Daniel Volquind

Modelos Farmacocinéticos
de Propofol em TCI
Can
Clínica de
Anestesiologia
Caxias do Sul - RS
Dr. Daniel Volquind, TSA/SBA
Anestesia Venosa - Histórico
•
1950 - Primeiras descrições do perfil
farmacocinético dos fármacos venosos;
•
1960 - Price e col. descrevem o modelo
fisiológico de distribuição do tiopental;
•
•
1978 - Hull e col. descreve o “efeito
compartimento”: efeito na biofase e não no
plasma;
1981 – Schwilden descreve o primeiro
modelo farmacocinético para IAC;
Farmacocinética
Relações temporais estabelecidas, por
diversos fatores, entre a administração
de um fármaco e o estabelecimento da
sua concentração no sítio de efeito
(biofase).
Anestesia
- Objetivos
Anestesia
Venosa
- Objetivos
Indução
Despertar
1-Fácil
2-Rápida
3-Suave
4-Estabilidade
hemodinâmica
1-Previsível
2-Suave
3- Seguro
Manutenção
1-Fácil
2-Estabilidade
hemodinâmica
3-Previsível
4-Rapidez nas
alterações
anestésicas
Infusão Rápida “bolus”de 100 mg de um fármaco
Tempo (h)
mg/L
1.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
18.0
24.0
36.0
48.0
15.800
12.600
8.000
5.000
3.200
2.000
1.260
0.320
0.080
0.000
0.000
Plasma
Admistração Endovenosa
Administração endovenosa
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Concentração (mg/L)
20
10
0
0
10
20
30
Tempo (h)
40
50
60
Concentração
plasmática
Infusão Rápida "bolus"
Tempo
Concentração (mg/L)
Admistração Endovenosa
Administração
endovenosa
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
C → f (t)
Tempo (h)
Tempo (h)
Concentração (mg/L)
Admistração Endovenosa
Administração
endovenosa
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Second level
Third level
Fourth level
t
Fifth level
C=e
Tempo (h)
Tempo (h)
Concentração (mg/L)
Admistração
Endovenosa
Administração endovenosa
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
kt
C=e
Tempo (h)
Tempo
Tempo (h)
(h)
Concentração (mg/L)
Admistração
Endovenosa
Administração endovenosa
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
0i
C=C
Tempo (h)
Tempo
Tempo (h)
(h)
e-kt
Admistração Endovenosa
Administração endovenosa
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Second level
Third level
Fourth level
Fase deFifth
distribuição
– T ½ Alfa
level
10
{
Concentração (mg/L)
20
0
0
10
20
30
Tempo (h)
40
Tempo (min)
50
60
Admistração Endovenosa
Administração endovenosa
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Concentração (mg/L)
20
10
0
Fase de eliminação – T ½ Beta
0
10
20
30
40
Tempo (h)
Tempo (min)
50
60
Admistração Endovenosa
Utilizando apenas o peso do paciente para cálculo da dose
(mg/kg, μg/Kg);
Não conhecemos a dose no sítio de efeito;
Utilização do fármaco baseada no conceito
monocompartimental;
Cp
Dose
Cl
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Bolus
Cp
Efeitos Adversos
Cp 95
Intervalo
terapêutico
Cp 50
Tempo
Doses
Subterapêuticas
Schwilden H - A general method for calculating the
dosage scheme in linear pharmacokinetics. Eur J Clin
Pharmacol, 1981;20:379-386.
Ø
Demonstrou a capacidade de atingir niveis plasmáticos
desejados de um medicamento anestesico venoso, por meio
da utilizaçao de uma infusao controlada por computador e
operada de acordo com a farmacocinetica do fármaco.
