Avaliação nutricional bioquímica de pacientes portadores

UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE
PORTO ALEGRE – UFCSPA
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM HEPATOLOGIA
Gabriela Zanatta Port
Avaliação Nutricional Bioquímica de
Pacientes Portadores de Cirrose
com Carcinoma Hepatocelular
Porto Alegre
2012
I
Gabriela Zanatta Port
Avaliação Nutricional Bioquímica de
Pacientes Portadores de Cirrose
com Carcinoma Hepatocelular
Dissertação submetida ao Programa
de Pós-Graduação em Hepatologia
da Fundação Universidade Federal
de Ciências da Saúde de Porto
Alegre como requisito para a
obtenção do grau de Mestre.
Orientadora: Dra.Cristiane Valle Tovo
Porto Alegre
2012
II
Catalogação na Publicação
P839a
Port, Gabriela Zanatta
Avaliação nutricional bioquímica de pacientes portadores de
cirrose com carcinoma hepatocelular / Gabriela Zanatta Port. –
2012.
110 f. : gráficos, tabelas ; 30 cm.
Dissertação (mestrado) -- Universidade Federal de Ciências da
Saúde de Porto Alegre, Programa de Pós-Graduação em Hepatologia,
2012.
“Orientadora: Dra. Cristiane Valle Tovo”.
1. Hepatologia. 2. Avaliação nutricional. 3. Cirrose hepática.
4. Carcinoma hepatocelular. 4. Vírus da hepatite C. I. Título.
CDD 616.994362
CDU 616.36-006.6
Bibliotecário Vladimir Luciano Pinto - CRB 10/1112
III
DEDICATÓRIA
Dedico esta pesquisa aos pacientes. Indivíduos que colaboram com a ciência,
com a nobreza de trazer melhores perspectivas de vida ao próximo.
IV
AGRADECIMENTOS
À Prof. Dra. Cristiane Valle Tovo, minha orientadora, meu grande exemplo de
profissional, pela sua maneira de ser, pela compreensão e carinho desde que
nos conhecemos, pelo apoio e amizade em todos os momentos.
Ao meu noivo Francisco, pelo seu amor, companheirismo e dedicação
insuperáveis à nossa pequena família.
Aos meus pais Débora e Cléo, exemplos de amor e atenção infinitos e por
terem priorizado a educação e o caráter de suas filhas.
À minha irmã Lívia pela sua existência que me incentiva a crescer para sempre
ser seu exemplo.
À tia Sônia por demonstrar sua paixão pelo ensino, me motivando a optar pela
vida acadêmica.
Às tias Silvana, Graziela e tio Hilton pelo constante incentivo ao estudo,
aprimoramento e crescimento intelectual.
Aos meus avós meus exemplos de integridade e caráter.
Aos meus sogros Paulo e Lídia, por me acolherem em sua família como uma
filha.
Aos professores deste curso pela excelência no ensino, em especial aos
Professores Cláudio Marroni e Angelo Mattos pelas valiosas contribuições à
esta pesquisa.
Às minhas amigas que compreenderam minha ausência e a Ane por ser um
exemplo de dedicação e foco.
À nutricionista Kalinca pelo auxílio na coleta de dados e por sua amizade.
Aos colegas Jonathan, Sabrina, Lilian, Flávia, pelo apoio e valiosas discussões
para o enriquecimento profissional.
A todos que contribuíram para a realização deste trabalho.
