancers. Because the biosynthesis of vitamin is subject several factors´ interferation, it is present
at low concentrations in natural resources and its reserves are verified by the serum levels of
calcidiol - not calcitriol -, there are no well-established reference values for its blood dosages, or
biomarkers that are able to define, precisely, its biological needs in all life stages. Thus, vitamin D
deficiency has taken global proportions, reaching, in addition to the populations at risk (children,
pregnant women, elderly and institutionalized individuals), adolescents and adults.
Keywords: Vitamin D3. Calcidiol. Calcitriol. VDR. Calcium.
INTRODUÇÃO
Apesar de ser essencial para a vida de animais superiores, a vitamina D3 - também chamada
de colecalciferol - não é, tecnicamente, uma vitamina (fator dietético essencial), mas sim um próhormônio, pois seus efeitos biológicos importantes ocorrem por meio da ligação de seu metabólito
renal principal - o calcitriol ou 1,25(OH)2D3 - aos receptores VDR (Vitamin D Receptor - Receptor
da Vitamina D) (1,2). A ampla distribuição dos VDRs e da enzima 1α-hidroxilase (que dá origem
ao calcitriol) nas células do organismo humano mostra que o calcitriol está envolvido em uma
ampla gama de funções envolvendo a homeostase sistêmica (3,4); por isso, ele é considerado um
hormônio esteroide (2).
Logo, o aporte inadequado de vitamina D pode ter impactos potenciais à saúde, que vão
além de raquitismo e osteomalácia. Dentre eles, destacam-se: osteoporose, doenças infecciosas e
autoimunes, diabetes mellitus, hipertensão arterial, obesidade e vários tipos de câncer (5,6). A
hipovitaminose D tem alta prevalência em todo o mundo, não apenas em grupos considerados de
risco (crianças, gestantes, idosos e indivíduos institucionalizados), mas também em adultos jovens e
adolescentes (7).
A vitamina D apresenta-se em duas formas: colecalciferol (D3) e ergocalciferol (D2). A
primeira é sintetizada na pele pela ação da radiação solar ultravioleta B (UVB) sobre o precursor da
vitamina D3 (7-dehidrocolesterol ou pró-vitamina D3), mas também pode ser encontrada em alguns
alimentos. A segunda é sintetizada a partir de um esteroide fúngico (ergosterol), está pouco
disponível naturalmente nos alimentos, mas é usada como suplemento alimentar. Ao se formarem,
ambas ainda são inativas, ou seja, não têm atividade biológica intrínseca. Elas precisam passar por
processos metabólicos idênticos (duas reações de hidroxilação) até serem transformadas em
produtos biologicamente ativos (1,8,2,9,10).
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Dentre os fatores que interferem na síntese cutânea da vitamina D3 destacam-se:
pigmentação da pele, idade, utilização de protetor solar, estações do ano, período do dia, região
geográfica, latitude (geoposicionamento), tempo de exposição à luz, nutrição e hábitos culturais
(1,11,10,7).
BIOSSÍNTESE E BIOTRANSFORMAÇÃO DA VITAMINA D3
Nos seres humanos, a pró-vitamina D3 é produzida pela pele (11). O sistema de duplas
ligações conjugadas presente em seu anel B permite a absorção da luz solar (radiação ultravioleta
UVB), no comprimento de onda de 290 - 315 nm, iniciando uma série de transformações complexas
que rompem este anel, resultando na pré-vitamina D3 (8,2). Esta, por sua vez, sofre um rearranjo
molecular (isomerização) induzido pelo calor (lise térmica à temperatura corporal), formando
homodímeros e transformando-se em vitamina D3 em, aproximadamente, 24 horas (12,11,8)
(Figura 1).
A presença do anel ciclopentanoperidrofenantreno torna a estrutura molecular da vitamina
D3 intimamente relacionada à de hormônios esteroides clássicos, tais como estradiol, cortisol e
aldosterona. Porém, como há uma quebra na ligação entre os carbonos 9 e 10 do anel B, é
considerada um secosteroide (2) (Figura 1).
Após longa exposição aos raios UVB, o mecanismo de isomerização pode dar origem a
compostos biologicamente inativos (taquisterol e lumisterol) e a própria vitamina D3 pode ser
degradada em fotoprodutos inertes (suprasterol I, suprasterol II e 5,6-trans-vitamina D) evitando,
assim, excesso de produção e acúmulo excessivo de metabólitos (Figura 2) (13,1,14,10).
Como são compostos lipossolúveis, o colecalciferol e seus derivados, uma vez incorporados
ao organismo (pela alimentação ou síntese cutânea), conjugam-se aos sais biliares, formando
micelas. Assim, são mantidos em suspensão no meio aquoso do intestino delgado proximal, para
que possam ser absorvidos (11,8).
Após absorção pela mucosa intestinal, por difusão simples, passam à corrente sanguínea e
circulam ligados à DBP (D-Binding Protein - Proteína Ligadora da Vitamina D, uma globulina,
produzida pelo fígado), formando um complexo, até atingirem seus órgãos-alvo (11,8,15). A
transferência para as DBPs ocorre de forma lenta, já que a afinidade por estes transportadores é,
relativamente, baixa (da ordem de 1x10-5 a 1x10-7 mol/L) (12,15). A vitamina D3 circula, também,
ligada à albumina (11,8) (Figura 3).