Descrevendo o primeiro modelo farmacocinético para IAC;
Novos Conceitos
Ke0
K12
2
K1
3
1
K2
1
K
10
Modelo Tricompartimental de distribuição de fámacos
K
31
3
Novos Conceitos
Farmacocinética:
Biofase;
Volumes Compartimentais (V1, V2 e V3);
Histerese do fármaco;
Ke0
T½Ke0
Constantes K
Meia vida Contexto Dependente
Novos Conceitos
Dose plasmática (mg/Kg ou μg/Kg)
Concentração (μg/ml) na
biofase
Modelo Tricompartmental
Músculos
2
Plasma
Coração
Rins
Cérebro
Pulmões
Glâdulas exócrinas
1
Gordura
3
Ossos
Modelo Tricompartmental
Ke0
t1/2Ke0
tempo que o fármaco leva
para alcançar a medade da
concentração desejada no
sítio efetor
K12
2
K1
3
1
3
K2
1
K
31
K
10
Modelo Tricompartmental
Ke0
K12
2
K1
3
1
3
K2
1
K
31
K
10
Modelo Tricompartmental
Ke0
K12
2
K1
3
1
3
K2
1
K
31
K
10
Modelo Tricompartmental
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Third level
Fourth level
Fifth level
Histerese do Fármaco
Modelo Tricompartmental
Ke0
K12
2
K1
3
1
3
K2
1
K
31
K
10
Modelo Tricompartmental
"Steady State"
K12
2
Ke0
K1
3
1
3
K2
1
K
31
K
10
Cp
Efeitos Adversos
C p 95
Cp
Intervalo
terapêutico
Cp 50
Doses
Subterapêuticas
Efeitos Adversos
Tempo
Cp 95
Intervalo
terapêutico
Cp 50
Tempo
Doses
Subterapêuticas
Modelos Farmacocinéticos
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Modelos Farmacocinéticos
Fast Marsh ou Marsh modificado
Marsh Original
Fast Marsh
Novo modelo farmacocinético
Modelos Farmacocinéticos
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Modelos Farmacocinéticos
Propofol: modelos farmacocinéticos
Marsh
Schnider
Modelo Geral
70 kg
Modelo Geral
70 kg, 170 cm
masculino
V1
0,228 L/kg
15,9 L
4,27 L
4,27 L
V2
0,463 L/kg
32,4 L
18,9 – 0,391 x (idade -53) L
24,0 L
V3
2,893 L/kg
202,0 L
238 L
238 L
k10 (min-1)
0,119
0,119
0,443 + 0,0107 x (peso-77) –
0,0159 x (PMM-59) + 0,0062 x
(altura-177)
0,384
k12 (min-1)
0,112
0,112
0,302 – 0,0056 x (idade -53)
0,375
k13 (min-1)
0,042
0,042
0,196
0,196
k21 (min-1)
0,055
0,055
[1,29 – 0,024 x (idade-53)] /
[18,9 – 0,391 x (idade -53)]
0,067
k31 (min-1)
0,003
0,003
0,0035
0,004
ke0 (min-1)
0,26
0,26
0,456
0,456
TTPE (min)
4,5
4,5
1,69
1,69
Modelos Farmacocinéticos
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Third level
Fourth level
Fifth level
CRITÉRIO
Qualificando um Modelo Pk
MDPE
Significado
medida do desempenho de erro
medida do viés
MDAPE
medida absoluta do desempenho do
erro
medida da Imprecisão
Wobble
medida da variabilidade intraindividual
Divergênci
a
medida da tendência do erro
tamanho e magnitude
do erro durante o tempo
Varvel e cols, J Pharmacokinet Biopharm 1992
MDPE
MDAPE
Modelo de Marsh
Viés +16%
Imprecisão 24%
PROPOFOL / MARSH (DIPRIFUSOR) - Deve-se esperar, então,
concentrações medidas maiores do que as indicadas pela bomba.
Glen JB, Servin F - Evaluation of the
predictive performance of four
pharmacokinetic models for propo- fol. Br J
Anaesth, 2009;102:626-632.
Fase inicial de infusão (0-5min):
MARSH: Subestima a concentraçao medida (CM)
WHITE E SCHUTTLER: Superestimam a concentraçao
medida (CM)
SCHNIDER: Superestima muito a concentraçao medida (CM)
Glen JB, Servin F - Evaluation of the
predictive performance of four
pharmacokinetic models for propo- fol. Br J
Anaesth, 2009;102:626-632.
Fase intermediária de Infusão (25-120 min):
MARSH: Subestima a concentração medida (CM)
WHITE, SCHUTTLER e SCHNIDER: Apresentam valores muito
próximos da CM
Glen JB, Servin F - Evaluation of the
predictive performance of four
pharmacokinetic models for propo- fol. Br J
Anaesth, 2009;102:626-632.
Fase final (120 – 140min):
MARSH e WHITE: São melhores
SCHUTTLER: Superestima a CM
SCHNIDER: Subestima pouco a CM
Marsh vs Schnider
Alvos plasmáticos
Marsh vs Schnider
Marsh vs Schnider
Comparação Farmacodinâmica
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Third level
Fourth level
Fifth level
Barakat et al. Anaesthesia, 2007
Marsh vs Fast Marsh
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Marsh vs Fast Marsh
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Marsh vs Fast Marsh
Correlação entre concentração estimada de perda e recuperação da consciência
melhor correlação
A lv o n o S ítio E fe to r
Alvo no Sítio Efetor
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Second level
Third level
Fourth level
Fifth level
Recomendações
Conheça o dispositivo de infusão que pretendes utilizar;
Conheça o modelo farmacocinético presente neste dispositivo;
Familiari-ze com o dispositivo e com o modelo PK antes se utilizá-lo;
[email protected]
Can
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Anestesiologia
Caxias do Sul - RS