V
RESUMO
Contexto - Os pacientes cirróticos portadores de carcinoma hepatocelular
(CHC) apresentam alterações nutricionais e desordens metabólicas, com
impacto negativo sobre o prognóstico. Objetivo - observar a presença de
alterações do metabolismo dos macro e micronutrientes entre os pacientes
cirróticos com e sem CHC e sua relação com o escore CTP e estadiamento
BCLC. Métodos - estudo transversal analítico, onde foram avaliados 31
pacientes no grupo CHC e 48 no grupo CI. Foram realizados exames
laboratoriais: glicose, colesterol total, colesterol HDL, triglicerídeos, albumina,
creatinina, ácido úrico, saturação de transferrina, ferro, ferritina, hematócrito,
hemoglobina, cobre, zinco, magnésio, vitamina B12, ácido fólico. Avaliou-se a
existência de associação entre os parâmetros bioquímicos e a gravidade da
doença, bem como presença de CHC. Resultados – O perfil metabóliconutricional de pacientes portadores de cirrose pelo vírus da hepatite C e
carcinoma hepatocelular apresenta-se alterado em relação ao perfil lipídico
(colesterol total, HDL e triglicerídeos), proteico (albumina, creatinina e ácido
úrico), ferro (saturação da transferrina, ferro e ferritina), hematócrito e
hemoglobina, zinco e vitamina B12. O diagnóstico de CHC foi relacionado com
piores resultados de colesterol HDL, hematócrito e aumento nos níveis séricos
de ferro e ferritina. Houve correlação entre marcadores bioquímicos nutricionais
e a classificação de CTP, bem como com o estadiamento BCLC. Conclusões Considerando a existência de alterações no metabolismo dos macro e
micronutrientes nos pacientes cirróticos com e sem CHC e sua relação com o
prognóstico das doenças e que os métodos convencionais de avaliação
nutricional apresentam limitações para esta população, os exames laboratoriais
bioquímicos são válidos para complementar o diagnóstico do estado nutricional
de maneira rápida e prática.
DESCRITORES: Cirrose hepática. Carcinoma hepatocelular. Desnutrição.
Avaliação nutricional.
VI
ABSTRACT
Context – Liver cirrhosis patients (CI) with hepatocellular carcinoma (HCC)
present nutritional alterations and metabolic disorders, with negative impact on
the prognosis. Objective – observing the presence of alterations in the
metabolism of macro and micronutrients among liver cirrhosis patients with and
without HCC and their relation with the Child-Turcote-Pugh (CTP) score and
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging. Methods – analytical transversal
study in which 31 patients from group HCC and 48 patients from group CI were
assessed. The following laboratorial exams were carried out: glucose, total
cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, albumin, creatinine, uric acid,
transferrin saturation, iron, ferritin, hematocrit, hemoglobin, copper, zinc,
magnesium, vitamin B12, folic acid. The existence of an association between
the biochemical parameters and the disease severity, as well as the presence
of HCC, was assessed. Results – The metabolic-nutritional profile of patients
with liver cirrhosis caused by the hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma
is altered, specifically the lipid (total cholesterol, HDL and triglycerides), protein
(albumin, creatinine and uric acid), iron (transferrin, iron and ferritin saturation),
hematocrit and hemoglobin, zinc and vitamin B12 profiles. The HCC diagnosis
was related to the worst results of HDL cholesterol, hematocrit and increase in
the serum levels of iron and ferritin. There is a relation between nutritional
biochemical markers and the CTP classification, as well as BCLC staging.
Conclusions – Considering the existence of alterations in the metabolism of
macro and micronutrients in liver cirrhosis patients with and without HCC and
their relation with the diseases prognosis, and also that conventional nutritional
assessment methods present limitations for this population, the biochemical
laboratorial exams are valid to complement the diagnosis of the nutritional state
in a quick and practical way.
DESCRIPTORS: Liver cirrhosis. Hepatocellular Carcinoma. Malnutrition.
Nutritional Assessment.