Quando proveniente da dieta, o colecalciferol é transportado por quilomícrons para que
possa ser captado por tecidos periféricos, como o adiposo e o muscular, por meio da ação da
lipoproteína lipase. Após passar pelos sistemas linfático e venoso, é captado pelo fígado (a partir do
quilomícron remanescente) e removido da corrente sanguínea, rapidamente (12,15) (Figuras 4 e 5).
4
Nas células hepáticas, a vitamina D3 sofre a primeira hidroxilação enzimática, no carbono
25, pela 25-hidroxilase, sendo convertida em 25(OH)D3 (calcidiol). Esta etapa ocorre no sistema
microssomal (CYP2R1 - citocromo P450) ou no sistema mitocondrial (CYP27A1), tal como ocorre
com esteroides e diversas drogas (Figuras 3 e 4). Ela é pouco regulada; assim, não previne variações
sazonais nas concentrações plasmáticas de calcidiol, apesar de a maior parte dele ser depositada no
tecido adiposo (1,11,8,15) (Figura 5). Assim, os níveis sanguíneos de 25(OH)D3 refletem sua
reserva corporal (8,14) e podem ser detectados na circulação após 7 dias (16).
A lipofilicidade da vitamina D, a afinidade de seus metabólitos pelos transportadores
plasmáticos e as taxas de síntese e degradação de seus metabólitos determinam, em grande parte,
sua farmacocinética (JONES, 2008). Alguns fatores dietéticos podem auxiliar ou reduzir sua
biodisponibilidade: ácidos graxos de cadeia longa facilitam sua absorção, enquanto a ingestão de
etanol e fibras leva à diminuição de sua biodisponibilidade, pois o etanol promove perda biliar de
25(OH)D3 e as fibras promovem eliminação rápida dos metabólitos (17,18).
Apesar de ser o metabólito mais abundante na circulação sanguínea, o 25(OH)D3 ainda tem
pouca atividade biológica; portanto, necessita de uma segunda metabolização para se tornar ativo.
Assim, unido à transcalciferina (uma α-globulina, sintetizada pelo fígado), é transportado até os rins
(8). Por ter um tempo de meia-vida longo (2 a 3 semanas), o 25(OH)D3 circulante (ligado à DBP) é
considerado reservatório para a próxima hidroxilação (6).
Nas mitocôndrias dos túbulos contorcidos proximais dos rins está presente a enzima 1αhidroxilase, uma ferredoxina que faz parte do citocromo P450 (CYP27B1). Ela faz a segunda
hidroxilação, agora no carbono 1, convertendo o 25(OH)D3 em 1,25(OH)2D3, que é o metabólito
biologicamente ativo. Esta etapa é estritamente controlada (12,11,8,6,19) (Figuras 3 e 4).
Não obstante o rim seja o principal sítio de hidroxilação para a forma ativa da vitamina D3,
células de outros tecidos (ossos, placenta, próstata, mama, cólon, cérebro, pâncreas, endotélio,
sistema imune, intestino, pele, paratireoide, hipófise, miócitos, células da musculatura lisa e
esquelética) também possuem a maquinaria enzimática (CYP27B1) e os VDRs para produzirem o
1,25(OH)2D3, gerando respostas biológicas locais (20,11,21,15,8,2,19,4). Acredita-se, assim, que a
1α-hidroxilase extrarrenal tenha função parácrina ou autócrina (15,19) e que o 1,25(OH)2D3
produzido nestes sítios não atinja o sistema circulatório, não aumentando, assim, sua concentração
plasmática de forma mensurável (2). Provavelmente, esta produção dependa da disponibilidade de
25(OH)D3 circulante, indicando a importância biológica de níveis plasmáticos suficientes deste
metabólito (1) (Figura 6).
A vitamina D3 gera, aproximadamente, 41 metabólitos (19). O 25(OH)D3 pode ser
hidroxilado no carbono 24, pela enzima 24-hidroxilase, resultando em: 24R,25(OH)2D3,
24S,25(OH)2D3 e 24,25(OH)D3. Esses metabólitos não têm ação biológica bem definida, mas
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sugere-se que correspondam à forma inativa do calcidiol (11,8). Os metabólitos mono, di e trihidroxilados apresentam polaridades progressivamente crescentes, culminando na forma solúvel em
água, o ácido calcitroico. A CYP24A1 desempenha papel crítico na degradação tanto de 25(OH)D3,
quanto de 1,25(OH)2D3, pela hidroxilação da cadeia lateral e da clivagem obtida pela oxidação no
carbono 24. Ela é responsável pela formação dos principais metabólitos: 24,25(OH)2D3,
25(OH)D3-26-23-lactona e ácido calcitroico (15). Este último é eliminado pela bile (10) (Figuras 3,
4 e 5).
