FACS CURSO DE FARMÁCIA Arbi Hastenreiter Júnior C

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UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE – UNIVALE
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE - FACS
CURSO DE FARMÁCIA
Arbi Hastenreiter Júnior
Carolina Garcia Temponi Cândido
Héberton Carlos Nascimento Pacheco
Vanessa Sousa de Miranda
A SIBUTRAMINA NO CONTROLE DA OBESIDADE
Governador Valadares
2010
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ARBI HASTENREITER JÚNIOR
CAROLINA GARCIA TEMPONI CÂNDIDO
HÉBERTON CARLOS NASCIMENTO PACHECO
VANESSA SOUSA DE MIRANDA
A SIBUTRAMINA NO CONTROLE DA OBESIDADE
Monografia para obtenção do grau de bacharel
em Farmácia, apresentada à Faculdade de
Ciências da Saúde da Universidade Vale do Rio
Doce.
Orientador: Prof. MSci. Carlos Alberto Silva
Governador Valadares
2010
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ARBI HASTENREITER JÚNIOR
CAROLINA GARCIA TEMPONI CÂNDIDO
HÉBERTON CARLOS NASCIMENTO PACHECO
VANESSA SOUSA DE MIRANDA
A SIBUTRAMINA NO CONTROLE DA OBESIDADE
Monografia para obtenção do grau de
bacharel em Farmácia, apresentada à
Faculdade de Ciências da Saúde da
Universidade Vale do Rio Doce.
Governador Valadares, 01 de Dezembro de 2010.
Banca Examinadora:
___________________________________________________________
Professor Ms. Carlos Alberto Silva - oritentador
Universidade Vale do Rio Doce
___________________________________________________________
Professora Pós-Doutora Maria José Morato
Universidade Vale do Rio Doce
__________________________________________________________
Professora Ms. Giselle Menelli Spinassé da Silva
Universidade Vale do Rio Doce
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AGRADECIMENTOS
Agradecemos primeiro ao nosso Criador por nos ter dado saúde e forças para a realização
deste, já que sem Ele nem aqui estaríamos.
Agradecemos ao nosso orientador Carlos Aberto, que com toda sua dedicação nos guiou da
melhor maneira.
Agradecemos a coordenadora do curso, Maria José Morato, que faz tudo para tornar nosso
curso ainda melhor.
Agradecemos a nossos familiares e amigos que nos deram amparo durante essa caminhada.
Em especial, agradecemos ao Samuel, um grande amigo que, quando tudo parecia perdido,
nos apoiou e se dedicou de forma integral para a realização deste trabalho.
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RESUMO
A obesidade é hoje um problema de saúde pública que afeta pessoas do mundo inteiro, de
todas as idades e de todas as classes sociais. Visando amenizar esse problema pesquisadores
desenvolveram fármacos capazes de reduzirem a massa ponderal dos pacientes e assim
aumentando sua qualidade de vida. A sibutramina é um desses medicamentos, apesar de não
ser classificada com uma droga anorexígena e não pertencer a classe das anfetaminas, ela
inibe a recaptação de neurotransmissores (dopamina, serotonina e noradrenalina) em regiões
do sistema nervoso central, o que culmina num aumento da sensação de saciedade, fazendo
assim com que o indivíduo que vem fazendo uso do fármaco diminua a ingestão de calorias e,
consequentemente, emagreça. A sibutramina é capaz de alterar significativamente as respostas
psíquicas do paciente, uma vez que trata-se de um psicotrópico com características
simpatomiméticas. Tal fármaco induz a uma exacerbação das respostas oriundas da
neurotransmissão excitatória durante as sinapses nervosas, exacerbação esta causada pelo
excesso de neurotransmissores circulantes no cérebro, diz-se, então, que as sinapses nervosas
ficam potencializadas, aumentando o risco do desenvolvimento da ansiedade, arritmias
cardíacas e síndromes decorrentes do aumento da concentração dos neurotransmissores no
sistema nervoso central. Diante disso, estudos sobre a eficácia, segurança e tolerabilidade da
sibutramina fazem-se necessário para que se tenha uma avaliação desse fármaco no
organismo humano, evitando assim que a sibutramina seja julgada erroneamente.
Palavras-chaves: sibutramina, obesidade, eficácia, segurança, tolerabilidade, reações adversas
e interações medicamentosas.
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RESUMEN
Ahora, la obesidad es un problema de salud pública que afecta a personas de todo el mundo,
de todas las edades y de todas las clases sociales. Para mitigar este investigadores de
problema medicamentos desarrollados pueden reducir la masa total de los pacientes y
aumentando así su calidad de vida. Sibutramina es uno de esos medicamentos, a pesar de no
ser clasificado con un anorexígena de drogas y no pertenece a la clase de anfetaminas, inhibe
la recaptación de los neurotransmisores (dopamina, serotonina y noradrenalina) en partes del
sistema nervioso central, que culmina en una mayor sensación de saciedad, hacerlo con la
persona que ha estado haciendo uso de la ingesta de calorías de disminución de drogas y, en
consecuencia, slim. Sibutramina es capaz de alterar significativamente las respuestas psíquica
del paciente, ya que es un drogas psicotrópicas con características de simpatomiméticas. Estos
fármacos induce una exacerbación de las respuestas de nervio serotoninérgicos durante las
sinapsis excitatorias, exacerbación esto causado por exceso neurotransmisores circulantes en
el cerebro, dijo entonces que son potenciar las sinapsis de nervio, aumentando el riesgo de
desarrollo de ansiedad, arritmias y síndromes derivadas de incremento de la concentración de
neurotransmisores en el sistema nervioso central. Dicho esto, se necesitan estudios sobre la
eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de sibutramina para disponer de una evaluación de esta
droga en el cuerpo humano, evitando así la sibutramina se juzga erróneamente.
Palabras clave: sibutramina, obesidad, eficacia, seguridad, tolerabilidad, reacciones adversas e
interacciones.
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LISTA DE SIGLAS
AFSSAPS - Agência Francesa de Segurança Sanitária de Produtos da Saúde
AGEMED - Agência Espanhola de Medicamento
AMPc – Adenosina Mono-fosfato cíclico
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária
CEF - Comitê Europeu de Especialidades Farmacêuticas
CFF – Conselho Federal de Farmácia
CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use (Comitê de Medicamento para
Uso Humano)
CRF-GO – Conselho Regional de Farmácia do Estados de Goiânia
CRM–PR – Conselho Regional de Medicina do Estado do Paraná
CV - Cardiovascular
DA – Dopamina
DIGEMID - Direção Geral de Medicamentos, Insumos e Drogas
DM – Diabetes Mellitus
DOU – Diário Oficial da União
ECG - Eletrocardiograma
FDA – Food and Drugs Administration
IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IMAO – Inibidor da Mono-Amino Oxidase
IMC – Índice de Massa Corpórea
ISRS – Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina
LSD - Lysergic Acid Diethylamide (Dietilamida do Ácido Lisérgico)
MDMA – Metilenodioximetanfetamina
MedDRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dicionário Médico para Atividades
Regulatórias)
M1 – Metabólito 1
M2 – Metabólito 2
NA – Noradrenalina
NPY - Neuropeptídeo Y
OMS - Organização Mundial da Saúde
ONU – Organização das Nações Unidas
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PNSN - Programa Nacional de Saúde e Nutrição
PPV - Pesquisa de Padrão de Vida
RDC – Resolução da Diretoria Colegiada
RMNRB2 - Relação Mensal de Notificações de Receita "B2"
SCOUT – Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial
SNC – Sistema Nervoso Central
SNGPC – Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados
SVS/MS - Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde
TGI – Trato Gastro-intestinal
TSH - Thyroid Stimulating Hormone (hormônio estimulante da tireóide)
WMP - Weight Management Program (Programa de Gestão de Peso)
5-HT – Serotonina
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Potências da sibutramina e de seus metabólitos (M1 e M2) como inibidores da
recaptação in vitro da setoronina, norepinefrina e dopamina de tecido cerebral humano (Ki,
nM)............................................................................................................................................22
Tabela
2
–
Comparação
da
perda
de
peso
nos
grupos
SIBUTRAMINA
e
SIBUTRAMINA+FLUOXETINA...........................................................................................36
Tabela 3 - Terapia a ser seguida baseada no IMC de cada paciente.........................................38
Tabela 4 - Avaliação da função cardiovascular dos grupos em estudo.....................................42
Tabela 5 - Fármacos que resultam no aumento da concentração de serotonina nas sinapses
nervosas.....................................................................................................................................52
Tabela 6 - Efeitos adversos da sibutramina que resultaram no abandono do estudo de
tolerabilidade, que acometeram seis pacientes ou mais............................................................61
9
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Estrutura molecular da sibutramina..........................................................................19
Figura 2 - Estrutura molecular dos metabólitos 1 e 2 da sibutramina.......................................20
Figura 3 - Representação da interação medicamentosa da sibutramina com finasterida..........49
Gráfico 1 - Distribuição do IMC por grupo de tratamento.......................................................32
Gráfico 2 - Perda de peso por grupo de tratamento por sexo....................................................33
Gráfico 3 - Perda de peso durante os 12 meses de tratamento..................................................34
Gráfico 4 - Consumo de anorexígenos relacionado ao IMC entre as acadêmicas....................55
10
SUMÁRIO
1 APRESENTAÇÃO...............................................................................................................12
2 OBJETIVOS.........................................................................................................................14
2.1 GERAL...............................................................................................................................14
2.2 ESPECÍFICOS....................................................................................................................14
3 JUSTIFICATIVA.................................................................................................................15
4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA............................................................................................16
4.1 HISTÓRICO DA SIBUTRAMINA....................................................................................17
4.2 PROPRIEDADES QUÍMICAS DA SIBUTRAMINA.......................................................18
4.3 FARMACOLOGIA............................................................................................................19
4.4 FARMACOCINÉTICA......................................................................................................20
4.5 FARMACODINÂMICA....................................................................................................21
4.6 POSOLOGIA E MODO DE USO......................................................................................23
4.6.1 Duração do tratamento..................................................................................................23
4.7 USOS TERAPÊUTICOS....................................................................................................24
4.8 EFEITOS ADVERSOS.......................................................................................................24
4.9 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES................................................................................25
4.10 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS...........................................................................27
5 METODOLOGIA................................................................................................................29
6 RESULTADOS E DISCUSSÃO.........................................................................................30
6.1 EFICÁCIA DA SIBUTRAMINA.......................................................................................30
6.1.1 Avaliação da interação medicamentosa da sibutramina com a fluoxetina...............34
6.1.2 Obesidade: um problema de saúde pública.................................................................36
6.2 SEGURANÇA DA SIBUTRAMINA.................................................................................38
6.2.1 Efeitos cardiovasculares................................................................................................39
6.2.2 Efeitos psiquiátricos.......................................................................................................42
6.2.2.1 Sibutramina versus depressão.......................................................................................43
6.2.2.2 Transtorno de estado de humor caracterizado como humor bipolar com sintomas
psicóticos associados à sibutramina..........................................................................................44
6.2.2.3 Surto psicótico associado à administração de sibutramina e finasterida......................47
6.2.3 Síndrome da serotonina.................................................................................................50
6.2.4 Uso incorreto da sibutramina.......................................................................................53
11
6.2.5 Desuso da sibutramina como anorexígeno...................................................................55
6.3 TOLERÂNCIA DA SIBUTRAMINA................................................................................57
6.3.1 Tolerância da Sibutramina em Pacientes com Risco Cardiovascular e/ou Diabéticos...........................................................................................................................................58
7 CONCLUSÕES....................................................................................................................62
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................................64
12
APRESENTAÇÃO
A sibutramina é indicada prioritariamente para o controle da saciedade em indivíduos
com obesidade ou com sobrepeso associado a outras co-morbidades.
A obesidade é uma doença crônica e multifatorial, que resulta de alterações
endócrinas, comportamentais, neurofisiológicas, nutricionais e genéticas que contribuem para
o ganho de peso. Um indivíduo obeso é aquele que possui um índice de massa corporal (IMC)
superior ou igual a 30 kg/m2, considerando o excesso de peso aquele IMC entre 25 e 29,9
kg/m2. Calcula-se o IMC dividindo-se o peso (em kg) do indivíduo por sua altura elevada ao
quadrado. Há ainda alguma discussão, porém, sobre o adequado "ponto de corte" para o IMC,
especialmente na população asiática, para qual patamares inferiores têm sido sugeridos.
(SILVA; CAMPESATTO-MELLA, 2008).
Nas últimas décadas os hábitos mudaram de forma acentuada, houve um apego maior
a hábitos mais sedentários, onde as pessoas vêm realizando cada vez menos trabalho
muscular.
De acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), a obesidade
atinge 10,5 milhões de brasileiros adultos, 3,9% dos garotos e 7,5% das garotas entre 10 e 19
anos. À medida que se consegue erradicar a miséria, entre as camadas mais pobres da
população brasileira, a obesidade desponta como um problema mais frequente e mais grave
que a desnutrição.
Há evidências crescentes de que a obesidade e, em particular, a obesidade central, tem
um impacto importante sobre fatores de risco predisponentes para a doença cardíaca
coronariana, incluindo dislipidemia, intolerância à glicose, resistência à insulina e hipertensão
(ZANELLA e FILHO, 2009).
A sibutramina apresenta dupla maneira de controlar a obesidade, ao contrário dos
anorexígenos que reduzem a vontade de comer, a sibutramina aumenta a sensação de
saciedade e impede à redução da taxa metabólica, que acompanha a perda de peso, isso faz da
sibutramina um agente da saciedade ao invés de agente anorexígeno. Esta droga é capaz de
bloquear de maneira efetiva a recaptação de serotonina, norepinefrina e, em menor grau, de
dopamina, mas não induz a liberação dessas catecolaminas, e também não é um inibidor da
mono-amino-oxidase (IMAO) (BRUNTON; LAZO e PARKER, 2006).
13
A droga em questão trouxe diversas dúvidas quanto à sua segurança, uma vez que vem
sendo usada de forma abusiva por pessoas de todas as idades e em maior escala por jovens
entre 18 e 25 anos (SILVA; CAMPESATTO-MELLA, 2008).
A sibutramina é um medicamento relativamente novo no mercado, pesquisas recentes
mostram que o uso abusivo desse fármaco traz sérios riscos à saúde, que variam desde sinais e
sintomas brandos até surtos psicóticos e doenças cardiovasculares, levantando suspeitas
quanto ao risco-benefício para o paciente.
O presente trabalho foi desenvolvido a partir de investigação em artigos científicos e
livros da literatura, a fim de analisar os efeitos do medicamento sibutramina na fisiologia
corporal para o tratamento da obesidade, alertando sobre seus efeitos adversos, que levaram as
agências internacionais europeias à proscrição da sibutramina, com reflexos no Brasil, onde a
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) elevou o grau de segurança,
aumentando o controle de sua dispensação.
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2 OBJETIVOS
2.1 GERAL
Conhecer, através de revisões bibliográficas os parâmetros relacionados à eficácia,
tolerabilidade e segurança da sibutramina, bem como seus riscos ao usuário.