VII
LISTA DE FIGURAS E GRÁFICOS
Figura 1 – Estratégia de tratamento BCLC .........................................................6
Artigo em português:
Gráfico 1 – Marcadores nutricionais bioquímicos segundo valores de média e
mediana: CHC x CI ...........................................................................................56
Gráfico 2 – Associação entre alteração dos parâmetros bioquímicos e
estadiamento da doença ...................................................................................58
Artigo em inglês:
Graphic 1 – Biochemical nutritional markers according to mean and median
values: HCC x CI ..............................................................................................87
Graphic 2 – Association between biochemical parameters alteration and
disease staging .................................................................................................89
VIII
LISTA DE TABELAS
Artigo em português:
Tabela 1 – Caracterização da amostra ............................................................52
Tabela 2 – Análise dos marcadores nutricionais bioquímicos segundo valores
de normalidade: comparação entre os grupos CHC x CI .................................54
Tabela 3 – Análise dos marcadores nutricionais bioquímicos segundo valores
de média e mediana: comparação entre os grupos CHC x CI .........................55
Tabela 4 – Associação entre os parâmetros bioquímicos e a gravidade da
doença por grupo em estudo ............................................................................57
Artigo em inglês:
Table 1 – Sample Characterization ..................................................................83
Table 2 – Biochemical nutritional markers assessment according to the
normality values: comparison between groups HCC x CI .................................85
Table 3 – Biochemical nutritional markers assessment according to the mean
and median values: comparison between groups HCC x CI ….........................86
Table 4 – Association between the biochemical parameters and disease
severity per studied group .................................................................................88
IX
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
Anti-VHC = anticorpo contra o VHC
ASG = Avaliação subjetiva global
BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer
CHC = Carcinoma Hepatocelular
CI = Cirrose
CTP = Child Turcotte Pugh
DM = Diabete Melito
DPE = Desnutrição proteicoenergética
ELISA = Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay
Fe = Ferro
Hb = Hemoglobina
Ht = Hematócrito
IMC = Índice de massa corporal
LSN = Limite superior da normalidade
PCR = Reação em cadeia da polimerase
PEPI = Programs for Epidemiologists
PST = Perfomance Status Test
SPSS = Statistical Package for the Social Sciences
TCLE = Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TNM = Tumor Node Metastasis
UFCSPA = Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre
VHB = Vírus da Hepatite B
VHC = Vírus da Hepatite C
Zn = Zinco
X
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................ 1
1.1 Epidemiologia da infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) .......................... 1
1.2 História natural da infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) ........................ 3
1.3 Carcinoma hepatocelular...............................................................................4
1.4 O fígado e a nutrição .................................................................................... 7
1.5 Alterações nutricionais e metabólicas no paciente cirrótico ......................... 9
1.6 Alterações nutricionais e metabólicas no paciente oncológico ................... 11
1.7 Avaliação nutricional na doença hepática e câncer .................................... 13
1.7.1 Métodos subjetivos .................................................................................. 14
1.7.2 Métodos objetivos ................................................................................... 15
2 JUSTIFICATIVA ............................................................................................ 28
3 OBJETIVO..................................................................................................... 29
3.1 Objetivo geral ............................................................................................. 29
3.2 Objetivos específicos ................................................................................. 29
4 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................. 30
5 ARTIGO CIENTÍFICO - VERSÃO EM PORTUGUÊS ................................... 45
6 ARTIGO CIENTÍFICO - VERSÃO EM INGLÊS ............................................. 76
7 CONCLUSÃO.............................................................................................. 107
8 ANEXOS ..................................................................................................... 108
ANEXO A – QUESTIONÁRIO: AVALIAÇÃO NUTRICIONAL BIOQUÍMICA DE
PACIENTES PORTADORES DE CIRROSE COM CHC ................................ 108
ANEXO B – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ....... 109
1
1 INTRODUÇÃO
1.1 Epidemiologia da infecção pelo vírus da hepatite C (VHC)
A infecção pelo vírus da hepatite C impõe-se atualmente como um
grande desafio para a saúde pública: estima-se que cerca de 3% da população
mundial esteja infectada cronicamente. O VHC é tido como agente etiológico
em aproximadamente 20 % dos casos de hepatite aguda e 70 % dos casos de
hepatite crônica no mundo (14, 20).
O VHC é a causa mais comum de doença hepática crônica na
população. Existem aproximadamente 180 milhões de portadores crônicos no
mundo com risco de desenvolver sérias complicações, como cirrose e
carcinoma hepatocelular (113).
Dados da Sociedade Brasileira de Hepatologia
(84)
, a partir do uso dos
testes ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay) de segunda (ELISA II) e
terceira geração (ELISA III) em doadores de sangue, apontaram uma
prevalência de 1,2% em 1.173.406 doadores de sangue avaliados. Deve-se
considerar, entretanto, que a prevalência do VHC em doadores de sangue não
reflete sua prevalência na população geral, visto que se trata de uma
população selecionada (84).
Um inquérito nacional foi realizado pelo Ministério da Saúde do Brasil
com base populacional nas capitais do país. Em Porto Alegre, a prevalência de
hepatite C é de 1,98% (70).