RECEPTORES DA VITAMINA D3
Ao ser transportado pelas proteínas carreadoras até as células-alvo, o 1,25(OH)2D3 pode se
ligar a dois tipos de receptores: ao VDR nuclear (proteína de 50 KDa, pertencente à superfamília
dos receptores esteroides) ou ao VDR de membrana (11,2).
A ligação ao VDR de membrana é responsável pelas ações mais rápidas do 1,25(OH)2D3,
como aumento na absorção de cálcio pelo intestino, uma vez que é independente de ação genômica.
A estrutura bioquímica destes receptores ainda não é conhecida. A ação deles ocorre por meio da
alteração do transporte transmembrana de íons (como cálcio e cloro) ou por vias de sinalização
intracelular (mudanças no AMP cíclico, proteínas-quinases e MAP-kinases - Mitogen Activated
Protein - Proteínas Ativadoras de Mitoses). As MAP-kinases pertencem à família das proteínaquinases (serina e treonina-quinases), que podem ser ativadas pela fosforilação de resíduos de
tirosina, induzindo a citodiferenciação (através de segundos mensageiros) e a transcrição gênica.
Assim, as atividades genômicas e não-genômicas podem se complementar, já que a rápida ativação
de segundos mensageiros (como os íons) pode ativar (fosforilar) os VDRs e amplificar suas
atividades genômicas (22,11,23).
No entanto, o efeito biológico do 1,25(OH)2D3 é desencadeado, predominantemente, a partir
de sua conexão aos VDR nucleares. A afinidade deste receptor por esse metabólito é mil vezes
maior que por 25(OH)D3 (8) mostrando, assim, a importância do 1,25(OH)2D3 como único
metabólito ativo em condições fisiológicas. Os demais componentes da via de transdução de sinal
são importantes na manutenção dos metabólitos inativos no pool plasmático e longe da maquinaria
de transcrição nuclear (15).
Uma vez formado, o complexo hormônio-receptor interage com o RXR (Receptor de
Retinoide X), formando um heterodímero, que se liga aos VDREs (Vitamin D Response Element Elementos-Resposta da Vitamina D), que são sequências específicas de DNA presentes nas regiões
promotoras dos genes que são ativados pela vitamina D. Inicia-se, assim, uma cascata de interações
moleculares que modulam a transcrição gênica e a função celular nos tecidos em que se encontra
presente (11,19,10), ou seja, essa interação leva à transcrição de genes, seguida da síntese de RNA
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mensageiro (RNAm) para várias proteínas, tais como: osteocalcina, fosfatase alcalina (nos
osteoblastos), calbindina (calbindin - CaBP - Proteína Transportadora do Cálcio) e do próprio
receptor VDR (8,24) (Figura 6).
O processo de regulação da transcrição gênica é dependente de fatores coligantes (proteínas
modificadoras da transcrição gênica) (11). O gene que codifica o VDR está localizado no
cromossomo 12 e é similar ao de outros receptores nucleares. Mutações em alguns de seus
segmentos podem causar resistência ao 1,25(OH)2D3 (Haussler et al., 1998); deixando claro, assim,
que o VDR é determinante da atividade biológica do calcitriol (8,24).
Os VDRs compreendem três regiões distintas: a região N-terminal, com dois domínios de
ligação ao DNA, formados por dedos de zinco; a C-terminal, que corresponde ao domínio ativo de
ligação ao ligante, sendo a mais complexa e composta por 12 α-hélices e fitas-β curtas, organizadas
em três dimensões, em volta de uma bolsa lipofílica de ligação ao ligante; e uma região extensa, que
liga esses dois domínios funcionais (25,24).
A superfície de dimerização está no primeiro dedo de zinco e é encontrada também nos
genes de outros receptores esteroides, tais como estrógenos, andrógenos, glicocorticoides, ácido
retinoico e hormônio da tireoide. Desta forma, há também formação de heterodímero com esses
receptores, ligando, assim, a atividade de diferentes sistemas endócrinos (24,25). O contato de
aminoácidos com algumas das α-hélices forma uma bolsa dinâmica de ligação ao ligante. A
ocupação pelo 1,25(OH)2D3 leva à formação de duas superfícies independentes de interação com
proteínas no VDR: uma que facilita a interação com o heterodímero (necessários para a ligação
específica ao DNA) e outra que é essencial para o recrutamento dos complexos regulatórios
importantes para a regulação gênica (24). Juntos, esses domínios criam uma macromolécula
receptiva a níveis fisiologicamente relevantes de 1,25(OH)2D3, capazes de direcionar a maquinaria
celular regulatória para um subconjunto de genes específicos, cujos produtos proteicos são pontoschave para as respostas biológicas (24).
FATORES QUE INTERFEREM NA SÍNTESE E NA REGULAÇÃO DO SISTEMA
ENDÓCRINO DA VITAMINA D3
Com o processo de envelhecimento, a capacidade da epiderme de sintetizar e estocar a próvitamina D3 diminui, devido à redução de sua massa total e às mudanças no estilo de vida (tipo de
roupas e atividades ao ar livre). Além disso, a redução na quantidade de VDR intestinal (que causa
resistência ao calcitriol e leva à diminuição da absorção de cálcio) e a diminuição da ação intestinal
do 1,25(OH)2D3, bem como de sua produção renal (porque a função renal vai ficando
comprometida com a idade), fazem com que o envelhecimento seja um fator de risco para a
7
deficiência de vitamina D, podendo levar a consequências graves, como quedas, osteoporose e
fraturas, principalmente, em idosos institucionalizados (1,11,8,10).