2.2 ESPECÍFICOS

Descrever
os
efeitos
farmacoterapêuticos
da
sibutramina,
tais
como
sua
farmacocinética e farmacodinâmica;

Descrever a eficácia da sibutramina em relação a perda de peso;

Conhecer as complicações induzidas pela auto-medicação;

Comparar o controle da obesidade com dietas e exercícios associados ao uso de
sibutramina.
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3 JUSTIFICATIVA
Atualmente a busca pela perda de peso através de métodos medicamentosos culminou
no desenvolvimento de fármacos que, apesar de sua eficácia clínica na redução ponderal,
representa um problema de saúde pública, onde se tem um consumo exacerbado e
indiscriminado de drogas anorexígenas por indivíduos que nem sempre se enquadram no
perfil de obesidade.
Segundo Silva (2008), um estudo realizado entre acadêmicas de uma Instituição de
Ensino Superior, o uso de fármacos para a perda de peso, em especial a sibutramina, era feito
por pacientes que apresentavam peso normal, ou seja, possuíam valores de IMC bem abaixo
de 30 kg/m2, demonstrando que a utilização de drogas moderadoras do apetite é feita de forma
errônea e desnecessária, segundo sua indicação clínica.
A sibutramina, diferentemente da maioria dos anorexígenos, apresenta uma elevada
eficácia na perda de peso, por ser capaz de aumentar a sensação de saciedade e impedir a
diminuição da taxa metabólica, isso quando o organismo está passando por uma dieta
hipocalórica. A posologia da sibutramina pode ser ajustada conforme o perfil fisiológico de
cada paciente, aumentando, ainda mais, sua aceitação comercial.
O fármaco em questão deve ser vendido sobre controle especial, segundo a Portaria
344/98, devendo haver retenção de receita, já que a sibutramina é um fármaco da classe B2.
Justifica-se então a realização de uma revisão bibliográfica sistemática, descritiva e
comparativa abordando a eficácia, segurança e tolerabilidade da sibutramina para o
tratamento da obesidade.
16
4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
A obesidade pode ser oriunda de maus hábitos alimentares, falta de atividade física,
alterações neuroendócrinas, medicamentos como glicocorticóides e antidepressivos tricíclicos,
alterações cromossômicas e mutações gênicas (SILVA, 2008). Como forma de tratamento,
pessoas do mundo inteiro vêm fazendo uso da sibutramina, após sua aprovação para o
tratamento, a longo prazo, da obesidade.
A sibutramina induz a saciedade, impede a diminuição da taxa metabólica associada a
dietas hipocalóricas e provoca a perda de peso, especialmente quando combinada com terapia
comportamental.
As variações genéticas que afetam potencialmente as funções serotoninérgicas e
adrenérgicas podem influenciar no apetite, nas respostas a medicação psicotrópica e no
metabolismo da glicose e lipídeos.
O entendimento de alguns conceitos-chave é fundamental em qualquer discussão sobre
a terapia medicamentosa para a obesidade, dos quais se destacam:
a) a escolha da terapia medicamentosa deve ser moldada de acordo com o perfil de
cada paciente. Riscos associados ao uso de uma droga devem ser avaliados ao
benefício da mesma;
b) os medicamentos moderadores do apetite devem ser utilizados sob supervisão
médica contínua;
c) o tratamento farmacológico não cura a obesidade, pois quando descontinuado o
ganho de peso é esperado;
d) o tratamento farmacológico só pode ser justificado quando combinado com
mudanças na dieta e no estilo de vida. A eficácia de todos os agentes depende da
adesão dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais;
e) o tratamento só deve ser mantido quando este apresentar eficiência e segurança
para o paciente.
Analisando os tópicos acima citados, entende-se que um fármaco útil para o
tratamento da obesidade deve ser eficaz na redução da massa ponderal, apresentar-se eficiente
a longo prazo, possuir efeitos adversos toleráveis, transitórios e reversíveis, não gerar
dependência, ter um mecanismo de ação conhecido e ser financeiramente acessível para toda
a população.
17
4.1 HISTÓRICO DA SIBUTRAMINA
A sibutramina ou cloridrato de sibutramina foi desenvolvida como um antidepressivo
na década de 80 pelo laboratório Abbott® nos Estados Unidos, e os primeiros testes
laboratoriais, usando cobaias, apontaram um acentuado efeito no aumento da saciedade, tendo
em vista isso, cientistas do laboratório Abbott®, voltaram suas pesquisas para o
desenvolvimento de uma droga capaz elevar a perda ponderal.
O primeiro depósito da patente para o cloridrato de sibutramina monoidratado pela
Abbott ocorreu na Europa, em 1985, sob registro GB 8531071. A patente foi depositada no
Brasil apenas em 1996, sob o número de registro PI 1100069-4 (ABBOTT®, 1996). Nesse
país, a Abbott® também concedeu a comercialização do medicamento a Medley® (BVS,
2006).
Conforme a lei de patentes (BRASIL, 1996), a patente da Abbott® expiraria em 2005,
no entanto, através de uma ação judicial, a Abbott® recebeu permissão para a exclusividade de
comercialização de composições farmacêuticas contendo sibutramina no Brasil até dezembro
de 2006 (Abbott®, 2006). Atualmente, com a expiração do período legal de patente, o
cloridrato de sibutramina está disponível para a fabricação de medicamentos industrializados
ou manipulados.
Em novembro de 1997, a droga foi aprovada pela Food and Drug Administration
(FDA) como um agente que pode ser utilizado no controle da obesidade.
Em 1999 a sibutramina começou a ser avaliada decorrente de preocupações sobre sua
segurança, especialmente os efeitos colaterais no sistema cardiovascular (aumento da pressão
arterial e frequência cardíaca). Entre 1999 e 2002 o Comitê de Medicamento para Uso
Humano (CHMP), cuja sede é na Alemanha, concluiu que os benefícios da sibutramina para a
gestão dos obesos e pacientes com sobrepeso superavam seus riscos (EMEA, 2002).
A sibutramina é um moderador do apetite usado de forma abusiva por pacientes de
todas as idades. Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), só em 2009
foram comercializadas no Brasil cerca de duas toneladas deste medicamento. Esse dado foi
apresentado pela ANVISA em março de 2010, durante a divulgação do primeiro relatório do
Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC).
18
Os dados da ANVISA revelaram que existe um consumo indevido de todas as classes
medicamentosas, sobretudo, a de psicotrópicos, sendo esta prática considerada um problema
de saúde pública.
Em 2006, a Junta Internacional de Fiscalização de Entorpecentes da Organização das
Nações Unidas (ONU), indicou o Brasil como maior consumidor mundial de anfetaminas
com finalidade emagrecedora, com um total de 9,1 doses diárias para cada mil habitantes
(ANVISA, 2010 apud CRF-GO, 2010).
4.2 PROPRIEDADES QUÍMICAS DA SIBUTRAMINA
A sibutramina é o primeiro agente moderador do apetite que atua como inibidor da
recaptação em três vias neurotransmissoras, produzindo seus efeitos terapêuticos,
primariamente, pela inibição da recaptação de noradrenalina (NA), seguida da inibição de
serotonina (5-TH) e, em menor escala, de dopamina (DA), ela é uma amina terciária, cuja
nomenclatura química é cloridrato de ciclobutanometanamida, 1-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-a(2-metilpropila), monoidratado, sua fórmula molecular é C17H29Cl2NO (Figura 1).
Esse fármaco sofre desmetilação rápida. A perda do radical “metil” origina o
metabólito 1 (M1), que é uma amina secundária. A seguir forma-se o metabólito 2 (M2), por
outra desmetilação, dando origem, então, a uma amina primária. Ambos os metabólitos (M1 e
M2) possuem atividade farmacológica. O peso molecular da sibutramina é de 334,33 g/mol,
que apresenta composição elementar de C 61,07%, H 8,74%, Cl 21,21%, N 4,19% e O 4,79%.
Apresenta ponto de fusão entre 193,0 a 195,5ºC e solubilidade de 2,9 mg/mL em água a pH
5,2 (DIEFENBACH, 2007).
Já existem métodos descritos para a síntese assimétrica da forma de R-sibutramina e
R-desmetilsibutramina (DIEFENBACH, 2007).
19
Figura 1. Estrutura molecular da sibutramina.
Fonte: Isabel Cristina Fração Diefenbach (2007)
4.3 FARMACOLOGIA
A obesidade surge em consequência de um balanço calórico positivo. Idealmente
obtém-se perda de peso pelo aumento gradual do gasto energético por meio de exercício,
associado a uma restrição dietética para diminuir a ingestão de calorias. Todavia, essa
abordagem óbvia apresenta uma taxa de sucesso relativamente baixa, por conseguinte, foram
desenvolvidas formas alternativas de tratamento, incluindo cirurgia ou medicações, com o
propósito de aumentar a probabilidade de obter perda ponderal e mantê-la (BRUNTON;
LAZO e PARKER, 2006).
Apesar de ser um agente adrenérgico, serotoninérgico e dopaminérgico, a sibutramina
não pertence ao grupo das anfetaminas, todavia pode ser usada no controle da obesidade, pois
promove perda ponderal pelo aumento da saciedade e impedimento da redução da taxa
metabólica (elevando o consumo de energia pelo organismo), após sua administração.
A sibutramina é um agente simpatomimético que atua inibindo a recaptação neuronal
de serotonina, noradrenalina e em menor grau de dopamina. Ainda não foi esclarecido se os
efeitos sobre um único neurotransmissor são primariamente responsáveis pelos efeitos da
sibutramina nos pacientes obesos. A sibutramina não é um IMAO e também não promove o
aumento da liberação de catecolaminas (BRUNTON; LAZO e PARKER, 2006).
A sibutramina só deve ser prescrita a indivíduos que não responderam adequadamente
a um regime de emagrecimento devidamente concebido, isto é, que tiveram dificuldades em
atingir ou manter uma perda de peso maior que 5% num período de três meses (INFARMED,
2005).
20
4.4 FARMACOCINÉTICA
Estudos farmacocinéticos demonstram que a sibutramina é rapidamente e
eficientemente absorvida no trato gastrointestinal. Sofre metabolismo de primeira passagem
sistêmica e biotransformação hepática através das isoenzimas do citocromo P450,
principalmente CYP3A4, produzindo dois metabólicos ativos, M1 e M2, cujas diferenças são
duas desmetilações do átomo de nitrogênio da molécula, tornando-a mais polar (Figura 2)
(DIEFENBACH, 2007).
Logo após sua administração oral, atinge concentração plasmática máxima em 1,2
horas. A sibutramina e seus metabólitos são amplamente distribuídos nos tecidos, altamente
ligados as proteínas plasmáticas e eliminados, principalmente, pelas vias hepática e renal.
Figura 2. Estrutura molecular dos metabólitos 1 e 2 da sibutramina
Fonte: Isabel Cristina Fração Diefenbach (2007)
Os seus metabólitos atingem concentração plasmática máxima em cerca de 3 horas,
alcançando o estado de equilíbrio dentro de quatro dias. A ligação às proteínas plasmáticas é
de 97% para a sibutramina e 94% para os seus metabólitos (M1 e M2). Com meia-vida de 1,1
horas e dos metabólitos M1 e M2 de 14 e 16 horas, respectivamente.
O metabolismo hepático é a principal via de eliminação da sibutramina e de seus
metabólitos. Outros metabólitos (inativos) são excretados através da urina, com uma
proporção na urina/fezes de 10/1 (DIEFENBACH, 2007).
21
4.5 FARMACODINÂMICA
Múltiplos núcleos no sistema nervoso central (SNC), principalmente no hipotálamo, se
encarregam da regulação do balanço energético. Os neurônios que formam esses núcleos são
estimulados pela noradrenalina, serotonina e dopamina. Estes neurotransmissores são
sintetizados e lançados nas terminações neuronais (fenda sináptica), dos neurônios póssinápticos, permitindo a propagação do impulso nervoso destes núcleos para outros
hemisférios do SNC, alterando a ingestão e o gasto energético, assim como a utilização das
reservas de gorduras (tecido adiposo) como substrato energético.
A sibutramina é um potente inibidor de recaptação de noradrenalina (NA), serotonina
(5-HT) e dopamina (DA). Seus efeitos farmacológicos são desencadeados principalmente por
ações agonistas sobre receptores serotoninérgicos tipo 5-HT2B e 5-HT2C, que encontram-se
em abundância no Núcleo Arqueado (estrutura do hipotálamo). Estes receptores são proteínas
de membrana plasmática das terminações neuronais pós-sinápticas, do qual, quando ativadas
pela serotonina, desencadeiam cascatas de sinalizações, caracterizadas pela ativação da
proteína G acoplada a membrana, promovendo o aumento das concentrações de adenosina
mono-fosfato cíclico (AMPc) e ativação de enzimas como a fosfolipase A.
Independentemente de qual seja a via de sinalização ativada, o resultado é a repressão
dos genes codificadores e inibidores da liberação do neuropeptídeo Y (NPY), um importante
agente orexigênico (indutor do apetite), sendo um regulador do balanço energético. Por fim, o
mecanismo citado resulta na diminuição da ingestão de alimentos, sendo este efeito dosedependente (VALDELAMAR et al., 2007).
A sibutramina não causa aumento da liberação de neurotransmissores em doses
farmacológicas usuais, o que impede esta de ser classificada como um anorexígeno.
Quando a prática de exercícios físicos e reeducação alimentar não forem suficientes
para a redução ponderal em pacientes obesos, a sibutramina deve ser administrada
simultaneamente a estes (ERICK, 2010).
A noradrenalina é um hormônio liberado pela supra-renal que serve também como
precursor da adrenalina, tendo como principais efeitos: elevação metabólica, aumento da
frequência cardíaca e da pressão arterial. Ao evitar a recaptação da noradrenalina na fenda
sináptica, a sibutramina potencializa os efeitos deste hormônio, aumentando, assim, o gasto
energético (ERICK, 2010).
22
A serotonina é um neurotransmissor produzido no cérebro a partir do aminoácido
triptofano, atuando como vasoconstritor, estimulador da musculatura lisa, regulador do sono,
do apetite e do humor. Ao inibir a recaptação da serotonina, sua concentração é elevada na
fenda sináptica aumentando a saciedade (ERICK, 2010).
A inibição da recaptação de catecolaminas pela sibutramina e seus metabólitos são
medidos baseados na constante de inibição de Michaelli-Mentem, que foram importantes
bioquímicos que desenvolveram estudos sobre mecanismos protéicos, que até então eram
desconhecidos. In vitro a inibição da recaptação de dopamina foi maior que de serotonina
(Tabela 1), todavia isso não acontece in vivo (ERICK, 2010).
Um estudo utilizando amostras de plasma de voluntários tratados com o fármaco
sibutramina mostraram inibição da recaptação de noradrenalina (73%), de serotonina (54%) e
de dopamina (16%). Apesar de haver discrepâncias entre os valores de inibição da recaptação,
ainda não se sabe ao certo qual catecolamina não-reciclada que resultará no efeito terapêutico
da sibutramina.