2
A mais eficiente forma de transmissão do VHC ocorre através de
repetidas exposições percutâneas, como transfusões de sangue ou a utilização
de produtos derivados do sangue, ou mesmo uso compartilhado de
seringas/agulhas entre usuários de drogas injetáveis
(20)
.
Nos Estados Unidos da América, observa-se que a importância da
transfusão de sangue e do uso de drogas injetáveis como forma de
transmissão do VHC modificou-se substancialmente nos últimos anos. A
transfusão de sangue, que há mais de 10 anos correspondia a uma proporção
considerável das causas de infecção pelo VHC, atualmente propicia um
número menor de infecções adquiridas. Este fato se deve à pesquisa rotineira
do anti-VHC em doadores de sangue, que reduziu em mais de 50% a
incidência da hepatite C pós transfusional. Por outro lado, o uso de drogas
injetáveis tem correspondido a uma maior proporção de infecções pelo VHC,
sendo atualmente responsável por 60% da transmissão
(19)
.
Desde que se tornou disponível na prática, a pesquisa do anti-VHC
passou a ser incluída na rotina dos bancos de sangue e, no Brasil, tornou-se
obrigatória a partir de 1993 (84).
Várias são as formas de transmissão do vírus, sendo a prevalência do
anti-VHC variável, conforme os subgrupos avaliados: usuários de drogas
injetáveis (60 a 90%), pacientes em programa de hemodiálise (10 a 30%),
indivíduos com comportamento sexual de alto risco e contatos sexuais
intrafamiliares com pessoas com infecção crônica pelo VHC (1 a 10%),
exposição esporádica percutânea, como no caso de trabalhadores da área da
saúde (1 a 2%) (14).
3
1.2 História natural da infecção pelo vírus da hepatite C (VHC)
Após a sua descoberta em 1989, o conhecimento da história natural da
hepatite C permanece ainda limitado, mas sabe-se que a doença possui
progressão lenta e evolui após vários anos para fibrose hepática significativa
(80)
.
A forma aguda é pouco diagnosticada, por ser frequentemente
assintomática, com apenas 20% dos pacientes apresentando icterícia. A
ocorrência de hepatite fulminante é rara. A doença hepática crônica pode
evoluir de forma lenta e silenciosa até o surgimento de sintomas de doença
hepática terminal, o que dificulta a definição do tempo de infecção (20).
Aproximadamente 20% dos pacientes atingem a cura espontânea da
infecção aguda pelo VHC, com perda do RNA do VHC no soro. Cerca de 75%
a 85% dos pacientes progridem para infecção crônica e, desses, 20 a 30%
desenvolvem cirrose, com uma chance de evolução para carcinoma
hepatocelular de 2 a 5% ao ano após o diagnóstico de cirrose. A infecção
crônica pode desenvolver-se com ou sem a alteração de aminotransferases,
associada ou não à inflamação crônica e fibrose hepática progressiva (80,113).
Cirrose e carcinoma hepatocelular podem ocorrer, respectivamente, em
um período de tempo entre 11 e 31 anos e 16 a 42 anos após a transmissão do
vírus C por transfusão sanguínea. Pacientes infectados por outras vias
demonstram evolução mais benigna da hepatite C, com pouca evidência de
progressão para cirrose e nenhuma complicação fatal relacionada com doença
hepática em 20 anos de evolução. Fatores que parecem acelerar a progressão
da infecção pelo VHC são: idade mais avançada no momento da infecção,
sexo masculino, uso abusivo de álcool, co-infecção com vírus da hepatite B
4
(VHB) e com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e presença de alanina
aminotransferase (ALT) elevada (14,80).
A progressão da fibrose começa a acelerar a partir dos 50 anos de
idade, independente da duração da infecção, mas a idade na data de
contaminação pelo vírus C parece ser o maior preditor de evolução (80).
Em um período de 20 anos, aproximadamente 6% dos pacientes
desenvolverão descompensação hepática devido à cirrose, 4% desenvolverão
carcinoma hepatocelular, e 3 a 4% terão óbito relacionado à hepatopatia ou
necessitarão de transplante hepático
(14)
.