O aumento da pigmentação da pele reduz, significativamente, a síntese de vitamina D3, pois
a melanina é extremamente eficiente em absorver a radiação UVB (21). Assim, negros e pardos
sintetizam menores quantidades que indivíduos brancos (10). O uso de filtros solares tópicos, com
fator de proteção 15, que absorve 99% da radiação UVB incidente, reduz a síntese de vitamina D3,
pela pele, em 99% (21).
O ângulo com que os raios solares atingem a Terra tem efeito importante no número de
fótons UVB que chegam à superfície terrestre (21). Nos meses mais frios, a produção cutânea
diminui sensivelmente, pois eles ficam mais inclinados e têm, assim, maior dificuldade em penetrar
na pele (10). Pelo mesmo motivo, pessoas que residem em grandes latitudes, afastadas do equador,
sintetizam menores quantidades de vitamina D3, principalmente entre o período do final da tarde
(17 horas) até o meio da manhã (9 horas) (10). Além disso, a radiação UVB é absorvida pelo
ozônio, ocorre em comprimentos de onda menores que a UVA e sofre maior atenuação por
dispersão atmosférica; assim, entre às 10 horas da manhã e às 15 horas da tarde, a razão entre os
raios UVB/UVA é maior, tornando o tempo de exposição requerido para a fotoprodução de
vitamina D3 menor (5,21).
O uso de múltiplas medicações, anticonvulsivantes, diuréticos, bem como a hemodiálise e
algumas doenças crônicas (demência, esclerose múltipla, mal de Parkinson, fibrose cística, doença
renal crônica, síndrome nefrótica, artrite reumatoide, insuficiência cardíaca congestiva, doenças do
trato gastrintestinal, doenças hematológicas e AIDS) são, também, fatores de risco à hipovitaminose
D (11).
O ponto de regulação mais importante do sistema endócrino da vitamina D3 é o controle da
concentração do hormônio esteroide circulante, o 1,25(OH)2D3. Sua produção é modulada de
acordo com o cálcio do organismo e outras necessidades endócrinas (3,2) (Anexos C e E).
O 1,25(OH)2D3 diminui a expressão renal de CYP27B1 (responsável por sua síntese ou
expressão basal) (25,11) ao induzir o deslocamento de um fator de transcrição chave da região
promotora proximal do gene desta enzima (24). Por outro lado, ele induz a CYP24A1 (enzima
catabólica chave, responsável pela sua degradação a ácido calcitroico) (25,11) ao promover a
ligação rápida de VDR e RXR à região promotora do gene da CYP24A1, levando ao recrutamento
de correguladores (11,23,24) (Anexos C e E).
O 1,25(OH)2D3 também é um potente supressor da síntese e secreção de PTH (principal
hormônio estimulador da produção renal de calcitriol), por meio da inibição da transcrição do gene
do PTH, num mecanismo de retroalimentação negativa (25,11). Ainda, regula as concentrações
séricas de cálcio e fósforo (25,24). Assim, quando a concentração circulante de 1,25(OH)2D3 é
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baixa, sua produção pelo rim é estimulada; quando sua concentração é alta, a produção renal
diminui acentuadamente (11,23,24).
Nas condições em que há prejuízo da segunda hidroxilação (renal), as concentrações
plasmáticas de 25(OH)D3 podem aumentar de forma relevante, podendo inibir a ação da 25hidroxilase hepática, por meio de feedback negativo (8) (Anexos C e E). De outro modo, quando o
calcidiol diminui, mecanismos compensatórios secundários, como a secreção de PTH, tendem a
subir, aumentando a conversão renal de 25(OH)D3 em 1,25(OH)2D3. Níveis baixos de cálcio e
fósforo também fazem retroalimentação positiva desse sistema (1,11,10).
A 1alfa-hidroxilase (CYP27B1) é ativada, diretamente, pelo aumento das concentrações
plasmáticas de PTH e pela queda do fosfato sérico (hipofosfatemia). Indiretamente, sua ativação se
dá pela queda do cálcio sérico (hipocalcemia) e por meio de estrógenos, prolactina, cortisol e GH
(Growth Hormone - Hormônio do Crescimento), levando ao aumento da síntese de 1,25(OH)2D3,
até que altos títulos de 1,25(OH)2D3 retrorregulem, por feedback negativo, sua própria produção
(inibindo a atividade da 1α-hidroxilase) e a produção hepática de 25(OH)D3. Por outro lado,
estimulam tanto o próprio catabolismo do 1,25(OH)2D3, quanto o catabolismo do 25(OH)D3 (pela
enzima 24-hidroxilase) (1,11,8,19,10) (Anexos C e E).