Tabela 1 – Potências da sibutramina e de seus metabólitos (M1 e M2) como inibidores da recaptação in
vitro da setoronina, norepinefrina e dopamina de tecido cerebral (Ki, nM)
Setoronina
Norepinefrina
Dopamina
Sibutramina
298
5451
943
Metabólito 1 (M1)
15
20
49
Metabólito 2 (M2)
20
15
45
Fonte: Colman (2010)
A sibutramina e seus metabólitos (M1 e M2) não possuem ações anticolinérgicas ou
antihistaminérgicas. Além disso, os perfis de ligação ao receptor mostram que a sibutramina
têm baixa afinidade para os receptores de serotonina (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5HT2C), norepinefrina (β, β1, β3, α1 e α2), dopamina (D1 e D2), benzodiazepínicos e
glutamato.
Apesar de seus metabólitos (M1 e M2) resultarem numa ação que se assemelha aos
fármacos IMAOs, eles não demonstraram atividade inibitória da monoamina-oxidase em
testes in vitro e in vivo, portanto, como dito anteriormente, a sibutramina não pertence à classe
dos IMAOs (COLMAN, 2010).
23
4.6 POSOLOGIA E MODO DE USO
A sibutramina é indicada como terapia adjuvante, como parte de um programa de
gerenciamento de peso, recomendada para pacientes que apresentam valores de IMC maior
que 30 kg/m2 ou maior que 27 kg/m2, sendo esta segunda condição associada a fatores de
risco, tais como distúrbios cardiovasculares, diabetes tipo 2 ou dislipidemias (INFARMED,
2005).
A sibutramina é indicada somente para pacientes adultos, na dose inicial de 10mg,
administrada por via oral, uma vez por dia, pela manhã, com líquido. A alimentação não
influencia na absorção da sibutramina (INFARMED, 2005).
Nos pacientes em que a resposta a sibutramina é insuficiente (perda ponderal inferior a
2 kg, após quatro semanas de tratamento) na formulação de 10 mg, a dose poderá ser
aumentada para 15 mg uma vez ao dia, desde que a concentração inicial seja bem tolerada.
O tratamento deve ser suspenso nos pacientes que responderem inadequadamente a
sibutramina de 15 mg, pois esses apresentam um risco superior de efeitos indesejáveis
(INFARMED, 2005).
4.6.1 Duração do tratamento
A sibutramina só deve ser administrada por um período máximo de um ano. Os dados
disponíveis relativamente ao uso por um período superior a um ano são limitados. O
tratamento deve ser suspenso em pacientes que não responderam adequadamente, isto é, cuja
redução ponderal tenha estabilizado em menos de 5% do seu peso inicial, ou cuja perda
ponderal no período de três meses após o início da terapêutica tenha sido inferior a 5%. O
tratamento não deve ser mantido em doentes que tenham readquirido 3 kg ou mais após terem
registrado uma redução ponderal prévia (INFARMED, 2005).
Em pacientes com patologias concomitantes, o tratamento com sibutramina somente
deverá prosseguir se for demonstrado que a perda de peso induzida pelo fármaco está
associada a outros benefícios clínicos, nomeadamente, melhoria do perfil lipídico em doentes
com dislipidemia ou controle glicêmico na diabetes tipo 2 (INFARMED, 2005).
24
4.7 USOS TERAPÊUTICOS
O fármaco deve ser usado como parte de um programa adjuvante no tratamento da
obesidade, incluindo modificação dos hábitos alimentares e aumento da atividade física.
A sibutramina, além de ser usada no controle da obesidade, pode ser usada, em menor
escala, como antidepressivo, porém não é muito utilizada para essa finalidade, pois existem
medicamentos mais específicos para o quadro de depressão e também por ter como efeito
adverso, neste caso, o aumento da saciedade (INFARMED, 2005).
Esse fármaco não é recomendado para tratar a obesidade em crianças, todavia não
existem provas que demonstrem riscos para estes pacientes (INFARMED, 2005).
4.8 EFEITOS ADVERSOS
A maioria dos efeitos adversos notificados com sibutramina ocorreu na fase inicial do
tratamento (durante as primeiras quatro semanas). A intensidade e frequência destes
diminuíram no decurso do tratamento. Em geral, esses efeitos não são graves, pois não
justificaram a interrupção do tratamento e foram reversíveis.
Os efeitos adversos comumente encontrados nos estudos foram: xerostomia (secura na
boca), pressão alta, fadiga, constipação, taquicardia, anorexia, dores de cabeça e insônia
(INFARMED, 2005).
Dividindo os demais efeitos adversos, oriundos do uso do fármaco sibutramina, por
sistema orgânico, temos:
a) no sangue e sistema linfático:
- púrpura de Schönlein-Henoch (também conhecida como púrpura alérgica, é uma
vasculite sistêmica caracterizada pela deposição de complexos imunes contendo o
anticorpo IgA na pele e no rim),
- trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue, ao contrário do que
ocorre na trombocitose).
b) no sistema cardiovascular:
- aumentos médios da pressão arterial sistólica e diastólica em repouso de 2 a 3 mmHg
e aumentos médios da frequência cardíaca de 3 a 7 batimentos por minuto,
25
- aumentos mais acentuados da pressão arterial e da frequência cardíaca, fibrilação
auricular e taquicardia paroxística supraventricular, em casos isolados. Qualquer
aumento clinicamente significativo da pressão arterial e da frequência cardíaca tende a
ocorrer na fase inicial do tratamento (nos três primeiros meses), nestes casos, a
terapêutica deve ser interrompida.
c) no sistema imune:
- anafilaxia,
- hipersensibilidades, que apresentam desde ligeiras erupções cutâneas e urticária até
angioedema (inchaço/edema localizado e auto-limitado da derme e submucosa).
d) no sistema nervoso central (SNC):
- amnésia global transitória (perturbação transitória da memória de curta duração),
- convulsões, síndrome serotoninérgica (inquietação, rigidez muscular, hiper-termia,
hiperreflexia e tremores causados pelo aumento da atividade serotoninérgica) em
combinação com outros agentes que afetam a libertação de serotonina,
- perturbações psiquiátricas como agitação e depressão em doentes com e sem
antecedentes de história de depressão.
e) nos demais órgãos e sistemas:
- aumentos reversíveis das enzimas hepáticas,
- perturbações da pele e tecido subcutâneo como alopecia, rash (manchas ou pápulas
na pele) e urticária,
- perturbações do sistema reprodutivo e mamário como alteração da ejaculação,
impotência, irregularidades no ciclo menstrual e metrorragia,
- perturbações oculares como visão turva,
- perturbações renais que são as nefropatias e perturbações urinárias (retenção urinária,
dificuldade de micção e disúria),
- disminorreia e cólica menstrual (INFARMED, 2005).
4.9 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A maior advertência para o uso da sibutramina está na sua administração em pacientes
hipertensos, pois estudos indicam que os níveis de pressão arterial são alterados nas primeiras
semanas de administração. A frequência cardíaca também deve ser controlada, pois esta pode
26
também apresentar valores anormais quando o paciente faz uso de fármacos com efeitos
simpaticomiméticos.
Embora a sibutramina não tenha sido associada à ocorrência de hipertensão pulmonar
primária, devido às preocupações gerais com os fármacos anti-obesidade faz-se necessário
vigiar, no decurso de check-ups de rotina, o aparecimento de sintomas como: dispneia
progressiva, dor torácica e edema maleolar. O paciente deve ser aconselhado a consultar
imediatamente um médico caso manifeste algum desses sintomas.
A sibutramina deve ser administrada com precaução aos pacientes com epilepsia. Por
ter ação que se assemelha a de uma anfetamina, a sibutramina potencializa as sinapses
nervosas, podendo induzir a crises epiléticas.
Tem sido observado aumento dos níveis plasmáticos de sibutramina em pacientes com
insuficiência hepática ligeira a moderada, embora não tenham sido referidos efeitos adversos,
a sibutramina deve ser usada com precaução nestes doentes.
Embora só os metabólitos inativos da sibutramina sejam excretados por via renal, ela
deve ser utilizada com precaução em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
A sibutramina deve ser administrada com precauções em pacientes com alterações
motoras ou verbais, pois o fármaco pode promover o agravamento do quadro clínico.
Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas durante o
tratamento com a sibutramina, apesar de testes não apontarem redução do poder contraceptivo
de anticoncepcionais hormonais orais quando estes são usados concomitantemente.
Existe a possibilidade de consumo abusivo de fármacos com ação a nível do SNC, no
entanto, os dados clínicos disponíveis não revelam quaisquer sinais de consumo abusivo com
a sibutramina, apesar desta ter ação psicotrópica.
Determinados fármacos anti-obesidade estão associados a um aumento do risco de
valvulopatias cardíacas, no entanto, dados clínicos com sibutramina não revelam quaisquer
sinais de um aumento desta incidência.
A sibutramina deve ser administrada com precaução em pacientes com glaucoma de
ângulo aberto e com histórico familiar de risco de pressão intra-ocular elevada, tal como
outros agentes que inibem a recaptação da serotonina, há um potencial aumento de risco de
hemorragia em pacientes sob tratamento com sibutramina, assim essa droga deverá ser
administrada com precaução em pacientes com predisposição para hemorragias e que
administram concomitantemente outros medicamentos que afetam a homeostase sanguínea ou
a função plaquetária.
27
Foram reportados casos muito raros de depressão, tendência para suicídio e suicídios
em doentes sob tratamento com sibutramina. Recomenda-se, pois, especial atenção em
doentes com histórico de depressão. Caso ocorram sinais ou sintomas de depressão durante o
tratamento com sibutramina, deve-se suspender o uso da droga e iniciar um tratamento
apropriado.
O principal veículo para o cloridrato de sibutramina é a lactose, portanto não deve ser
usada em doentes com alguns problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência
de lactase (INFARMED, 2005).
4.10 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A sibutramina e os seus metabólitos ativos são eliminados por metabolismo hepático,
sendo que a principal enzima envolvida é a CYP3A4 e poderão igualmente contribuir a
CYP2C9 e a CYP1A2. Deve ter-se especial cuidado durante a administração concomitante de
sibutramina com fármacos que afetam a atividade da enzima CYP3A4, uma vez que, esta
enzima inibida, haverá uma biodisponibilidade maior da sibutramina no plasma sanguíneo,
podendo haver um efeito acumulativo dessa droga, já que ela é administrada diariamente.
Entre os inibidores da CYP3A4 incluem-se o cetoconazol, itraconazol, eritromicina,
claritromicina, troleandomicina e a ciclosporina. Um estudo sobre interação medicamentosa
revelou que a administração concomitante de cetoconazol ou eritromicina com sibutramina
induz um aumento das concentrações plasmáticas dos metabólitos ativos M1 e M2 da
sibutramina em 23% e 10% respectivamente. Verificaram-se aumentos médios da frequência
cardíaca até 2,5 batimentos por minuto em relação à administração isolada de sibutramina.
A rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e a dexametasona são indutores
da enzima CYP3A4 e podem acelerar o metabolismo da sibutramina, embora este fato não
tenha sido objeto de estudos experimentais.
A sibutramina, por inibir a recaptação de serotonina, não deve ser utilizada
concomitantemente com outros fármacos que também elevem os níveis cerebrais de
serotonina, pois a utilização simultânea de fármacos que elevam os níveis de serotonina no
cérebro podem originar interações graves. Este tipo de interação é um fenômeno designado
como síndrome da serotonina, que, apesar de ocorrer em casos raros, merece uma atenção
especial. Essa síndrome pode acontecer pela associação de um inibidor seletivo da recaptação
28
da serotonina (ISRS) com certos fármacos utilizados no tratamento da enxaqueca
(sumatriptano e dihidroergotamina), com certos opiáceos (pentazocina, petidina, fentanil,
dextrometorfano), ou em caso de utilização simultânea de dois ISRS. A síndrome da
serotonina será detelhada no item 7.2.3.
Não foi avaliado, sistematicamente, o uso concomitante de sibutramina com outros
fármacos que sejam susceptíveis de aumentar a pressão arterial ou a frequência cardíaca (por
ex. simpaticomiméticos). Entre os fármacos deste tipo incluem-se determinados
medicamentos para o tratamento da tosse, constipação e alergias (por ex. efedrina e
pseudoefedrina) e certos descongestionantes (por ex. xilometazolina). Recomenda-se
precaução ao prescrever sibutramina a pacientes que estejam a utilizar estes medicamentos.
Em dose única, a sibutramina não afetou adicionalmente o rendimento cognitivo ou
psicomotor quando administrada concomitantemente com álcool. Contudo, regra geral: o
consumo de álcool não é compatível com as medidas dietéticas recomendadas.
Não existem dados disponíveis sobre o uso concomitante de sibutramina com orlistat,
que também é um medicamento anti-obesidade, mas que atua na inibição da absorção de
gorduras pelo intestino.
Devem decorrer duas semanas entre a suspensão do tratamento com sibutramina e o
início do tratamento com IMAOs, uma vez que ainda possam existir níveis comprometedores
de sibutramina no organismo, podendo gerar então, um efeito somatório aos IMAOs,
acentuado também os efeitos adversos que possam vir a acontecer por super-dosagem de
fármacos com efeitos simpaticomiméticos (INFARMED, 2005).
29
5 METODOLOGIA
Tratou-se de uma pesquisa descritiva onde buscou-se artigos (Scielo, ANVISA), base
de dados (Bireme), livros (farmacologia, toxicologia) e sítios (DRUGS.com, INFARMED,
Elsevier), onde analisou-se os dados relevantes frente à utilização da sibutramina, tais como:
farmacologia, usos terapêuticos, interações medicamentosas e etc.; além de realizar um estudo
sobre a eficácia, tolerabilidade e confiabilidade da sibutramina.
As aplicações deste trabalho residem na utilização de um referencial teórico, baseado
em uma revisão de literatura focada em teorias que explicam os fatores determinantes no uso
da sibutramina para o controle da obesidade, avaliando assim, se o uso desse fármaco trás
mais riscos do que benefícios.
Os termos utilizados para a busca em sítios eletrônicos foram: sibutramina, obesidade,
eficácia, segurança, tolerabilidade, reações adversas e interações medicamentosas.
30
6 RESULTADOS E DISCUSSÃO
6.1 EFICÁCIA DA SIBUTRAMINA
Uma série de critérios têm sido propostos para avaliar a resposta aos tratamentos para
a obesidade. Atualmente, os critérios mais utilizados para avaliar a eficácia de terapias antiobesidade são os propostos pelo FDA, e pelo Comitê Europeu de Especialidades
Farmacêuticas (CEF).
Para a verificação da eficácia da sibutramina a FDA preconiza que, para uma droga
anti-obesidade ser considerada eficiente, ela precisa apresentar para o paciente uma perda de
peso de 5%, e ser significativamente superior ao placebo. Já a CEF sugere perda de peso
corporal acima de 10% em comparação ao placebo, a diferença básica entre os critérios
utilizados pelos americanos e as agências europeias é a ênfase dada às recomendações
auxiliares, que são enfatizadas por parte da Agência Europeia, incluindo as mudanças de
comportamento, o que aumenta a perda de peso corporal (SILVA; CAMPESATTO-MELLA,
2008).