1.3 Carcinoma hepatocelular
O carcinoma hepatocelular (CHC) é o quinto tumor maligno mais
frequente em todo o mundo (5º em homens e 8º em mulheres) e é responsável
por quase dois terços das mortes por câncer
(76,112)
. No Brasil é a sétima
principal causa de morte relacionada a câncer. O CHC representa 80 a 90%
dos casos de câncer primário de fígado, sendo um dos principais problemas de
saúde pública em todo o mundo, com estimativa de incidência variando entre
quinhentos mil e um milhão de novos casos anualmente
Embora
aproximadamente
80%
dos
(32)
novos
.
casos
de
CHC
sejam relatados no mundo em desenvolvimento, a incidência do CHC é
crescente no hemisfério ocidental (65).
Nos homens as taxas de CHC são 2 a 4 vezes maiores que nas
mulheres, com idade média de 54,7 anos
(31)
. O principal fator predisponente
para o desenvolvimento do CHC é a presença de cirrose: 80 a 90% dos casos
5
se desenvolvem no fígado cirrótico
(25, 32)
e 80% dos casos são atribuídos à
infecção viral crônica, quer com hepatite B ou hepatite C. Na Europa e na
América do Norte, os principais fatores de risco são a infecção pelo vírus da
hepatite C e o uso de álcool
(32)
. Na Ásia e na África, a infecção pelo vírus da
hepatite B é o principal fator de risco. Portadores crônicos de VHB têm
um risco cem vezes maior de desenvolvimento de CHC, com uma incidência
anual de 2 a 6% nos pacientes cirróticos. Infecção pelo vírus da hepatite C é o
principal fator de risco nos países ocidentais e no Japão
(48)
.
Outras causas de CHC incluem cirrose hepática alcoólica e aflatoxina B.
O aumento da incidência de CHC, especialmente nos países ocidentais, é
explicado em parte pela aumentada prevalência de esteatohepatite não
alcoólica (NASH). NASH e CHC parecem estar particularmente relacionados
em pacientes com obesidade mórbida, cujo risco relativo de morte por CHC é
1,7 vezes maior nas mulheres e 4,5 vezes maior nos homens, com índice de
massa corporal (IMC) (114) maior ou igual que 35 (11).
Em países desenvolvidos, 30 a 40% dos pacientes com CHC são
diagnosticados nos estadios iniciais da doença, quando podem receber
tratamento curativo. O prognóstico, sem tratamento específico, é ruim e a
sobrevida média nos pacientes com tumores precoces e avançados é de 6 a 9
e 1 a 2 meses respectivamente (6,32,56).
Diversos sistemas de estadiamento têm sido propostos para a
classificação clínica do CHC, como a classificação de Okuda Staging System
(Japão)
(73)
, GRETCH (Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome
Hépatocellulaire – França)
China)
(52)
(13)
, CUPI (Chinese University Prognostic Index –
, CLIP (Cancer of the Liver Italian Program – Itália)
(103)
, BCLC
6
(Barcelona Clinic Liver Cancer – Espanha)
Japão)
(46,47)
(56)
, JIS (Japan Integrated Staging –
, Tokyo Scoring System (Japão)
(102)
e ALCPS (Advanced Liver
Cancer Prognostic System – China) (116).
A American Association For The Study of Liver Diseases (AASLD)
(6,7)
sugere que a classificação BCLC é o mais adequado sistema de estadiamento
para CHC.
O estadiamento BCLC foi publicado em 1999 por Llovet et al. e emergiu
como padrão de classificação para o manejo clinico do CHC
classificação tem validação externa
(61)
(56,57)
. Esta
e é endossada pela AASLD e European
Association For The Study Of The Liver (EASL)
(6,7)
, pois associa o estadio do
tumor com a estratégia de tratamento. (Figura 1).
Figura 1 – Estratégia de Tratamento BCLC
Fonte: Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the
BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999;19:329-38 (56).