IMPORTÂNCIA CLÍNICA DA VITAMINA D3
Evidências de que 3% do genoma humano (aproximadamente, 200 genes) são regulados
pelo calcitriol mostram a importância deste metabólito na homeostase sistêmica (10,19), como
segue (Figura 6):
Cálcio e Fósforo: a vitamina D aumenta tanto a fluidez quanto a permeabilidade da
membrana plasmática, por meio da abertura de canais de cálcio, estimulando, assim, a absorção
deste íon pelas células intestinais (12). Ela também eleva a absorção de fósforo, minimiza a perda
renal e estimula a reabsorção óssea desses dois minerais, quando necessário (5,11,8,6,10) (Figura
3). Na hipovitaminose D, os níveis séricos de calcidiol ficam abaixo do limiar suficiente para
manter a secreção regular do PTH; assim, ocorre má absorção do cálcio, levando ao
desenvolvimento de hiperparatiroidismo secundário. A diminuição da disponibilidade tanto do
cálcio quanto do fosfato resulta em anormalidades na mineralização óssea: raquitismo (em crianças)
e osteomalácia (em adultos) (8,6). Na deficiência de 25(OH)D3 poderá existir, também, uma
deficiência associada de 1,25(OH)2D3, por falta de substrato (11).
Função muscular: a vitamina D3, por meio dos VDR nucleares das células musculares,
estimula a captação de fosfato inorgânico, levando à produção de compostos de fosfato ricos em
energia (ATP e creatina-fosfato), essenciais para a contração muscular (1). Além disso, participa da
regulação do crescimento de miócitos, do volume da massa muscular, do tônus e da força muscular
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(4) a partir de ações genômicas e não-genômicas. Estas últimas ocorrem pela ação em VDRs de
membrana, por meio do controle do influxo de cálcio e mudanças na voltagem das membranas das
fibras musculares (1).
Obesidade: a biodisponibilidade do 25(OH)D3 diminui em indivíduos obesos, devido ao
seu depósito nos adipócitos. Assim, seus níveis plasmáticos ficam reduzidos, acionando o
hipotálamo a desenvolver uma cascata de reações que resultam no aumento da sensação de fome e
na diminuição do gasto energético. Além disso, o PTH e o 1,25(OH)2D3 podem elevar a
concentração de cálcio intracelular, impedindo a lipólise induzida por catecolaminas e promovendo
a expressão de ácido graxo-sintase, que contribui para o acúmulo de gordura (17,19).
Hipertensão: a vitamina D3 participa do controle da função cardíaca e da pressão arterial.
Ela regula o crescimento de células musculares lisas, o grau de contratibilidade cardíaca, o bloqueio
da proliferação de células vasculares e a inibição do sistema renina-angiotensina (3,19,4),
promovendo efeito cardioprotetor (10). A presença da 1α-hidroxilase nas células renais sugere
efeito parácrino do 25(OH)D3, independente dos níveis circulantes do 1,25(OH)2D3 (19).
Doenças infecciosas: o calcitriol exerce função imunomodulatória autócrina em várias
células do sistema imunológico (CD4+, CD8+, linfócitos T e células apresentadoras de antígenos).
Ele estimula a produção de catelicidinas (proteínas bactericidas) e α e β-defensinas
(antimicrobianos sintetizados por células do sistema imune de mamíferos); participa da regulação
da diferenciação de células precursoras em células mais especializadas; e controla a produção de
citocinas (21,14,4) (Figura 3).
Doenças autoimunes: o 1,25(OH)2D3 modula a autoimunidade ao diminuir a proliferação
de células Th1 (T-helper-1), que são essenciais à resposta imune contra tumores e patógenos
intracelulares; e Th2 (T-helper-2), essenciais à resposta contra patógenos extracelulares. Mantém,
assim, o equilíbrio entre as respostas Th1 (celular) e Th2 (humoral). A atuação em Th1 leva à
diminuição da produção de Interferon-Ɣ e Interleucina-2 (IL). Já em Th2, aumenta a produção de
IL-4 e diminui a produção de IL-5. Dessa forma, suprime o sistema imune (CANTORNA et al.,
2004). Reduz, também, a produção de Fator de Necrose Tumoral, a expressão de IL-6 e a secreção e
produção de autoanticorpos, pelos linfócitos B (21,14,4). Em situações de baixa concentração de
25(OH)D3, o sistema imunológico favorece o desenvolvimento de células Th1 autorreativas
(direcionadas contra proteínas e tecidos do próprio organismo) e a síntese de Interleucinas próinflamatórias (IL-2 e Interferon-Ɣ), aumentando o risco de desenvolvimento de doenças
autoimunes, como diabetes mellitus do tipo 1, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus
eritematoso sistêmico e doenças inflamatórias intestinais (26,14,4).