A eficácia da sibutramina vem sendo discutida por diversos autores em relação à
porcentagem de redução de peso, pois a terapia farmacológica deve promover perdas de peso
de 10% em pacientes obesos e que perdas inferiores a 5%, após 12 semanas de tratamento, ou
aumento de peso em qualquer tempo da vigência do fármaco devem ser critério para a
suspensão do tratamento farmacológico, pois a saúde do paciente deve sempre ser preservada,
uma vez que os efeitos colaterais são desagradáveis e acrescentaria desconforto ao paciente já
fragilizado, sendo assim, é preciso conferir sempre o nível de segurança dos fármacos.
É importante ressaltar que é comum, em período de um a três anos após o término do
tratamento, que os pacientes voltem a ganhar peso (SILVA; CAMPESATTO-MELLA, 2008).
Um estudo feito por Ferreira e Gomes (2009) observou-se que 5% de perda de peso
são hoje consensualmente é aceita como importante na terapia da obesidade, pois reduz a
morbidade e os aspectos psicológicos na vida do doente, não sendo necessária a normalização
do peso para a obtenção de benefícios significativos.
Mais do que a perseguição do peso ideal, a prevenção de ganho de peso ao longo dos
anos se torna hoje um dos critérios mais realistas para a avaliação do tratamento, pois, como
mencionado anteriormente, os pacientes tendem a adquirir o peso antes perdido em um
31
período de 1 a 3 anos, a manutenção deste é considerada como um indicador de sucesso na
terapêutica desta patologia.
Na análise feita com 41 pacientes, pelo estudo apresentado por Ferreira e Gomes
(2009), onde se acompanhou a evolução da perda de peso com sibutramina em um período
mínimo de dois meses e máximo de quatro meses, em concentrações variadas, observou-se
uma redução significativa de peso analisando a média desta perda em ambos os grupos, de
acordo com o tempo de tratamento.
Observou-se que no grupo que fez o tratamento farmacológico somente com a
sibutramina (10 mg) em um período de 2, 3 e 4 meses, houve uma média de perda de peso de
4,9 kg, 6,6 kg e 9,6 kg, respectivamente.
Em outro estudo onde buscou-se avaliar a eficácia da sibutramina, Wirth e Krause
(2001), comprovou sua efetividade em dois regimes: um continuamente em 48 semanas e
outro intercalado no mesmo período, comparada ao placebo. Ao final de 12 meses observouse uma perda de peso de 7,9 kg e 7,8 kg nos grupos de terapia contínua e intercalada
respectivamente, já para os pacientes que fizeram o tratamento com placebo, a perda foi de
3,8 kg, bem inferior a do outro grupo.
No estudo de Ferreira e Gomes (2009), foi realizado como metodologia a utilização de
sibutramina (10mg), dieta hipocalórica e placebo, para avaliar a eficácia da sibutramina. Foi
observado em um período de seis meses, nos pacientes que administraram sibutramina, uma
redução de 6,8 kg vs 2,4 kg comparado com o placebo. Já na pesquisa de Halpern e
colaboradores (2002), pode ser observado, em um período de seis meses utilizando
sibutramina (10 mg), uma redução de 7,3 kg vs 2,6 kg comparado ao placebo.
Malone et al (2005) apresentam em seus estudos uma pesquisa onde a Kaiser
Permanente of Colorado1 (KPCO) realiza a LOSE Weight2, onde avaliou o papel da terapia
farmacológica na perda de peso dentro de um programa de controle de peso, com o intuito de
avaliar também, a eficácia da sibutramina no controle da obesidade.
Nesse estudo foram incluídos 501 indivíduos com mais de 18 anos de idade, que
apresentavam um IMC acima de 30kg/m2 ou IMC entre 27 e 29,9kg/m2 apresentado uma ou
mais co-morbidades, incluindo diabetes, hipertensão arterial e/ou hiperlipidemia.
1
A Kaiser Permanente of Colorado (KPOC) é um sistema privado de saúde americano associado a um grupo
iimodelo da Organização da Manutenção da Saúde (HMO). A KPOC possui cerca de 425.000 membros em 16
iiconsultórios, localizada no Colorado – Etado americano localizado nas montanhas.
2
LOSE Weight é um programa de avaliação da perda de peso, possui esse nome porque lose é uma palavra de
iiorigem da língua inglesa que significa “perder”, sendo uma logo-frase de marketing para o próprio programa.
32
Os pacientes do estudo foram divididos em dois grupos, onde 281 deles fizeram a
administração de sibutramina associada ao Weight Management Program3 (WMP), que é um
programa no qual o indivíduo é submetido a uma reeducação dietética associada a uma
reestruturação em suas atividades físicas; e os 220 restantes receberam somente esse WMP
para o tratamento da obesidade, no período de Janeiro de 1999 a junho de 2000.
A determinação de quem participaria do grupo contendo a administração da
sibutramina e do grupo que não faria uso da droga foi de forma aleatória, e no decorrer do
estudo notou-se que a população que fora submetida ao tratamento farmacológico com a
sibutramina associada ao WMP foram significativamente mais velhos (23-72 anos) e tinham
maiores valores de IMC do que aqueles que receberam apenas o WMP.
Dos pacientes que participaram desse estudo, todos que fizeram uso da sibutramina
apresentavam obesidade, já que possuíam valores de IMC iguais ou superiores a 30 kg/m 2. Os
pacientes que apresentação IMC acima de 36 kg/m2, em sua maioria, fizeram uso da
sibutramina (Gráfico 1).
Percentual correspondente
a distribuição por grupo
Distribuição do IMC por grupo de tratamento
25
20
15
10
5
0
< 29,9 30-31,9 32-33,9 34-35,9 36-37,9 38-39,9 40-44,9 45-49,9
≥ 50
IMC dos paciente
WMP - Programa de Gestão de Peso
Administração de sibutramina associado ao WMP
Gráfico 1. Distribuição do IMC por grupo de tratamento
Fonte: Malone et al. (2005)
3
Weight Management Program (WMP) é um programa de gestão de peso que fora utilizado nos pacientes do
iiestudo apresentando por Malone (2005).
33
Este estudo feito por Malone (2005) defende a eficácia da sibutramina, pois segundo
seus resultados notou-se um maior declínio do peso corporal no grupo em que fazia uso da
sibutramina. Nesse estudo observou-se que, entre os indivíduos que participaram da pesquisa,
a média dos valores de IMC para homens foi maior que o das mulheres, e que a média da
perda de peso durante os 12 meses de tratamento foi de 13,7 kg para o grupo que fez o
tratamento com a sibutramina associada ao WMP, enquanto para o grupo que fez apenas o
WMP, a média da perda de peso foi de 5 kg (Gráfico 2).
Este estudo procurou diversas maneiras de demonstrar a eficácia da sibutramina. Essa
procura trouxe resultados positivos para o fármaco, uma vez que, nos testes realizados, houve
uma maior redução do peso no grupo que fez uso da sibutramina, pois, 27,7% dos pacientes
tiveram redução de peso entre 5 a 10%, contra 9,1% dos pacientes que fizeram apenas o
WMP (Gráfico 3).
É importante observar que a perda de peso com o uso da sibutramina demonstrou-se
eficiência satisfatória porque os todos os pacientes, mesmo os que não fizeram uso da
farmacoterapia, receberam o WMP, esse programa é baseado numa reeducação dietética e
reestruturação das atividades físicas, prática esta que deveria ser seguida por todos os
pacientes que buscam a perda de peso.
Perda de peso por grupo de tratamento por sexo
140
Com sibutramina - homens
Peso em kg
125
Sem sibutramina - homens
110
Com sibutramina mulheres
95
Sem sibutramina mulheres
80
Início do
tratamento
6 meses
1 ano
Gráfico 2. Perda de peso por grupo de tratamento por sexo
Fonte: Malone et al. (2005)
34
Perda de peso durante os 12 meses de tratamento
Porcentagem da população
80,9
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
52,7
27,2
< 5%
19,6
9,1
10
5 - 9,9%
≥ 10%
Percentual do peso corpóreo perdido
Sem o uso da sibutramina
Com o uso da sibutramina
Gráfico 3. Perda de peso durante os 12 meses de tratamento
Fonte: Malone et al. (2005)
Mediante as revisões dos estudos anteriores, pode-se concluir que a sibutramina, para
o controle da obesidade, é um potente fármaco, pois conseguiu reduzir, em todos os estudos
analisados, os valores de IMC dos pacientes que foram submetidos aos testes.
6.1.1 Avaliação da interação medicamentosa da sibutramina com a fluoxetina
Ferreira e Gomes, (2009) em seus estudos, avaliaram a eficácia da sibutramina quando
associada com a fluoxetina. Eles queriam comparar o efeito da sibutramina no controle da
obesidade em pacientes obesos e deprimidos, que faziam uso concomitante da sibutramina
com fluoxetina.
A fluoxetina é um fármaco que possui grande aceitação no mercado de medicamentos,
pois é um potente antidepressivo. Sua ação baseia-se na inibição seletiva da recaptação de
serotonina, sendo classificada como um ISRS. A fluoxetina modula a atividade
serotoninérgica no centro da recompensa, promovendo a reversão do quadro clínico de
depressão do paciente já nas primeiras semanas de tratamento.
35
Como visto anteriormente, o mecanismo de ação da sibutramina possui similaridades
com a farmacodinâmica da fluoxetina, pois ambos os fármacos potencializam as sinapses
nervosas pelo aumento da concentração de neurotransmissores excitatórios.
No período de estudo, observou-se que 79% dos indivíduos submetidos ao tratamento
farmacológico correspondiam ao gênero feminino, pois a incidência de obesidade na classe
feminina é a mais prevalente entre os gêneros, isso pode ser explicado devido à lipólise
feminina ser inferior à masculina e também pelo declínio das funções ovarianas que, com a
chegada da menopausa, associa-se ao aumento do colesterol sérico e posteriormente ganho de
peso (FERREIRA e GOMES, 2009).
No período de janeiro a dezembro de 2003 foram analisados 487 prontuários de
pacientes que submeteram-se ao tratamento farmacológico para perda de peso, destes foram
selecionados os pacientes que utilizaram a sibutramina (10 mg) ou a associação de
sibutramina (10 mg) e fluoxetina, resultando em um total de 62 pacientes.
Os pacientes foram distribuídos em dois grupos de acordo com o tratamento
farmacológico, sendo que o grupo tratado com sibutramina foi composto por 41 pacientes,
enquanto o grupo de sibutramina+fluoxetina, foi composto por 21 pacientes.
Para a inclusão nos respectivos grupos, foram selecionados os pacientes que fizeram o
tratamento por um período mínimo de dois meses e máximo de quatro meses e que não
apresentavam nenhum fator endógeno determinante da obesidade.
Analisando a média da perda de peso em ambos os grupos, de acordo com o tempo de
tratamento, observou-se que no grupo que fez o tratamento farmacológico somente com a
sibutramina (10 mg) em um período de 2, 3 e 4 meses, houve uma média de perda de peso de
4,9 kg, 6,6 kg e 9,6 kg, respectivamente.
No grupo que associou a sibutramina (10 mg) com a fluoxetina num período de
tratamento de 2, 3 e 4 meses houve uma média de perda de peso de 3,3 kg, 3,6 kg e 1,7 kg
(Tabela 2).
Esperava-se que o grupo que fez uso da associação sibutramina+fluoxetina alcançasse
uma perda de peso mais acentuada, pois, por ter mecanismos de ação semelhantes, acreditavase num sinergismo entre as drogas. Porém, nota-se que o grupo que fez uso apenas da
sibutramina conseguiu alcançar uma redução de peso maior que o grupo que fez uso da
sibutramina+fluoxetina, isso pode ser explicado pelo simples fato de que os pacientes que
foram tratados com essa associação eram indivíduos que apresentavam quadro clínico de
obesidade e depressão, esta última condição altera de forma extrínseca a farmacoterapia antiobesidade (FERREIRA e GOMES, 2009).
36
Tabela 2. Comparação da perda de peso nos grupos Sibutramina e Sibutramina+Fluoxetina
Grupo
Tempo
Total de pacientes
Média de IMC
Sibutramina
Início
41
30,6
2 meses
41
28,7
3 meses
29
28,8
4 meses
13
28,3
Sibutramina +
Início
21
28,7
fluoxetina
2 meses
21
27,7
3 meses
17
27,2
4 meses
6
26,9
Fonte: Ferreira e Gomes (2009)
Diante do que foi visto anteriormente, entende-se que, mesmo uma droga possuindo
uma farmacodinâmica semelhante à outra, seus efeitos nem sempre são somados, isso mostra
que a influência sobre atividade de determinado fármaco é multifatorial, como a exemplo da
depressão que fora citado no estudo.
6.1.2 Obesidade: um problema de saúde pública
“O controle da obesidade deve ser feito por profissionais competentes,
responsáveis e éticos. Prudência e profissionalismo devem vencer o
oportunismo”. Robert Kushner (1997).
Lenita Wannmacher (2004) apresenta em seus estudos uma avaliação da obesidade,
onde, tratando a obesidade como um problema de saúde pública mundial, faz uma abordagem
geral de como essa epidemia vem sendo tratada. Os resultados desse estudo serão discutidos a
seguir.
Embora evidências científicas apontem em sentido oposto, médicos continuam a
prescreverem, de forma indiscriminada, medicamentos para o controle da obesidade e a
defendê-los publicamente, talvez como autodefesa para uma conduta sem embasamento
racional. Mesmo na literatura especializada vê-se um discurso expectante, mas não
37
desaprovador em princípio, supostamente justificado por obesidade associar-se a comorbidade e representar fator de risco para a mortalidade.
Conforme estimativas baseadas em levantamentos do Instituto Brasileiro de Geografia
e Estatística (IBGE), 35% da população adulta brasileira têm peso acima do desejável, destes,
13% são mulheres, 7% homens e 15% crianças. Os índices estão crescendo comparando
dados dos estudos do IBGE em 1974 com os do Programa Nacional de Saúde e Nutrição
(PNSN) em 1989, onde verificou expressivo aumento da obesidade em adultos entre 25 e 64
anos de idade. Segundo a primeira Pesquisa de Padrão de Vida (PPV) do IBGE, existem 8,7%
de nordestinos obesos e, na região sudeste, o índice é de 10,5%. No total das duas regiões, os
obesos somam 9,8%, demonstrando crescimento expressivo em relação à PNSN de 1989,
quando o índice encontrado foi de 8,2%.
Sobrepeso e obesidade determinam risco maior de adquirir diferentes enfermidades e
alterações metabólicas como: diabetes melito tipo 2, hipertensão arterial, osteoartrose de
joelhos, dores lombares, doenças do refluxo gastroesofágico, gota e apneia do sono, mas
outras condições mórbidas também estão relacionadas, como câncer e insuficiência cardíaca.
A atividade física colabora modestamente para a perda de peso, mas aumenta a capacidade
cardiovascular independente da perda ponderal, fazendo desta, então, condição irrevogável
para qualquer paciente que apresente necessidade de perda ponderal, salvo impedimento da
mesma por deficiência física.
O surgimento de reações adversas (estimulação central e efeitos simpáticos
periféricos, como aumento de pressão arterial e indução de arritmias cardíacas em pacientes
susceptíveis) limita o emprego terapêutico. A educação dietética e o incremento de atividade
física são os tratamentos de primeira linha para todos os pacientes diagnosticados com
sobrepeso ou obesidade (Tabela 3).