7
A classificação de BCLC
(56)
compreende cinco estadios para a seleção
dos candidatos para as melhores terapias atualmente disponíveis. O estadio
zero, muito precoce, compreende pacientes com nódulos únicos menores de 2
cm. O estadio precoce (A) inclui pacientes com tumores pequenos
assintomáticos, adequados para terapias radicais como ressecção, transplante
ou tratamento percutâneo. O estadio intermediário (B) compreende pacientes
com CHC multinodular, assintomático. O estadio avançado (C) inclui pacientes
com tumores sintomáticos e/ou tumores invasivos (invasão vascular/
proliferação extra-hepática). Os pacientes em estadios B e C podem receber
tratamentos
paliativos,
como
quimioembolização
ou
novos
agentes
terapêuticos. O estadio terminal da doença (D) abrange pacientes com
prognóstico muito ruim e que recebem apenas tratamento dos sintomas
(56)
.
As principais modalidades de tratamento são a ressecção cirúrgica, o
transplante hepático, a ablação por radiofrequência, a injeção percutânea de
etanol, a quimioembolização arterial e o uso de novos agentes como o
sorafenibe.(7,23). Quando são aplicados protocolos de rastreamento em
pacientes com cirrose, até 68% dos indivíduos com o diagnóstico estabelecido
de carcinoma hepatocelular realizam tratamento com intenção curativa ou
paliativa (4,6).
1.4 O fígado e a nutrição
O fígado exerce funções essenciais na metabolismo, armazenamento,
transporte e ativação de nutrientes. Suas principais funções incluem:
metabolismo de macronutrientes e micronutrientes, síntese de proteínas
8
plasmáticas, formação e excreção da bile, conversão da amônia em uréia,
metabolização de esteróides, homeostasia do sódio e da água (38, 53).
No metabolismo dos carboidratos e lipídeos, o fígado atua na regulação
da disponibilidade de energia, proveniente da glicose e dos corpos cetônicos.
Nas situações anabólicas, promove o armazenamento de glicose na forma de
glicogênio (glicogênese) e a síntese de fosfolipídeos, triglicerídeos, colesterol e
de lipoproteínas. Nas situações de estresse metabólico (estado catabólico), o
fígado contribui para o atendimento das necessidades energéticas do
organismo, aumentando a disponibilidade de glicose através da glicogenólise
(metabolização do glicogênio) e da gliconeogênese (produção de glicose a
partir de aminoácidos e glicerol), sendo um mecanismo regulador crucial para a
manutenção dos níveis glicêmicos e promovendo a formação de corpos
cetônicos a partir dos ácidos graxos provenientes da metabolização dos
triglicerídeos no tecido adiposo (36,38).
O fígado desempenha um papel importante na síntese e metabolismo do
colesterol,
participa
do
processo
de
síntese,
absorção
intracelular,
esterificação, transporte, hidrólise, retorno para a corrente sanguínea, síntese e
secreção de ácidos biliares (53).
Importantes vias do metabolismo de proteínas ocorrem no fígado. A
transaminação e a desaminação oxidativa são vias que convertem os
aminoácidos em substratos que são utilizados na produção de energia e
glicose. Já os ácidos graxos da dieta e tecido adiposo são convertidos no
fígado em acetilcoenzima A para produzir energia com formação dos corpos
cetônicos. (30,36).
9
Grande parte da metabolização dos micronutrientes para a sua forma
ativa ocorre no fígado, além do armazenamento de ferro, magnésio, zinco e
cobre e das vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e B12 entre outros (36,53,68,115).
1.5 Alterações nutricionais e metabólicas no paciente cirrótico
As distorções da arquitetura do parênquima hepático que ocorrem na
cirrose resultam na perda progressiva da forma e da função hepática,
comprometendo, em graus variáveis, o estado nutricional e a homeostasia
corporal
dos
pacientes
portadores
de
(27)
cirrose
.
A
desnutrição
proteicoenergética (DPE) tem sido descrita em 60 a 100% dos pacientes com
cirrose descompensada e em pelo menos 20% daqueles com cirrose
compensada (17,37,79).
A patogênese da desnutrição na cirrose é multifatorial, sendo os fatores
contribuintes a ingestão inadequada de nutrientes, alterações digestivas,
absortivas e metabólicas
(101)
. A ingestão inadequada de nutrientes está
associada às restrições dietéticas prolongadas, a sensação de saciedade
precoce (devido à presença de ascite volumosa)
(30)
; anorexia, náuseas,
encefalopatia hepática. Má digestão e má absorção dos nutrientes podem
resultar da deficiência de sais biliares, crescimento bacteriano intestinal,
gastropatia portal hipertensiva, alterações da motilidade intestinal, lesões da
mucosa
e
aumento
da
permeabilidade
intestinal
(88,90,108)
.