Diabetes: o controle da síntese e secreção de insulina envolve a modulação do influxo de
cálcio e da reserva deste íon no citosol, em resposta ao aumento no 1,25(OH)2D3 e no PTH, por
10
mecanismos rápidos dos VDR de membrana das células β-pancreáticas, que facilitam a clivagem da
pró-insulina em insulina, pelas endopeptidases cálcio-dependentes, e estimulam a exocitose dos
grânulos de insulina (4). Assim, a deficiência de 25(OH)D3 diminui a síntese e a secreção de
insulina, dificulta a conversão da pró-insulina em insulina, acarreta intolerância à glicose, interfere
na modulação da lipólise e contribui para o maior risco de diabetes mellitus do tipo 2 (1,19,4). O
25(OH)D3 também pode estimular a expressão do receptor da insulina (aumentando a resposta
insulínica ao estímulo da glicose) ou regular a concentração de cálcio intracelular nos tecidos
muscular e adiposo (contribuindo para a elevação da resistência periférica à insulina, via redução da
transdução de sinal e da atividade do transportador de glicose 4, o GLUT-4) (19).
Câncer: o 1,25(OH)2D3 tem efeito inibitório sobre células cancerosas da mama, cólon,
próstata e leucêmicas, pois elas expressam VDR. Ele regula a parada na fase G0/G1 do ciclo
celular, estimula a diferenciação (maturação) destas células, diminui os estímulos de crescimento,
inibe a angiogênese e induz apoptose (27,1,8,21) (Figura 3). Logo, níveis baixos de calcitriol levam
à desregulação desses processos, inibindo a apoptose e promovendo a proliferação de células
malignas (4).
AFERIÇÃO DA SUFICIÊNCIA DE VITAMINA D3
Apesar de o 1,25(OH)2D3 ser a forma biologicamente ativa, seu nível sérico não se
correlaciona com o equilíbrio fisiológico global (10); por isso, a avaliação das reservas de vitamina
D é realizada pela dosagem sérica de 25(OH)D3 (1,11,19,4,10).
Além de ter um tempo de meia-vida curto (4 a 6 horas) e circular em títulos muito baixos
(cerca de mil vezes menor que do calcidiol), o calcitriol tem níveis plasmáticos mantidos
rigidamente em concentrações normais por mecanismos de retroalimentação, mesmo na deficiência
de vitamina D: a hipovitaminose D leva à hipocalcemia, que estimula a síntese de PTH,
aumentando a expressão da 1α-hidroxilase, consumindo e convertendo 25(OH)D3 em
1,25(OH)2D3. Além disso, a hidroxilação de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D3, que ocorre em diversos
tecidos, cobre as necessidades locais (1,11,19,10).
Por outro lado, o 25(OH)D3 é a forma metabólica mais abundante no plasma, sua meia-vida
varia de 2 a 3 semanas e seus níveis dependem, exclusivamente, de suas quantidades circulantes, de
seu tempo de meia-vida e da capacidade de hidroxilação hepática. Além disso, sua síntese não é
estimulada pelo PTH. Portanto, sua dosagem no soro por HPLC (High Performance Liquide
Chromatography - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) é considerada como marcador ideal
dos estoques de vitamina D fornecidos aos tecidos-alvo (11,6,7,10).
Porém, a dosagem de 25(OH)D3 representa um desafio técnico, devido a sua natureza
hidrofóbica e sua ligação a proteínas transportadoras (4). Além disso, é difícil padronizar um
11
intervalo de referência a partir de uma população normal, pois a disponibilidade de 25(OH)D3
depende de fatores ecológicos e individuais de estilo de vida, do estado das funções renal e
hepática, da produção de DBP pelo fígado, do volume de compartimento extracelular, da afinidade
por DBPs, dentre outros (1). Ademais, a interpretação das concentrações plasmáticas de 25(OH)D3
precisa levar em conta as necessidades fisiológicas, a disposição corpórea e a hemodiluição (6).
Assim, o valor de referência para 25(OH)D3 ainda não está bem definido (5,28). Lopes et al.
(2011) trazem valores de 30 a 100 ng/mL, sendo, de preferência, acima de 50 ng/mL (5). Cada 1
ng/mL corresponde a 2,496 nmol/L (19).
As concentrações de 25(OH)D3 ideais são aquelas suficientes para não induzirem aumento
dos níveis de PTH (30 a 45 ng/mL), visto que a hipovitaminose D leva à diminuição do cálcio
sérico, o qual, em consequência, estimula as glândulas paratireoides a liberarem o PTH, a fim de
elevar a reabsorção renal e óssea do cálcio (19). Para se considerar o diagnóstico de hipovitaminose
deve haver hiperparatireoidismo secundário (11). A deficiência clínica de vitamina D, caracterizada
por fraqueza muscular, dor óssea e fraturas, ocorre apenas quando os níveis sanguíneos de
25(OH)D3 são inferiores a 10 ng/mL (25 nmol/L). Pacientes com raquitismo e osteomalácia
apresentam 15 nmol/L ou, mesmo, dosagens de 25(OH)D3 abaixo do limite de detecção dos
equipamentos (5,7).
Quanto aos limites superiores normais de calcidiol, são considerados excessivos os
superiores a 150 - 200 ng/mL. No entanto, esses valores são ainda mais questionáveis, uma vez que
existem indivíduos que vivem em situação de grande exposição solar e possuem títulos entre 100 e
125 ng/mL, sem apresentarem qualquer manifestação de hipervitaminose (10): inapetência, náuseas,
vômitos, aumento da micção, hipercalciúria, fraqueza, nervosismo, hipertensão arterial, sede e
prurido cutâneo (29, 30,8).