Os fármacos usados para o controle da obesidade, em sua maioria, modulam o balanço
energético que existe entre o consumo e a queima de calorias. Eles possuem cinco
mecanismos básicos de ação:
a) aumento da saciedade (principal mecanismo da sibutramina);
b) aumento da termogênese corporal;
c) diminuição da absorção de nutriente pelo trato gastrointestinal (TGI);
d) impedimento da diminuição da taxa metabólica associada a dietas hipocalóricas
(mecanismo secundário da sibutramina);
e) supressão do apetite (anorexígenos).
38
Os mecanismos a, c e e diminuem a ingestão de energia, já os mecanismos b e d
aumentam o gasto energético por parte do organismo. Uns mais, outros menos, mas todos
esses mecanismos farmacoterapêuticos resultam perda ponderal e, consequentemente, na
diminuição do IMC.
Tabela 3. Terapia a ser seguida baseada no IMC de cada paciente
TRATAMENTO
INDICAÇÃO
Dieta
Todos os pacientes
Incremento de atividade física
Todos os pacientes
Dieta de baixa caloria
IMC >25kg/m2 ou <25kg/m2 que apresente alguma co-morbidade
Farmacoterapia
IMC >30kg/m2 ou >27kg/m2 acompanhado de complicações
Cirurgia
IMC >40kg/m2 ou >35kg/m2 acompanhado de complicações
Fonte: Valdelamar et al. (2007)
A sibutramina, como foi discutida anteriormente, é capaz de agir de duas maneiras,
aumentando a saciedade e impedindo a diminuição do gasto energético quando o corpo está
passando por um período de dietas hipocalóricas.
Em virtude do que foi mencionado, nota-se que o tratamento da obesidade é mais
complexo do que parece, uma vez que, demanda de uma mudança radical em hábitos
alimentares, o que torna a perda ponderal ainda mais difícil, pois é sabido que a reeducação
dietética é o programa alimentar mais difícil de ser seguido pelo paciente.
6.2 SEGURANÇA DA SIBUTRAMINA
Antes de começar uma terapia em que há necessidade do uso de medicamentos a longo
prazo, faz-se necessário mensurar sua segurança, para que seja traçado um perfil do seu riscobenefício.
39
O padrão de segurança dos medicamentos usualmente é estudado por todas as agências
de vigilância sanitária nacionais pelo mundo, objetivando-se sempre a relação da eficácia
clínica do medicamento com a segurança do seu uso.
Dentre os diversos problemas de segurança, os que mais serão discutidos a seguir são
os efeitos cardiovasculares, efeitos psiquiátricos e a síndrome da serotonina, pois estes são os
efeitos adversos mais graves apresentados por pacientes que fizeram uso do fármaco em
questão.
6.2.1 Efeitos cardiovasculares
Apesar do governo do Pananá não ter proibido a comercialização de medicamentos
contendo a sibutramina em sua formulação, a SALUD, órgão de farmacovigilância local,
expede um alerta, onde a segurança da sibutramina foi totalmente questionada, baseado na
decisão da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA), que, em janeiro de 2010, suspendeu
a sua comercialização em todo seu âmbito de atuação, pois dentre os vários efeitos adversos
apresentados, os efeitos cardiovasculares tornaram-se um dos mais preocupantes.
Antes desta total suspensão, vários estudos foram divulgados questionando sua real
segurança, o que preocupou diversas agências internacionais, a exemplo da FDA, que em
novembro de 2009 lançou um alerta de estudo onde se propôs a avaliar a segurança da
sibutramina mediante os estudos anteriormente publicados.
Com o intuito de avaliar a predisposição a enfermidades cardíacas, a FDA recrutou
aproximadamente 10.000 pacientes num estudo randomizado. Eles foram divididos
inicialmente em dois grupos, onde um grupo era submetido à administração da sibutramina e
o outro de medicamento placebo. Esses pacientes do estudo tinham 55 anos ou mais,
possuíam sobrepeso ou eram obesos, além de possuírem um histórico de enfermidade cardíaca
ou diabetes tipo 2.
Uma análise preliminar dos pacientes que utilizaram a sibutramina apontou um
número maior de eventos cardiovasculares em comparação com aqueles que utilizaram
placebo. Os dados preliminares mostram que os eventos cardiovasculares, no grupo que fez
uso da sibutramina, foram mais frequentes (11,4%) do que o grupo que fez uso de placebo
(10%).
40
Os resultados desse estudo preliminar podem ser de relevante importância para se
evitar o uso da sibutramina em pacientes com antecedentes de enfermidade arterial
coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias ou infarto cerebral. Adiante, os
profissionais sanitários devem seguir avaliando os benefícios e risco da sibutramina, tendo em
conta as histórias médicas individuais dos pacientes. Anteriormente alguns estudos foram
publicados antes da avaliação da FDA, e já alertavam sobre seus riscos cardíacos.
Um alerta expedido na Itália em 2002, pelo Ministério Sanitário Italiano, ordenou a
suspensão cautelar da comercialização da sibutramina, depois da notificação de 50 reações
adversas, do qual duas resultaram em casos fatais. Dentre os efeitos adversos, observaram-se
problemas gastrointestinais, ansiedade, taquicardia e hipertensão. Os dois casos de
falecimentos estiveram associados a arritmias e parada cardíaca.
Em março de 2002, a Health Canada (sistema de saúde pública canadense) publica
uma advertência acerca da revisão do perfil de segurança da sibutramina. Houve 53 casos de
reações adversas associadas ao uso da sibutramina, divulgadas no período de 1º de março a 13
de novembro de 2002. Não houve casos de mortes e as reações adversas incluíram,
principalmente, hipertensão e distúrbios visuais (dor e hemorragia ocular).
Em outubro de 2007, a Canadian Adverse Reaction Newsletter publicou um artigo
denominado “Contra-indicação da sibutramina e reações adversas cardiovasculares”, onde
menciona que a Health Canadá continuou recebendo casos de reações adversas. Entre
fevereiro de 2001 a maio de 2007, a Health Canada recebeu 65 relatos de problemas
cardíacos associados à sibutramina.
A Direção Geral de Medicamentos, Insumos e Drogas (DIGEMID), do Ministério de
Saúde peruano, comunicou, no ano de 2003, severas reações adversas associadas ao uso da
sibutramina, baseados nos relatos sobre reações adversas graves apresentadas na Itália como:
taquicardia, hipertensão, arritmias e parada cardíaca.
A DIGEMID considerou oportuno que os medicamentos, que continham este princípio
ativo, deveriam conter informações de vital importância referente a este tema e certas contraindicações e advertências necessárias para a utilização do produto.
Em março de 2002 a Agência Espanhola de Medicamento (AGEMED) emitiu uma
nota informativa acerca da sibutramina. Esta nota menciona que as Autoridades Sanitárias
Italianas decidiram suspender a comercialização da sibutramina, como medida de precauções.
A Agência Francesa de Segurança Sanitária de Produtos da Saúde (AFSSAPS), em
fevereiro de 2002, havia recebido 99 notificações de efeitos adversos, 10 deles graves,
41
contudo não foram relatados casos de falecimento por complicações subsequentes às reações
adversas.
O Departamento de Saúde do Reino Unido até fevereiro de 2010 não havia proibido
sua comercialização, porém o Ministério de Saúde Britânico registrou 212 casos de reações
adversas associadas ao uso da sibutramina, dos quais 93 foram graves. (SALUD, 2010).
No Brasil, em uma pesquisa divulgada por Halpern et al. (2002), foi realizado um
estudo para a avaliação da segurança da sibutramina em pacientes obesos, onde se priorizou
seus efeitos cardiovasculares.
No período de maio de 1998 a setembro de 1999 foram avaliados 61 pacientes (60 do
sexo feminino e um do sexo masculino), com idades entre 18 a 65 anos, apresentando valores
de IMC iguais ou superiores a 30 kg/m2. O estudo foi dividido em duas fases: a primeira fase
(30 dias) com o placebo, e a segunda fase (seis meses) com a sibutramina versus placebo. No
1º mês de estudo, os pacientes receberam placebo, uma vez por dia, no café da manhã e foram
orientados a seguir uma dieta de baixo valor calórico (1200 kcal/dia), composto de 55% de
carboidrato, 30% de gordura e 15% de proteína.
Os pacientes do estudo foram incentivados a praticar de 30 a 60 minutos de atividade
física todos os dias. Trinta dias depois, os pacientes foram randomizados em dois grupos: um
grupo recebeu sibutramina 10 mg/dia e o outro grupo recebeu placebo, para ser tomado no
café da manhã.
Os pacientes foram acompanhados por seis meses. Durante as consultas mensais, os
seguintes critérios foram analisados: peso, altura, circunferência abdominal e de quadril,
tolerabilidade (variações da pressão arterial e frequência cardíaca) e segurança (os possíveis
efeitos adversos da droga).
Os exames laboratoriais foram repetidos em quatro e seis meses, e um ecocardiograma
foi repetido no final do estudo.
Dos 61 pacientes selecionados, 46 concluíram o estudo.
Quanto à pressão arterial, observou-se aumento dos valores da pressão sistólica em
ambos os grupos, com a mesma variação de 5 mmHg. A pressão diastólica, no entanto,
aumentou apenas no grupo em que realizava o tratamento farmacológico com a sibutramina,
apresentando um aumento de 5 mmHg, levantando suspeitas quanto a sua segurança quando
administrada em pacientes com histórico de cardiopatias (Tabela 4).
Na avaliação inicial de 61 pacientes, 40 (65,5%) deles tinham ecocardiograma normal,
e 21 (34,5%) pacientes apresentaram alterações discretas, sem repercussão hemodinâmica.
Seis meses depois, não houve alteração nos padrões ecocardiográficos em ambos os grupos.
42
Como já fora dito, dos 61 pacientes, 21 tinham alguma alteração ecocardiográfica
anterior, mostrando que a doença cardíaca pode ser demonstrada em um percentual
significativo de pacientes obesos, aparentemente saudáveis. No entanto, na avaliação final,
não foi identificada qualquer alteração no ecocardiograma em ambos os grupos. Isso
demonstra que a sibutramina não tem um efeito de dilatação no coração, sobretudo esse
fármaco pode desencadear outras cardiopatias (HALPERN et al., 2002).
Tabela 4. Avaliação da função cardiovascular (pressão arterial e BPM) dos grupos em estudo
Sibutramina
Variável
Placebo
Início
Final
Variação
Início
Final
Variação
Pressão sistólica (mmHg)
124,3
129,1
↑4,8 (3,9%)
129,3
134,4
↑5,1 (3,9%)
Pressão diastólica
79,1
84,4
↑5,3 (6,7%)
80,7
81,9
↑1,2 (1,5%)
81,5
87,3
↑5,8 (7,1%)
82,6
86,8
↑4,2 (5%)
(mmHg)
Batimentos por minuto
Fonte: Halpern et al. (2002)
6.2.2 Efeitos psiquiátricos
A sibutramina é um fármaco inibidor da recaptação de catecolaminas, apresentando
potente efeito simpaticomimético, agindo de forma direta sobre o SNC e causando algumas
alterações na homeostase psicológica, que podem ser apresentadas como reações adversas da
medicação.
Inicialmente a substância sintetizada demonstrou, em estudos preliminares, um efeito
antidepressivo, com baixo índice terapêutico, porém, nos primeiros testes, notou-se uma
acentuada perda de peso, desviando então o foco de estudo dos pesquisadores que
desenvolviam a droga, passando então, a sibutramina, a ser desenvolvida e estudada como um
agente moderador do apetite.
Os efeitos sobre a função psíquica mais relatados são: insônia, nervosismo, psicoses,
labilidade emocional, manias e ansiedade. Tais efeitos adversos serão detalhadamente
discutidos adiante.
43
6.2.2.1 Sibutramina versus depressão
A sibutramina, por agir diretamente no SNC, é capaz de alterar o humor e o estado
psíquico dos pacientes.
No estudo Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT), apresentado por
Maggioni et al. (2008), de toda a população avaliada no estudo, quatro pacientes tiveram que
interromper o tratamento farmacológico com a sibutramina por apresentarem desordens
psiquiátricas. Dos pacientes que apresentaram desordens psiquiátricas, como efeitos adversos
por intolerância a sibutramina, um apresentou depressão e mudança de humor, dois
apresentaram depressão e humor deprimido. Três, desses quatro pacientes, tiveram o quadro
revertido nas primeiras semanas após a suspensão da sibutramina.
As principais desordens psiquiátricas que levaram a descontinuação da droga no
estudo em questão, foram: insônia (14 pacientes), distúrbios do sono (8 pacientes), ansiedade
(3 pacientes), agressão, desorientação, nervosismo, doenças psicossomáticas, e inquietação (1
paciente cada).
Os estudos indicaram a associação da obesidade com os sintomas da depressão,
principalmente em pacientes com obesidade grave. Evidências também indicam que a
diabetes tipo 2 pode dobrar o risco de apresentação da depressão na obesidade. De acordo
com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a prevalência média de transtornos depressivos
foi de 12,5% para mulheres e 7,1% para os homens no cenário da saúde em geral.
Dados recentes, de um pequeno estudo realizado em clínicas especializadas em
obesidade no Reino Unido, apontaram que a prevalência de transtornos do humor poderia ser
muito subjacente superior, indicando que 56% da população estudada, que satisfaçam os
critérios mínimos para um transtorno de ansiedade, 48% enquadram-se num perfil clínico de
depressão, seja ela moderada ou aguda (MAGGIONI et al., 2008).
Baseando-se no estudo exposto, entende-se que os dados apresentados são
contraditórios ao fármaco sibutramina, uma vez que essa droga fora desenvolvida,
primeiramente, para o controle da depressão, mas a apresenta como um dos efeitos adversos.
Isso revela o quão complexo é o estudo da fisiologia neuronal, mostrando que drogas
desenvolvidas para uma determinada função, podem desencadear respostas antagônicas,
apontando que o mecanismo das sinapses nervosas ainda não está totalmente esclarecido.
44
6.2.2.2 Transtorno de estado de humor caracterizado como humor bipolar com sintomas
psicóticos associados à sibutramina
Alba et al. (2006) divulgaram, em seus estudos, um relato de caso clínico, onde um
homem de 28 anos de idade apresentou distúrbios psiquiátricos por ter feito tratamento com
sibutramina.
O paciente foi levado ao hospital depois de apresentar, há oito dias, insônia,
dromomania (impulso parapatológico de movimentar-se e mudar de lugar de maneira
incessante, conhecido também como delírio perambulatório), euforia, desânimo, logorrhea
(distúrbios de comunicação caracterizada por incoerência das frases e irrelevância da fala),
solilóquios (sons vocais que não dizem nada), fuga de ideias, idealização delirante de
grandeza e inquietação motora.
Ao terceiro dia após iniciado os sintomas, apresentou também, labilidade afetiva,
hiperatividade, depressão, ideias delirantes, aflição, choro intermitente alternando com afeto
elevado e irritabilidade.