Entre
as
complicações da cirrose que aumentam o gasto energético estão as infecções,
carcinoma hepatocelular
(8)
, sangramento de varizes esofágicas
encefalopatia hepática (12, 71,79).
(62)
e
10
A contribuição do tecido adiposo para a produção de energia durante o
jejum de curta duração é 30% superior em cirróticos quando comparados aos
indivíduos saudáveis, devido à redução das vias glicogenolíticas para a
produção de energia imediata
(63,85)
. Ocorre diminuição na síntese e utilização
do glicogênio hepático, o que prejudica a utilização de glicose como fonte de
energia e exige a metabolização de maiores quantidades de ácidos graxos
(89)
.
Considerando que importantes vias do metabolismo proteico ocorrem no
fígado e que a desnutrição proteicoenergética é altamente prevalente nos
pacientes cirróticos, alguns autores sugerem que a DPE levaria à deterioração
mais rápida da função hepática, formando um ciclo vicioso, onde a desnutrição
agrava a doença e esta o estado nutricional, onde observa-se redução da
síntese e absorção de proteínas e aumento da excreção de nitrogênio urinário
(21,64,87)
.
Deficiências de vitaminas e minerais prevalecem na disfunção hepática,
principalmente associadas às alterações nos processos metabólicos e na
biodisponibilidade de micronutrientes
(63)
. As principais deficiências de
micronutrientes presentes em pacientes hepatopatas são ferro, cálcio, zinco,
magnésio e selênio, vitaminas B12, B6, C, A, D, E, K (54,55,63).
A desnutrição moderada-grave é um achado frequente em pacientes
com doença hepática avançada, considerando que a desnutrição desempenha
um papel importante na patogênese da lesão hepática e tem como
consequência um impacto negativo sobre o prognóstico
(22)
, estando associada
ao maior desenvolvimento de complicações, incluindo sangramento de varizes,
ascite, aumento da morbidade e mortalidade cirúrgica, redução da sobrevida e
agravamento da função hepática (9,49,94).
11
1.6 Alterações nutricionais e metabólicas no paciente oncológico
A caquexia pode ser observada antes dos sinais e sintomas
relacionados
ao
tipo
de
tumor,
sendo
relatada
desnutrição
em
aproximadamente 40% dos pacientes que recebem terapia antineoplásica e 22
a 33% de mortalidade relacionada à desnutrição
(41,109)
.
No Brasil, a incidência de desnutrição em pacientes com câncer e suas
consequências foram abordadas em estudo multicêntrico nacional
(109)
, onde
foram analisados 4000 pacientes internados pela rede do Sistema Único de
Saúde com incidência de 47,6% de desnutrição, e destes, 19,9% eram
pacientes com câncer (109).
As principais alterações metabólicas no pacientes com câncer envolvem
estimulo da gliconeogênese a partir do lactato, aumento da captação de glicose
pelas células tumorais e mobilização das reservas orgânicas
(33)
. Fatores
relacionados com o próprio paciente como liberação de citocinas, aumento do
gasto energético e redução da ingestão alimentar, associados a fatores
tumorais que incluem liberação de substâncias catabólicas, priorização dos
substratos energéticos e proteicos para a proliferação celular, podem levar ao
desenvolvimento da caquexia (41,105).
Pacientes
com
câncer
desenvolvem
importantes
alterações
no
metabolismo dos carboidratos, secundárias ao intenso turnover da glicose
corpórea devido ao uso preferencial deste nutriente como fonte de energia
pelas células tumorais. Observa-se alta taxa de glicólise anaeróbica, redução
do uso da glicose pelo tecido muscular, aumento da captação de glicose pelas
células tumorais (relacionadas com grau de malignidade e poder de invasão
celular do câncer) levando ao aumento da liberação de lactato na circulação
12
sanguínea e consequente estimulação do Ciclo de Cori, de forma a compensar
a acidose metabólica comum nos pacientes com câncer. No Ciclo de Cori, o
lactato proveniente da glicólise anaeróbica, liberado pelos tecidos extrahepáticos, é reciclado no fígado, com alto custo energético (95).