A utilização de 25(OH)D3 como marcador do fornecimento de vitamina D aos tecidos-alvo
contrasta com sua utilidade como marcador de função, já que tem pouca interação com os VDRs e é
o 1,25(OH)2D3 o responsável pelas ações biológicas. Por este motivo, tem-se procurado novos
biomarcadores e os que têm se mostrado mais úteis até agora são: concentração plasmática de
25(OH)D3, como marcador de fornecimento aos tecidos-alvo; concentração plasmática de PTH,
como marcador de função (informa a resposta do organismo ao nutriente); e presença ou ausência
de raquitismo, como marcador de doença ou de resultado (6).
FONTES DE VITAMINA D3 E NECESSIDADE DE REPOSIÇÃO
A vitamina D3 pode ser encontrada em alguns alimentos (peixes com alto teor de gordura,
como salmão, bacalhau e sardinha; gema de ovo; óleo de peixe; pão; gorduras comestíveis, como
manteiga, óleo e margarina; e cogumelos) (1,11, 18,10), mas a maior parte dos indivíduos a
12
sintetiza, na pele, mediante exposição à luz solar. Portanto, enquanto houver exposição em
quantidade adequada (10), não é preciso obtê-la a partir da dieta (8). Os suplementos são úteis para
pessoas privadas da luz do sol, cronicamente (8).
Conforme o Instituto de Medicina dos Estados Unidos - órgão que regulamenta as tabelas de
referência de ingestão dietética para a população geral - a recomendação diária de vitamina D é de
600 UI (para indivíduos entre 1 e 70 anos) e de 800 UI (para maiores de 70 anos). Entretanto, na
tabela nutricional brasileira, a recomendação de ingestão diária é de 200 UI (34).
De maneira geral, quando o 25(OH)D3 está muito abaixo do desejado (20 ng/mL), um
esquema de ataque é necessário para repor os estoques corporais. O mais utilizado é o de 50.000
UI/semana (7.000 UI/dia) de vitamina D, por 6 a 8 semanas, em adultos, e de 2.000 UI/dia, por 6
semanas, para crianças e adolescentes. Caso a meta dos valores plasmáticos de 25(OH)D3 não seja
atingida (devido à variação individual na resposta ao tratamento), um novo ciclo pode ser
reiniciado. Após esse período, estabelece-se uma dose de manutenção, que varia entre 400 e 2.000
UI, em adultos, e entre 1.000 a 2.000 UI/dia (7.000 a 14.000 UI/semana), em idosos (34, 35).
Populações de risco podem necessitar de doses duas a três vezes maiores (34).
Como a vitamina D é insolúvel em água e fica retida no organismo é necessário cuidado
com a intoxicação decorrente de uma suplementação excessiva (8), pois ela leva à hiperatividade do
sistema de transdução de sinal e à sobrecarga no sistema catabólico CYP24A1, tornando-o incapaz
de processar os metabólitos ativados. Como consequências podem ocorrer: hipercalcemia e
desmineralização óssea, formação de cálculos renais, diminuição da função renal (levando à
excreção de proteínas pela urina e, consequente, elevação plasmática da concentração de ureia) e
lesão renal (pelo depósito de cálcio nos rins) (30,8,15).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Exposição insuficiente à luz solar e dieta pobre em vitamina D levaram grande parte da
população a desenvolver hipovitaminose D. Como essa vitamina é importante em todas as fases da
vida e sua falta está associada ao desenvolvimento de muitas doenças, a suplementação tornou-se
uma necessidade, principalmente, em indivíduos com fatores de risco associados. No entanto, não
há consenso sobre as doses ideais de reposição para manter os níveis plasmáticos de 25(OH)D3. A
determinação de valores de referência, de biomarcadores que consigam estabelecer o status da
vitamina D em todas as etapas da vida (incluindo bebês, crianças, mulheres em idade reprodutiva e
grupos étnicos específicos) e de análogos do colecalciferol para o tratamento de doenças ainda é um
grande desafio.
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FIGURA 1 - Via de síntese da vitamina D3
A pró-vitamina D3 (7-dehidrocolesterol), caracterizada pela presença de um sistema de duplas
ligações conjugadas no anel B, é convertida à pré-vitamina D3, após exposição à luz ultravioleta, e a
ligação entre os carbonos 9 e 10 é quebrada (anel B - secosteroide). Em seguida, num processo
independente de luz ultravioleta, a pré-vitamina D3 isomeriza-se termicamente para a forma de
vitamina D3, caracterizada por um sistema conjugado de duplas ligações. A figura também ilustra
as duas principais conformações da molécula da vitamina D3, que resultam da rotação em torno da
ligação simples entre os carbonos 6 e 7 do anel secosteroide B: a 6-s-cis (forma dos esteroides) e a
6-s-trans (forma estendida). A interconversão dos dois confôrmeros ocorre milhões de vezes por
segundo. O potencial de flexibilidade conformacional extremo dos metabólitos da vitamina D3 está
ilustrado na inserção da figura para o metabólito principal, o 1,25(OH)2D3. Cada seta indica
ligações simples carbono-carbono (na cadeia lateral, no anel B e no anel A) que tem 360 graus de
liberdade de rotação. Isto resulta em multiplicidade de formas da vitamina D3 em solução, bem
como nos sistemas biológicos. Fonte: NORMAN, 2008.