Apesar de não apresentar obesidade, o paciente aderiu ao tratamento com a
sibutramina, devido a insatisfação com sua aparência. Esse paciente havia perdido 14 kg nos
últimos três meses, pois vinha fazendo uso da sibutramina 15 mg/dia, e só houve suspensão
da medicação três dias antes do tratamento psiquiátrico. Não havia, em seu histórico familiar,
casos de enfermidade mental.
Ao iniciar o tratamento psíquico apresentou disfonia, frequência cardíaca de 100
BPM, valores de pressão arterial sistólica de 120 mmHg e diastólica de 90 mmHg, peso de 71
kg, valores de IMC de 23,5 kg/m2 e perímetro abdominal de 94 cm.
No exame mental revelou que se tratava de um quadro clínico de taquipsíquico, com
linguagem detalhista, taquilálico (fala rápida e descontrolada), hiperbúlico, hipercinético
(comportamento hiperativo e pobremente modulado com desatenção marcante, falta de
envolvimento nas tarefas e conduta invasiva nas situações e persistências no tempo dessas
características de comportamento), afeto lábil, pensamento incoerente com ideias delirante de
grandeza.
O diagnóstico manual e estatístico de transtornos mentais (DSM - Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders) apontou transtorno de estado de ânimo induzido pelo
consumo da sibutramina, com sintomas de humor bipolar.
45
No hospital iniciou-se o tratamento com haloperidol, 7 mg/dia e lorazepam 4 mg/dia,
carbonato de lítio, na dosagem de 300 mg/dia a cada 8 horas, para tratamento do quadro
clínico de humor bipolar.
Houve uma resposta terapêutica positiva nas duas primeiras semanas de tratamento,
pois notou-se modulação dos sintomas de afetividade, ideias delirantes de grandeza e insônia,
houve, também, retorno da coerência verbal. Após 12 dias de tratamento hospitalar, os sinais
vitais do paciente já estavam dentro de parâmetros considerados normais.
Dentre os exames de análises clínicas realizados (índices hematimétricos, glicemia,
creatinina e hormônio estimulante da tireóide - TSH), todos apresentaram valores normais.
Foram praticadas provas neuropsicológicas (exame cognitivo mínimo, teste de figura
completa de Rey Osterrieth, teste de California, escala de Weschler de inteligência, WAIS III,
teste de Winsconsin, teste do relógio, teste de Boston, teste de fluidez verbal controlada) que
descartaram afetação orgânica.
As provas de personalidade (entrevista psicodiagnóstica e inventário de personalidade)
revelaram conflitos quanto a seus impulsos, com efeitos depressivos e, sobretudo, ansiedade
com ofensas maníacas, pensamento de ideias mágicas, conflitos afetivos, acompanhados por
uma forte atividade psicótica e ligeiro quadro de dependência.
Após o primeiro mês de tratamento, não foi mais detectado sintomas psicóticos, com
isso o uso do haloperidol foi suspenso. O sono do paciente já estava regularizado, em
consequência disso, a dose de lorazepam foi reduzida para 1 mg/noite. A terapia com
carbonato de lítio continuou por mais seis meses, mas em tratamento domiciliar. Durante
toda a terapia houve um ganho de peso de 5 kg.
Este presente caso tem uma relevante importância médica, pois se trata do primeiro
episódio, sem antecedentes psiquiátricos, de um paciente que fez uso da sibutramina 15
mg/dia e apresentou um episódio de características inicialmente uniformes, mas que logo
vieram acompanhadas de sintomas psicóticos, e quando suspensa a terapia para os efeitos
psíquicos oriundos do uso da sibutramina, desenrolou sintomas depressivos que configuram
episódio misto (humor bipolar).
Chama a atenção as alterações da frequência cardíaca e da pressão arterial registradas
no ingresso do paciente ao hospital, como efeitos adversos causados pela administração da
sibutramina, indicado sua ação simpaticomimética no organismo humano.
Neste paciente pode citar fatores de riscos, visto pela estrutura de sua personalidade e
por seus eventos psicossociais associado com o estresse elevado, que facilitariam a expressão
46
dos sintomas, ou seja, é um paciente que possui um baixo limiar psicótico, que ainda foi
facilitado pela auto-prescrição de sibutramina 15 mg/dia.
Esse caso apresentando mostra que indivíduos que possuem predisposição genética a
surtos psicóticos devem ser clinicamente analisados por especialistas, para que se evitem
situações como a exposta, uma vez que a sibutramina, por ser um fármaco que age
diretamente nas sinapses nervosas, altera significativamente as funções psíquicas.
Nos indivíduos vulneráveis a psicoses, a sibutramina pode induzir episódios
psicóticos, mesmo assim, é possível que a retirada produza sintomas depressivos
caracterizados, como o caso apresentado, de humor bipolar.
Os estudos em animais têm mostrado que as psicoses estão relacionadas a um aumento
das concentrações extracelulares de dopamina, principalmente no hipotálamo e no corpo
estriado, o que indica que os neurotransmissores alteram de forma direta a função psíquica,
logo o uso da sibutramina deve ser controlado já que altera as concentrações de catecolaminas
nas sinapses nervosas, sendo uma destas, a dopamina.
O uso da sibutramina deve estar limitado à prescrição médica, tendo esse profissional,
o controle de suas indicações. O uso farmacoterapêutico da sibutramina no controle da
obesidade deve ser feito como parte de um programa integral desse tratamento, mas deve
investigar se a obesidade possui causas orgânicas ou se o paciente apresenta cardiopatias
(insuficiência cardíaca congestiva e arritmias), antes que seja indicado o uso do fármaco.
Da mesma forma, faz-se necessário uma avaliação rigorosa e individual do paciente
candidato a fazer uso de sibutramina. Verificar se o mesmo possui histórico próprio ou
familiar de sintomas psicóticos. Avaliar também, se esse paciente já fez, ou faz, uso de
fármacos com efeito antidepressivo, antipsicótico ou qualquer substância psicoativa, já que
existem estudos sistemáticos de interação da sibutramina com esses tipos de drogas (ALBA et
al., 2006).
Com fundamento no que foi visto anteriormente, recomenda-se a valorização
sistemática do estado mental, co-morbidade e dos antecedentes psiquiátricos dos pacientes
indicados a utilizarem o fármaco para o controle da obesidade. Uma vez instaurado o
tratamento, recomenda-se, junto com a vigilância cardiovascular (pressão arterial e pulso),
controlar o peso, avaliar a presença de efeitos adversos e considerar os sintomas prodrômicos
de incidência mental (padrão de sono, estado de ânimo, entre outros).
47
6.2.2.3 Surto psicótico associado à administração de sibutramina e finasterida
Interação medicamentosa é um evento clínico em que os efeitos de um fármaco são
alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico
ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos quando dois medicamentos são
administrados, concomitantemente, a um paciente, eles podem agir de forma independente ou
interagirem entre si, com aumento ou diminuição de efeito terapêutico ou tóxico de um ou de
outro (SILVA et al, 2010).
Sucar et al. (2002) apresentam em seus estudos um relato de caso clínico de um surto
psicótico pela possível interação medicamentosa de sibutramina com finasterida. Este estudo
relata o caso de um paciente, do sexo masculino, médico, 30 anos de idade, medindo 1,73m
de altura e com cerca de 92kg de peso corporal, iniciou tratamento para obesidade com um
endocrinologista que lhe prescreveu sibutramina 10mg uma vez ao dia, associada a uma
reestruturação dietética.
Nos dois primeiros meses de tratamento, o paciente apresentou uma perda significativa
de peso, em torno de 20 kg, houve discreta elevação de sua atividade psicomotora, que se
caracterizava principalmente por aumento nas atividades de trabalho e por diminuição no
tempo total de sono. Entretanto, o paciente relatava sensação de bem-estar e de felicidade com
a perda de peso e com a vida cotidiana.
Nesse período, procurou um dermatologista para fazer um tratamento para calvície,
sendo prescrita finasterida em uma única dose de 1,0mg ao dia, no período da tarde. Após 15
dias de uso concomitante a sibutramina com a finasterida, o paciente tornou-se logorreico,
hiperativo, irritado e, por vezes, agressivo, com sinais concomitantes de alucinações auditivas
e visuais, delírios de conteúdo predominantemente paranóide e, às vezes, místico, com notório
prejuízo em seu desempenho profissional e interpessoal.
Em torno do trigésimo dia, o estudo relatou que o paciente passou a criar histórias sem
nexo, ter delírios de controle e de inserção, acreditar que seu corpo adquiria formas femininas;
e por esse motivo, passou a ter um comportamento de isolamento, evitando comparecer ao
trabalho ou ter contato com outras pessoas, uma vez que temia ser visto como um
homossexual. Em decorrência desses sintomas, este paciente começou a apresentar humor
deprimido, não dormia e sua alimentação era precária. Com o uso da dosagem em dias
alternados, este paciente passou a apresentar discreta melhora clínica, já que, na maioria das
vezes, quando se reduz a medicação tem-se a diminuição das reações adversas. Por não haver
48
remissão total do quadro, foi atendido em caráter de urgência por um psiquiatra, onde houve a
prescrição de tioridazina 200 mg ao dia, sem obter resultado clínico satisfatório.
Após minuciosa avaliação clínica e de todos os aspectos envolvidos no caso, foi
firmado o diagnóstico de surto psicótico paranóide, decorrente da interação medicamentosa da
sibutramina com a finasterida.
Mediante os fatos, houve a suspensão do uso da sibutramina e houve manutenção da
finasterida, tendo melhora acentuada do quadro clínico por volta do 12º dia, porém houve a
persistência do quadro de depressão, sinais e sintomas menos intensos de alucinações
auditivas, delírios paranóides e comportamento de evitação. Com a finalidade de acelerar o
tratamento e dar mais qualidade de vida para o paciente, a finasterida foi retirada e prescrita
risperidona 3,0 mg, meio comprimido às 20h, e clonazepam 2,0 mg, um comprimido às 20h.
O estudo relatou que após um mês de tratamento, o paciente estava completamente
assintomático, tendo sido retirada gradativamente sua medicação. Um ano após a alta clínica,
estava em pleno desempenho de suas atividades profissionais e socioculturais, pesando 76 kg
em regime dietético regular. Neste período já não fazia uso de nenhuma medicação.
A finasterida e sibutramina são intensamente metabolizadas pelo fígado por meio do
citocromo P450 e, preferencialmente, são degradadas pela mesma isoenzima, a CYP3A4, o
que levou o estudo a formular a primeira etapa da hipótese. A finasterida provavelmente
apresentou, nesse sítio, uma maior afinidade pelas isoenzimas, principalmente pela CYP3A4,
fazendo com que a disponibilidade desta isoenzima, já não fosse suficiente para o
metabolismo adequado da sibutramina. Em função do aumento de sua concentração
plasmática e da ampliação de seu efeito farmacológico, a sibutramina passou a inibir a
recaptação de serotonina e noradrenalina e a aumentar a liberação de dopamina na fenda
sináptica.
Ambos os medicamentos possuem altíssima afinidade com as proteínas plasmáticas,
com maior índice de ligação para a sibutramina, gerando uma segunda hipótese, que foi
formulada em função da intensidade dos sintomas da sua correlação às doses e da
farmacocinética dos medicamentos usados. Nesse sentido, tornou-se lógico supor que a
sibutramina, ao ter seu metabolismo inibido e, consequentemente, apresentar aumento de sua
concentração no plasma, deslocasse a finasterida de sua ligação para as proteínas plasmáticas.
Por causa disso, aumentou a fração livre da finasterida e, por conseguinte, acelerou a
metabolização pelas isoenzimas CYP3A4. Tendo, como resultado final, a diminuição do
metabolismo da sibutramina (Figura 3).
49
Figura 3. Representação da interação medicamentosa da sibutramina com finasterida
Fonte: Sucar et al. (2008)
A administração da sibutramina deve acontecer sob rigoroso controle posológico,
principalmente quando seu uso for concomitante com drogas que interajam com a mesma,
tanto em sua farmacodinâmica, quanto farmacocinética, como exemplo da finasterida citada
no estudo. Esse critério é também válido para outros medicamentos que sejam metabolizados
preferencialmente pela isoenzima CYP3A4. Nessas condições existe a possibilidade de
ocorrer interações medicamentosas indesejáveis (SUCAR et al., 2008).
Visto pelo que foi dito anteriormente, entende-se que a segurança da sibutramina
depende do perfil psíquico de cada paciente, uma vez que existem pessoas que não
apresentam nenhum efeito adverso pelo uso do fármaco em questão, em contrapartida, há
aqueles pacientes que são muito intolerantes à sibutramina, podendo estes vir a apresentar
surtos psicóticos, como é o caso do estudo apresentado por Sucar et al. (2008), onde os efeitos
adversos eram oriundos de uma interação medicamentosa indesejada.
50
6.2.3 Síndrome da serotonina
Suzuki et al. (2007) apresenta em seus estudos um análise da síndrome serotoninérgica, onde fez um levantamento de dados referentes à síndrome, tais como a definição, efeitos
clínicos, diagnóstico, tratamento e prevenção.
A serotonina, também conhecida como 5-hidroxotriptamina (5-HT), é uma amina
biologicamente ativa encontrada em vários tecidos. Age por meio de diversos receptores e
possui complexos efeitos fisiológicos e patológicos.
A sibutramina é um potente inibidor da recaptação de serotonia, sendo capaz de
aumentar as concentrações desse neutransmissor na fenda sináptica, potencializando assim
sua ação fisiológica, que é de amplificar o sinal do neurônio pré-sináptico, conduzindo, então,
o impulso nervoso por despolarização excitatória da membrana celular. Isso faz da serotonina
um neutransmissor excitário, pois é responsável por grande parte da atividade do SNC, sendo
capaz de repercutir no humor e em várias atividades motoras.
Alguns fármacos são capazes de agir de maneira semelhante à ação da sibutramina. A
fluoxetina, por exemplo, que é um dos mais famosos antidepressivos, classificada com um
IRSS, aumenta a atividade serotoninérgica, logo, pode potencializar o efeito serotoninérgico
da sibutramina, quando usada em associação. Outros fármacos também são capazes de
potencializar as sinapses nervosas pelo aumento de serotonina nas mesmas (Tabela 5).
Associações como esta refletem diretamente na atividade cerebral, podendo levar ao paciente
a um quadro de síndrome da serotonina.
A síndrome da serotonina é uma reação adversa, potencialmente fatal, causada pela
administração de medicamentos pró-serotoninérgicos. Em geral, os casos mais severos são
causados pela combinação de dois ou mais fármacos. O aumento na incidência da síndrome
serotoninérgica é reflexo do crescente número de agentes pró-serotoninérgicos utilizados na
prática clínica (Tabela 5).
51
Tabela 5. Fármacos que resultam no aumento da concentração de serotonina nas sinapses nervosas
Fármaco
Mecanismo
L-triptofano
Precursor do metabólito da serotonina
IMAO´s (Inibidores da Mono-Amino-Oxidase)
Inibem a degradação/metabolização da serotonina
Anfetamina, lítio e MDMA (Ecstasy)
Aumentam a liberação de serotonina
Cocaína, dextrometorfan, IRSS´s, antidepressivos
Inibição da recaptação da serotonina
tricíclicos, trazodona e venlafaxina
Buspirona, ácido lisérgico dietilamino (LSD)
Agonista do receptor da serotonina
L-dopa
Agonista da dopamina
Fonte: Suzuki et al. (2007)
A síndrome da serotonina apresenta-se em três principais sintomas: mudança do status
mental, anormalidade neuromuscular e hiperatividade autonômica, mas nem todos esses
sintomas estão presentes em todos os pacientes.
Os sintomas também presentes na síndrome da serotonina são: tremor, diarreia, delírio,
rigidez neuromuscular, confusão mental, desorientação, agitação, coma, irritabilidade,
convulsões, insônia, alucinações, tontura, mioclonus (síndrome neurológica caracterizada por
movimentos abruptos dos olhos), hiperreflexia (reflexos muito ativos ou responsivos em
excesso), ataxia (falta de coordenação dos movimentos), arrepio, nistagmo (oscilações
repetidas e involuntárias rítmicas de um ou ambos os olhos), sinal de Babinski bilateral
(reflexo plantar patológico caracterizada pela extensão do hálux – 1º dedo do pé), diaforese
(transpiração excessiva), taquicardia sinusal, hipertensão, taquipneia, dilatação das pupilas,
pupilas não reativas, rubor facial, hipotensão, câimbra abdominal, hipertermia e salivação.
Não existem exames laboratoriais que realizam diagnóstico da síndrome da serotonina,
logo, o diagnóstico dá-se pelos sinais e sintomas citados anteriormente, que serão
apresentados pelo paciente. Espasmos induzidos, espontâneos e oculares são os mais
importantes achados para estabelecer o diagnóstico da síndrome. Durante o exame clínico, o
médico deve atentar-se quanto aos sinais e sintomas apresentados pelo paciente, uma vez que
a síndrome maligna neuroléptica, “toxidrome” anticolinérgica e hipertermia maligna possuem
algumas características similares à síndrome da serotonina.
O tratamento da síndrome da serotonina consiste na suspensão da medicação
desencadeadora, correção dos sinais vitais, controle da hiperestimulação simpática com a
52
administração de benzodiazepínicos, administração de antagonista serotoninérgico, controle
da instabilidade autonômica e controle da hipertermia.
Normalmente após suspensão do agente causador da síndrome, em 24 horas o quadro é
revertido, porém os sintomas podem persistir caso o fármaco causador possua meia-vida de
eliminação longa, metabólitos ativos ou ação prolongada. A intensidade da terapia depende da
severidade do quadro clínico.
A síndrome da serotonina pode ser prevenida combinando-se investigação
farmacocinética,
educação
dos
profissionais
de
saúde
(elaboração
de
manuais
farmacoterapêutico), modificação nas práticas e o uso de tecnologias avançadas. A aplicação
de princípios farmacogenéticos pode proteger pacientes dos riscos da síndrome da serotonina
antes da administração de agentes serotoninérgicos.
A prevenção do regime multi-droga é crítica para a prevenção da síndrome da
serotonina. Caso haja necessidade de empregar esse regime, faz-se necessário um
monitoramento para detectar as interações e assim facilitar o tratamento (SUZUKI et al.,
2007).
Diante do exposto, nota-se a necessidade de uma avaliação farmacológica quando a
sibutramina é prescrita, principalmente quando trata-se de um paciente polifarmácia, pois é
sabido que a sibutramina não deve ser administrada em associação com fármacos de efeitos
simpaticomiméticos (ex.: anfetaminas, tiramina, isoproterenol, fenilefrina, terbutalina,
fenoterol, clonidina, isoetarina, albuterenol, efedrina, pseudoefedrina, reserpina, entre outros),
uma vez que, poderá haver sinergismo à ação serotoninérgica oriunda da sibutramina,
podendo desencadear a síndrome serotoninérgica.
O farmacêutico é um profissional que deve atentar-se quanto às orientações ao
paciente, pois será ele quem promoverá a dispensação do medicamento e fará a atenção
secundária que precederá a administração do medicamento, ou seja, sendo de sua
responsabilidade às possíveis interações medicamentosas que desencadearam esta síndrome,
caso haja prescrição concomitante de drogas serotoninérgicas, destacando a influência da
atenção farmacêutico na dispensação de medicamentos controlados, como é o caso de
sibutramina (pertencente a lista B2). O farmacêutico é o profissional da área da saúde que
geralmente realizará o último contato com o paciente antes do início da terapia
medicamentosa para o controle da obesidade.
53
6.2.4 Uso incorreto da sibutramina
A sibutramina, além de ser eficaz no tratamento da obesidade, por ser um potente
inibidor do apetite, ela também apresenta um larga margem de segurança, conforme discussão
em itens anteriores. Uma vez que comparando os riscos oriundos da obesidade e a eficácia da
sibutramina, percebe-se que é uma escolha muito viável para o tratamento da obesidade em
pacientes que não alcançaram resultados satisfatórios no tratamento não-farmacológico, ou
seja, aqueles que não tiveram uma significativa perda de massa corporal.
Todavia o que vem assustando Agências Sanitárias do mundo inteiro é o grande
número de prescrições da sibutramina. O grande problema é o fato de que a maioria dos
pacientes que fazem uso do fármaco sibutramina não são obesos, possuindo valores de IMC
menor que 30 kg/m2.
Em um estudo feito por Silva e Campesatto-Mella (2008), foi realizada uma pesquisa
numa Instituição de Ensino Superior em Maringá/PR, com o intuito de avaliar o uso de
anorexígenos por acadêmicas desta Instituição.
Foi confeccionado e aplicado um questionário contendo 16 questões fechadas que
abordava, além do perfil sociodemográfico das acadêmicas, o uso de anorexígenos por essas
estudantes. Ao todo foram entrevistadas 590 acadêmicas de todas as áreas de ensino da
Instituição, durante os meses de junho e julho de 2006.
Quanto aos medicamentos mais utilizados, a sibutramina aparece em primeiro lugar
(26,26%; n= 20), seguido do femproporex (22,37%; n= 17), anfepramona (4,40%; n= 4) e
mazindol (3,95%; n= 3). As demais 34,21% (n= 26) das acadêmicas indicaram uso de outros
medicamentos destinados a perda de peso, que não se enquadram na classe dos anorexígenos,
como a fluoxetina, Orlistat, “preparações naturais” dentre outros.
Analisando os questionários, foram encontradas duas associações: femproporex +
mazindol e sibutramina + anfepramona (dietilpropiona), comprovando novamente o
descumprimento da Portaria nº 344/98– SMS/MS. O artigo 48 dessa portaria deixa clara a
proibição das prescrições contendo associações medicamentosas dos fármacos anorexígenos e
de suas atualizações ou associações entre fármacos anorexígenos e ansiolíticos, diuréticos,
hormônios ou extratos hormonais e laxantes, assim como quaisquer outras substâncias com
ação medicamentosa.
Diante das infrações realizadas pelas farmácias e abusos por parte dos prescritores em
relação aos anorexígenos, o Ministério Público, o Conselho Regional de Farmácia e o
54
Conselho Regional de Medicina do Paraná (CRM–PR) se mobilizaram afim de promover um
controle . O Conselho Regional de Farmácia (CRF) enviou aos proprietários de farmácias e
aos farmacêuticos magistrais um aviso para que não aviem prescrições que contradigam a
legislação vigente, pois os que assim fizerem serão julgados ética e administrativamente.
Os profissionais prescritores também receberam uma orientação com bases na portaria
da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde (SVS/MS) 344/98 elaborada pela
Vigilância Sanitária da Secretaria Municipal de Saúde de Curitiba. O CRM-PR promoveu
debates para discussão dos abusos nas prescrições, do uso e circulação dos anorexígenos,
juntamente com membros do CRF–PR .
O estudo de Silva e Campesatto-Mella (2008) apresentou dados preocupantes quanto
ao consumo de anorexígenos pelas acadêmicas, pois revelou que a maioria delas possuíam
peso dentro dos valores considerados normais por endocrinologistas.
O 2º lugar de uso de fármacos anorexígenos pelas acadêmicas do estudo, era composto
por um grupo que apresentava sobrepeso (Gráfico 4), demonstrando, novamente, o uso
incorreto da sibutramina, já que, conforme discutido anteriormente, a sibutramina só deve ser
utilizada por pacientes que possuam valores de IMC iguais/superiores a 30 kg/m2, ou
iguais/superiores a 27 kg/m2, esta segunda condição associada a complicações que fazem-se
necessária a perda rápida de massa corporal.
Dentre as acadêmicas que apresentavam sobrepeso (n= 24), apenas para 1,3% (n=1)
poderia ser indicado o uso de anorexígenos, pois havia caso de patologia associada. Dessa
forma, percebe-se que o uso de anorexígenos está sendo feito de forma desnecessária na
grande parte dos casos, visando apenas à satisfação das pacientes quanto a um corpo
idealizado pelas mesmas.
Segundo esse estudo, aproximadamente 80% das usuárias de fármacos anorexígenos
receberam orientação médica para esta prática, ou seja, de um lado tem-se uma paciente que
busca incessantemente um “corpo perfeito” e do outro um profissional que indica de forma
frenética a farmacoterapia para a perda de peso, mesmo esta sendo desnecessária. Entende-se,
pois, que se trata de um grande erro, tanto por parte do paciente, quanto por parte do médico
prescritor que não avalia a real necessidade do uso de fármacos anorexígenos para a perda de
peso.
O consumo da sibutramina entre as acadêmicas revelou alto e abusivo, uma vez que a
droga está sendo usada apenas para fins estéticos.
55
Consumo de anorexígenos relacionado ao IMC entre as acadêmicas
56,7%
60%
31,2%
40%
20%
4,5%
2,8%
1,3%
0%
Abaixo do
peso
Peso normal
Sobrepeso
Obeso
Obeso
mórbido
Gráfico 4. Consumo de anorexígenos relacionado ao IMC entre as acadêmicas
Fonte: Silva e Campesatto-Mella (2008)
As usuárias de fármacos anorexígenos e moderadores de apetite, em especial a
sibutramina, necessitam deixar o pensamento de que o medicamento é uma forma rápida e
fácil para perda de peso e se conscientizarem de que o peso ideal é obtido através de
exercícios físicos e uma readequação da dieta com diminuição da ingestão, principalmente de
gorduras fazendo com que haja perda de peso sem que a saúde desse paciente seja
comprometida (SILVA e CAMPESATTO-MELLA, 2008).
6.2.5 Desuso da sibutramina como anorexígeno
A sibutramina, assim como a maioria dos medicamentos, vem passando por testes que
buscam comprovar, cada vez mais, sua segurança para o consumo humano. Isso fez com que
Agências de Vigilância Sanitária laçassem alertas sobre o fármaco em questão, questionando
sua real segurança.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) anunciou em janeiro de 2010 a
proibição da venda de qualquer tipo de medicação que contenha a substância sibutramina em
sua composição. O Comitê de Medicamento para Uso Humano (CHMP) concluiu que os
56
benefícios da sibutramina não compensam seus riscos, e que todas as autorizações de
comercialização da sibutramina devem ser suspensas em toda a Europa. Essa decisão da
EMEA partiu de dados do SCOUT, que foi um estudo realizado para avaliação da segurança
da sibutramina. A EMEA, como principal órgão sanitário europeu, decidiu que a suspensão
permanecerá em vigor até que as empresas fornecedoras do medicamento apresentem dados
que sejam suficientes para permitir a identificação de um grupo de pacientes para os quais os
benefícios da sibutramina claramente compensam seus riscos.
A Health Canada (agência de vigilância sanitária canadense), em março de 2002,
emitiu um aviso de saúde pública informando que estava conduzindo uma revisão do perfil de
segurança da sibutramina comercializada, em função das medidas de regulamentação
internacional e as reações adversas relatadas no Canadá e em outros lugares.
Após avaliarem o fármaco, a Health Canada chegou a conclusão de que não haveria
necessidade da proscrição da sibutramina no país, todavia deveria ser prescrita sobre um
controle de vigilância maior do que aquele que vinha tendo, pois a EMEA em divulgação de
alguns estudos decidiu realizar a proscrição do fármaco, no entanto a Health Canada continua
a acompanhar os efeitos adversos relacionados ao perfil dos usuários da sibutramina.
Nos Estados Unidos, não houve a proibição da fabricação e venda do medicamento. A
FDA solicitou a inclusão de novas contra-indicações na bula do produto, para informar que a
sibutramina não deve ser usada em pacientes com histórico de doença cardiovascular.
Baseados nos alertas recebidos pela EMEA, a ANVISA resolveu subir de classe o
fármaco sibutramina, com o intuito de restringir a sua venda. Foi publicada no Diário Oficial
da União (DOU) a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 15/2010 da Anvisa, que dispõe
sobre alterações da RDC 13/2010 - que define as novas regras para a prescrição e dispensação
da sibutramina.
As mudanças que ocorreram com a publicação da RDC 13 no D.O.U, no dia 30 de
março de 2010 foram as seguintes:
a) A notificação de receita B2, de cor azul, tem validade de 30 dias contados a partir da
sua emissão e os medicamentos somente podem ser dispensados dentro da Unidade
Federativa que concedeu a numeração e onde foram prescritas;
b) A partir de 30/03/10, data da publicação da RDC 13, a dispensação de
medicamentos contendo sibutramina passa a ocorrer mediante a apresentação e
retenção da notificação de receita B2 (azul);
57
c) A sibutramina fica sujeita a todas as exigências estabelecidas na legislação em vigor,
relativas à escrituração e Balanços Anuais e Trimestrais, assim como no que se refere
à Relação Mensal de Notificações de Receita "B2" (RMNRB2);
d) A substância sibutramina foi remanejada da lista C1 para a lista B2;
e) As empresas que fabricam medicamentos contendo sibutramina terão 180 dias,
contados a partir de 30/03/10, para realizarem as adequações necessárias em
cumprimento da Portaria SVS/MS nº 344/98, em que a embalagem e bula deverão ter
faixa horizontal de cor preta contendo os seguintes dizeres: “Venda sob prescrição
médica” - “O abuso deste medicamento pode causar dependência”;
f) Cada Notificação de Receita "B2" deve ser utilizada para tratamento igual ou inferior
a trinta dias;
g) É importante observar todas as disposições vigentes relativas ao preenchimento da
notificação de receita B2;
h) Nesse período de adequação das indústrias (seis meses), as farmácias e drogarias
podem continuar vendendo os medicamentos à base de sibutramina nas embalagens
com tarja vermelha (ANVISA, 2010 apud CRF-GO, 2010).
Conforme foi apresentado, nota-se que a dúvida sobre a verdadeira segurança da
sibutramina traz mais de uma resposta, uma vez que as mais importantes Agências de
Vigilância Sanitária internacionais tomaram atitudes diferentes frente à comercialização do
mesmo medicamento.
6.3 TOLERÂNCIA DA SIBUTRAMINA
Todo novo fármaco, antes de entrar no mercado, precisa passar por inúmeros testes
que garantam sua segurança para o consumo humano. Um destes testes é o de tolerabilidade,
onde faz-se aferições dos efeitos adversos frente à diferentes concentrações da droga,
avaliando, assim, a tolerabilidade do organismo humano para com esse medicamento.