17
FIGURA 2 - Eventos bioquímicos envolvidos na formação do calcitriol e dos metabólitos inativos
Fonte: LOPES et al., 2011.
18
FIGURA 3 - Mecanismos de regulação do sistema endócrino da Vitamina D3
A síntese fotoquímica da vitamina D3 ocorre na pele. A pró-vitamina D3 (7-dehidrocolesterol) é
convertida à pré-vitamina D3 (pré-D3) mediante exposição à luz ultravioleta B. A pré-vitamina D3
sofre isomerização na epiderme, transformando-se em vitamina D3. Esta também pode ser
administrada pela alimentação natural, fortificada ou por suplementos. É absorvida pelo intestino,
liga-se à DBP (proteína transportadora) no sangue e é transportada ao fígado, onde é hidroxilada
pela 25-hidroxilase (25-OHase), formando o 25(OH)D3. Este é hidroxilado, novamente, nos rins,
pela 1α-hidroxilase (1α-OHase), dando origem ao secosteroide ativo, o 1,25(OH)2D3, que age em
diferentes tecidos. A síntese do 1,25(OH)2D3 a partir do 25(OH)D3 é estimulada pelo PTH e
inibida pelo aumento de Cálcio, de Fosfato e do próprio 1,25(OH)2D3. A etapa limitante no
catabolismo é a degradação de 1,25(OH)2D3 e de 25(OH)D3, pela CYP24A1 ou 24(OH)ase. Os
principais efeitos do 1,25(OH)2D3 em vários tecidos-alvo estão destacados na figura. Fonte: DEEB;
TRUMP; JOHNSON, 2007.
19
Figura 4 - Ação genômica do complexo calcitriol-VDR
A etapa final da síntese da vitamina D é a 1α-hidroxilação que ocorre, predominantemente, nos rins.
Ela é mediada pela 1α-hidroxilase (CYP27B1), que produz a forma ativa, o 1,25(OH)2D3. Este é o
ligante que ativa o receptor VDR. Eles formam então um heretodímero com o Receptor de
Retinoide X (RXR), que age como um fator de transcrição, ligando-se aos elementos responsivos à
vitamina D na região promotora dos genes alvo. A 1α-hidroxilação sofre influência das
concentrações séricas de fósforo e cálcio, do PTH, do Fator de Crescimento de Fibroblastos 23 e
dos polimorfismos genéticos da CYP27B1. O 1,25(OH)2D3 age em feedback negativo para
diminuir sua própria síntese e aumentar a expressão da CYP24A1, que o cataboliza em ácido
calcitroico (um agente biológico inerte excretado pela bile). Fonte: KITSON; ROBERTS, 2012.
20
Figura 5 - Síntese e metabolismo da vitamina D3: regulação do cálcio, fósforo e metabolismo ósseo
Durante a exposição à luz solar, o 7-dehidrocolesterol na pele é convertido à pré-vitamina D3
(preD3) e, em seguida, por um processo dependente de calor, à vitamina D3. Esta (que também
pode vir da dieta) é convertida pela 25-OHase à 25(OH)D. 25(OH)D é convertido nos rins pela 1OHase à sua forma biologicamente ativa: o 1,25(OH)2D. 1,25(OH)2D aumenta a expressão da
24OHase para catabolizar 1,25(OH)2D e 25(OH)2D para a forma inativa e solúvel em água: o ácido
calcitroico. 1,25(OH)2D aumenta a absorção intestinal de cálcio no intestino delgado. CaBP:
proteína de ligação ao cálcio; ECaC: canal epitelial cálcio; FGF23: fator de crescimento de
fibroblastos 23; JO: suco de laranja; Pi: fosfato inorgânico; PTH: hormônio da paratireoide; UVB:
radiação ultravioleta B. Fonte: HOLICK; CHEN, 2008.
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Figura 6 - Ativação do receptor VDR
As ações da vitamina D3 dependem de sua ativação à forma hormonal (calcitriol: 1,25D3), pela 1-αhidroxilase renal ou extrarrenal. O 1,25D3 liga-se ao VDR e o ativa pela via endócrina. O calcidiol
(25D3) também pode se ligar e ativar o VDR pela via autócrina, mas com uma potência muito
menor. Após a ligação do ligante ao VDR, forma-se um complexo que funciona como um fator de
transcrição, regulando a expressão de genes envolvidos na mineralização óssea, proteção renal e
cardiovascular. Legenda: B (fator de transcrição basal); Ca (Cálcio); CoReg (correguladores); FGF23 (Fator de Crescimento de Fibroblasto 23); P (Fósforo); RAS (sistema renina-angiotensina); RXR
(receptor de retinoide); VDRE (elemento responsivo à vitamina D). Fonte: DUSSO, 2011.