Assim como vários medicamentos, a sibutramina passou e vem passando por vários
testes de tolerabilidade, principalmente quando seus riscos foram avaliados como superiores
aos efeitos benéficos, por entidades de vigilância sanitária europeias. Estes testes são de suma
58
importância, pois indicam as doses tóxicas de um determinado medicamento, oferecendo ao
usuário uma maior garantia de segurança frente a seu uso.
6.3.1 Tolerância da Sibutramina em Pacientes com Risco Cardiovascular e/ou Diabéticos
Maggioni et al. (2008) divulgou em seus estudos uma análise da sibutramina, onde o
SCOUT realizou testes em pacientes com risco cardíaco ou com diabetes, durante seis
semanas para avaliarem a tolerabilidade da sibutramina.
Inicialmente 10.742 indivíduos aderiram ao estudo, sendo estes homens e mulheres,
com 55 anos ou mais de idade, apresentando valores de IMC de 27 a 45 kg/m2 e que eram
diagnosticados, obrigatoriamente, com diabetes mellitus tipo 2 ou doença cardiovascular ou
com fator de risco para a mesma.
O estudo durou seis semanas, que foi um tempo suficiente para avaliar a tolerância da
sibutramina por aferições dos efeitos adversos por classe de sistema orgânico.
Os pacientes classificados foram matriculados em uma das três categorias de risco:
a) cardiovascular - doentes com história de doença arterial coronariana, doença
arterial oclusiva periférica ou acidente vascular cerebral (CV);
b) diabetes único - Os pacientes que têm o diabetes mellitus tipo 2, além de pelo
menos um dos seguintes fatores de risco: hipertensão, dislipidemia, tabagismo atual,
ou nefropatia diabética (DM);
c) doença cardiovascular e diabetes - Pacientes com ambas as doenças
cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2 apresentando outro fator de risco (DM +
CV).
Os critérios de exclusão incluíram insuficiência renal, valores de pressão arterial
acima de 160/100 mmHg, frequência cardíaca maior que 100 batimentos por minuto, um
evento cardiovascular dentro de 3 meses antes da triagem, cirurgia cardíaca ou perda de peso
de mais de 3 kg dentro dos últimos 3 meses de triagem.
Durante as seis semanas de tratamento, todos os pacientes recebiam 10 mg de
sibutramina e dieta com déficit de 600 kcal (associado a um programa de exercício). Durante
esta conferência, os pacientes foram monitorizados a cada duas semanas para os sinais vitais e
parâmetros de controle de peso. Todos os pacientes com co-morbidades como hipertensão
arterial, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, doenças cardiovasculares e outros transtornos,
59
foram manejadas de acordo com as orientações pertinentes local. Testes de segurança padrão
do laboratório clínico foram realizadas na visita de triagem. No final do período de seis
semanas fora realizado o exame de eletrocardiograma (ECG).
Os efeitos adversos que contribuíram para a descontinuação da droga, durante o
estudo, foram coletados. Estes eventos adversos foram codificados utilizando o Dicionário
Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA).
Dos 10.742 pacientes inscritos no estudo, 60% foram incluídos na categoria de risco
cardiovascular mais elevado (CV+DM), 24% dos pacientes tinham apenas DM e 16% foram
incluídos no grupo CV. Dentre esses três principais grupos, a idade mediana foi de 63 anos e
apresentavam valores de IMC de 33,8 kg/m2.
Dos pacientes que aderiram ao estudo, 732 (6,8%) não completaram as seis semanas
de tratamento. Os pacientes que tiveram um ou mais eventos adversos foram, ao todo, 329
(3,1%). Para 19 pacientes, o efeito adverso que foi citado como razão para a descontinuação
da droga, era desconhecido. Esse estudo avaliou vários efeitos adversos da sibutramina, a fim
de analisarem sua tolerância no organismo humano.
Os efeitos adversos apresentados pela sibutramina foram: desordens gastrintestinais
(ex.: constipação e náusea 0,7%); doenças cardíacas (ex.: taquicardia 0,6%); distúrbios gerais
e condições no local de administração (ex.: irritação 0,5%); alterações do sistema nervoso
(ex.: dor de cabeça 0,4%); distúrbios psiquiátricos (ex.: insônia 0,3%); distúrbios renais e
urinários (ex.: retenção urinária 0,3%). Nenhum evento adverso levou à interrupção de mais
de 25 (0,2%) dos pacientes (Tabela 6).
Os efeitos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento
farmacológico com a sibutramina foram intolerância (25 pacientes), eventos relacionados à
constipação (23 pacientes), cefaleia (23 pacientes), náusea (15 pacientes), insônia (14
pacientes), eventos relacionados com hipertensão (13 pacientes ), eventos relacionados com
taquicardia (13 pacientes) e boca seca (12 pacientes). A constipação, dentre os efeitos
adversos, foi o único que, em nenhum dos grupos, apresentou gravidade (Tabela 6).
Os pacientes inscritos no grupo CV+DM tiveram uma incidência maior de efeitos
adversos da classe “desordens cardíacas”, em comparação ao grupo apenas CV ou apenas
DM. A constipação é um efeito adverso que foi notado em maior prevalência, também, no
grupo de maior risco, CV+DM, porém na literatura não foi encontrada explicação para tal
fato.
No geral, 73 pacientes do estudo (0,7%) interromperam o tratamento devido a um
efeito adverso grave. Os efeitos adversos graves que mais levaram a suspensão do tratamento
60
foram cardiopatias (29 pacientes), distúrbios do sistema nervoso (10 pacientes), e infecções (8
pacientes).
De todos os pacientes envolvidos no estudo, 287 pacientes (2,7%) tiveram pelo menos
um evento adverso sério. Nota-se que existe uma discrepância nos números de efeitos
adversos graves por parte do grupo dos pacientes de maior risco, CV+DM, evidenciando a
menor tolerância desses pacientes frente à sibutramina, necessitando, então, para estes
pacientes uma atenção clínica mais efetiva e uma monitorização periódica, evitando assim que
haja comprometimento, ainda maior, da qualidade de vida desses pacientes (Tabela 6).
Durante o estudo houve 15 casos de óbitos, mas apenas um deles estava associado a
complicações oriundas do tratamento farmacológico envolvendo a sibutramina. Esse dado, de
15 mortes, a princípio parece ser assustador, mas não é, uma vez que tratavam-se de pacientes
com idade mediana de 63 anos e que já eram portadores de enfermidades cardíacas, ou
diabetes mellitus tipo 2 ou essas em associação, sendo esperado então, a quantidade de óbitos
que ocorreram. Houve, também, uma amostragem muito extensa, já que tratavam-se de mais
de 10 mil pacientes, isso promove uma maior confiabilidade ao estudo, já que a margem de
erro é inversamente proporcional à amostragem.
Dos casos de óbitos que ocorreram durante as seis semanas de estudo, oito pacientes
tinham um histórico de infarto do miocárdio prévio e quatro eram diabéticos. A morte súbita
representava cerca da metade de todas as subsequentes mortes cardíacas entre os pacientes
que sobreviveram a um infarto agudo do miocárdio, e o diabetes mellitus eleva a taxa de risco
para a morte súbita, independente da idade e dos valores de IMC, frequência cardíaca, pressão
arterial sistólica, colesterol e triglicerídeos apresentados pelo paciente.
De toda a população avaliada, 84% tiveram um risco de dano renal aumentado,
devido, ao simples fato, desta ser diabética.
Ao todo 11 pacientes relataram um caso de função renal anormal, nove deles tiveram
um história contínua de diabetes mellitus tipo 2 e apenas um teve uma história de
insuficiência renal. Dos pacientes que interromperam o tratamento, quatro deles tinham um
evento não considerado grave: um paciente teve insuficiência renal, um teve efeitos adversos
relacionados à insuficiência renal e os outros dois tiveram anúria (diminuição ou a ausência
de urina).
Em apenas dois pacientes, a função renal anormal (insuficiência renal) foi classificada
como grave, todavia não resultou em descontinuação do tratamento (MAGGIONI et al, 2008).
61
Tabela 6. Efeitos adversos da sibutramina que resultaram no abandono do estudo de tolerabilidade, que
acometeram seis pacientes ou mais.
Pacientes em categoria de risco
Efeito adverso de Sistemas de Órgãos MedDRA
(número de pacientes que relatam o evento ≥ 1 vez)
Geral
(N=10.742)
CV somente
(N=1.748)
DM somente
(N=2.584)
CV+DM
(N=6.397)
Total
ES
Total
ES
Total
ES
Total
ES
Desordens cardíacas
Taquicardia (ER)*
Fibrilação atrial
Angina pectoris
Infarto do miocárdio (ER) ¶¶
Doença arterial coronariana
13
7
7
7
6
0
4
3
6
4
0
2
1
1
1
0
1
0
1
0
6
1
1
1
0
0
1
0
1
0
7
4
5
5
5
0
2
3
4
4
Infecções de ouvido ou do labirinto
Vertigem
8
1
5
1
1
0
2
0
Desordens gastrointestinais
Constipação (ER)§§
Náusea
Boca seca
Dor abdominal (ER)§
Diarreia
Vômito
23
15
12
8
6
6
1
0
0
0
0
0
5
3
5
1
2
2
0
0
0
0
0
0
6
4
3
2
1
1
0
0
0
0
0
0
12
8
4
5
3
3
1
0
0
0
0
0
Intolerância a droga
25
0
6
0
4
0
15
0
Investigação
Aumento da pressão sanguínea
8
0
0
0
1
0
7
0
Desordens do sistema nervoso
Dor de cabeça
Tonturas (ER)¶
23
9
0
0
6
1
0
0
7
3
0
0
10
5
0
0
Desordens psiquiátricas
Insônia
Desordem do sono
14
8
0
0
5
3
0
0
4
1
0
0
5
4
0
0
Desordem renal ou urinária
Retenção urinária
Disúria
Insuficiência renal (ER)**
7
6
6
0
0
5
1
1
1
0
0
1
0
0
0
0
0
0
6
5
5
0
0
4
Afecções da pele e do tecido subcutâneo
Hiperidrose
8
0
3
0
2
0
3
0
Desordem vascular
Hipertensão (ER) ¶¶¶
13
0
1
0
2
0
10
0
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Nota: Um paciente pode relatar mais de um evento
CV: Grupo que apresentava apenas alguma enfermidade cardiovascular;
DM: Grupo que apresentava apenas diabetes mellitus 2;
CV+DM: Grupo que apresentava enfermidade cardíaaca e eram diabéticos
ES: Efeitos adversos severos;
ER: Eventos relacionados aos efeitos adversos.
*Taquicardia, taquiarritmia e taquicardia paroximal; **Insuficiência renal e insuficiência renal aguda; § Dor abdominal e dor
abdominal superior; ¶ Tontura e vertigem postural; §§ Constipação ou fecaloma; ¶¶ Infarto do miocárdio ou infarto agudo do
miocárdio; ¶¶¶ Hipertensão ou crise hipertensiva.
Fonte: Maggioni et al. (2008)
Dados do estudo SCOUT, apresentaram que a sibutramina foi bem tolerada frente aos
efeitos adversos. Este estudo mostrou que os efeitos adversos, quando apareciam, em sua
maioria, eram de forma branda e não apresentavam riscos para o pacientes, mesmo estes
sendo portadores de enfermidades cardíacas e/ou diabéticos.
62
7 CONCLUSÕES
A avaliação da sibutramina na terapêutica da obesidade deve ocorrer, pois, parâmetros
de efetividade, segurança e tolerabilidade estão sendo questionadas pelos principais Órgãos de
Vigilância Sanitária, que vêm levantando suspeitas sobre os possíveis riscos que o fármaco
sibutramina possa ter no organismo humano, buscando achados científicos que comprovem a
tolerabilidade, segurança e efetividade da sibutramina.
A sibutramina é um fármaco que, antes de prescrito, deve ser feita uma análise do
perfil fisiopatológico do paciente, uma vez que sua indicação deve ser restrita a paciente que
apresentem valores de IMC acima de 30 kg/m2 ou acima de 27 kg/m2, esta última condição
associada a fatores de riscos.
O uso da sibutramina em pacientes que tenham o IMC abaixo do citado não
apresentam um benefício que sobreponha os possíveis riscos que o fármaco possa trazer, o
contrário acontece, pois quando o paciente apresenta obesidade ou sobrebeso associado à comorbidades, os benefícios da redução de peso são significativamente relevantes quando
colocados em paralelo aos riscos, ou seja, a farmacoterapia da obesidade faz-se necessária
quando o paciente tem um IMC superior a 30kg/m2 e não consegui a perda de peso
significativa com o tratamento não farmacológico.
Com base no que foi discutido, pode-se concluir que a sibutramina mostrou ser eficaz
em promover a perda de peso e auxiliar no tratamento da obesidade, uma vez que, em todos
os estudos clínicos realizados com pacientes em testes randomizados duplo-cego com placebo
e sibutramina, percebeu-se que o fármaco reduziu, com alto valor de significância, a massa
ponderal dos indivíduos que aderiram ao tratamento. Logo, fazendo uma análise da eficácia
da sibutramina, pode-se afirmar que ela é um potente agente moderador do apetite, sendo
muito eficiente no aumento da saciedade e, consequentemente, na diminuição da ingestão de
calorias.
A tolerabilidade é um parâmetro que deve ser avaliado na produção de qualquer droga,
uma vez que ela nos diz a dose máxima do fármaco suportada pelo nosso organismo, dose
esta que precede a dose tóxica. Avaliando, novamente, o risco-benefício da droga para
pacientes que são obesos, pode-se afirmar que a sibutramina apresentou elevada tolerância em
grande parte dos pacientes que participaram dos testes onde havia administração da droga,
uma vez que, os efeitos adversos apresentados eram, em sua maioria, um mal estar vago que
não justifica a suspensão do tratamento. Todavia houve casos de efeitos adversos graves,
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porém não apresentava significância estatística que comprometesse a tolerabilidade da
sibutramina, ou seja, pode-se afirmar que a sibutramina é um fármaco que apresenta elevada
tolerância para com o nosso organismo.
Em análise do que foi discutido sobre a sibutramina, nota-se esta se trata de um
fármaco seguro para o consumo humano, já que, os estudos apresentados, demonstraram que
os casos graves de efeitos adversos provindos da sibutramina eram remotos e oriundos de uso
indevido. Todavia é sabido que a terapia anti-obesidade só é realmente segura e eficaz
quando, em associação ao fármaco, há mudanças na dieta e estilo de vida.
Também pode-se concluir que a sibutramina é um fármaco eficaz, tolerável e seguro
para a perda de peso, todavia, seu uso em pessoas que não apresentam obesidade deve ser
considerado desnecessário e perigoso, uma vez que os riscos provindos da sibutramina são de
menor relevância do que os riscos que a obesidade traz aos pacientes, já em pacientes que não
apresentam quadro de obesidade, os risco-benefício da droga não é compensatório. Cabe ao
médico examinar o perfil do paciente e avaliar a necessidade da droga. Ao farmacêutico, no
ato da atenção farmacêutica durante a dispensação, atentar-se sobre essa necessidade, uma vez
que, o farmacêutico é um profissional que pode intermediar o uso de fármacos pelo paciente,
através de um cooperativismo com o médico, visando sempre à melhora da qualidade de vida
do paciente.
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