No paciente com câncer são observadas diversas alterações no
metabolismo lipídico como estímulo à mobilização lipídica (lipólise), menor
utilização de ácidos graxos para síntese de energia em relação à glicose,
decréscimo da lipogênese e do clareamento plasmático pela reduzida ação da
lipoproteína lipase, resultando geralmente no quadro de caquexia e
hiperlipidemia (41).
Uma das consequências metabólicas mais significativas no paciente
com câncer é a perda de proteína corpórea, refletida pelo aumento da excreção
de nitrogênio urinário e presença de balanço nitrogenado negativo. A
diminuição de massa muscular durante condições de estresse, como o câncer,
está relacionada principalmente com o aumento da degradação proteica,
levando à intensificação da liberação de aminoácidos (principalmente alanina e
glutamina) que, quando liberados, são captados pelo fígado para iniciar ou
regular a síntese de proteínas de fase aguda e gliconeogênese. A inibição da
síntese de proteínas pode contribuir para o aumento do catabolismo muscular
(78,105)
.
O paciente cirrótico com carcinoma hepatocelular pode ser assintomático
ou apresentar sinais/sintomas inespecíficos como anorexia, náuseas, vômitos,
flatulência, diarréia, desidratação, fraqueza, dispnéia, ascite, perda de peso
progressiva, febre baixa, fatores estes que contribuem para o agravamento da
desnutrição. As consequências da desnutrição podem ser graves e
13
relacionadas com maior incidência de morbi-mortalidade e maior tempo de
internação hospitalar (109).
O carcinoma hepatocelular não tratado pode levar à morte em curto
período de tempo
(24)
. O suporte nutricional pode desempenhar papel relevante
no manejo do paciente com cirrose hepática associada ao carcinoma
hepatocelular avançado,
pois estes pacientes geralmente apresentam
deficiências nutricionais (100,110).
1.7 Avaliação nutricional na doença hepática e câncer
A avaliação nutricional permite determinar o estado nutricional,
quantificando e qualificando o nível de desnutrição, com o objetivo de identificar
riscos nutricionais que influenciem a morbidade e mortalidade e que possam
ser modificados com condutas nutricionais específicas
(101)
. Essas, em
pacientes portadores de cirrose, contribuem para a diminuição da frequência
e/ou gravidade das complicações, reduzindo a mortalidade desta população de
pacientes (107).
A avaliação nutricional inclui a classificação do estado nutricional e a
obtenção das necessidades nutricionais. Os métodos de avaliação nutricional
mais utilizados na prática clínica podem ser divididos em subjetivos (avaliação
subjetiva global e exame físico) e objetivos (parâmetros antropométricos,
composição corporal, consumo alimentar e parâmetros bioquímicos)
(44)
.
No paciente cirrótico a avalição nutricional é considerada difícil, pois não
existe, até o momento, um padrão-ouro para estimar o grau de desnutrição.
Não existem métodos aceitos ou padronizados para o diagnóstico e
classificação da desnutrição nesses pacientes
(60,67)
. Embora os métodos
14
clássicos de avaliação nutricional, tais como os parâmetros antropométricos e
bioquímicos, sejam citados como indicadores de desnutrição, em pacientes
com doença hepática avançada é reconhecido o fato de que a cirrose hepática
pode alterar a maioria destes parâmetros (2,9,10,47).
Para o paciente com câncer, vários parâmetros antropométricos, clínicos
e bioquímicos estão disponíveis para avaliar o estado nutricional, porém não
existe método ideal, sendo indicada com frequência a avaliação subjetiva
global (16,18,78).
Considerando as limitações apresentadas pelos diversos métodos de
avaliação nutricional, a recomendação atual é que esta seja a mais abrangente
possível (50).
1.7.1 Métodos subjetivos
A avaliação subjetiva global (ASG) proposta por Detsky et al. em 1987
(18)
é um método simples, rápido e de baixo custo, não invasivo e indicador
complexo do estado nutricional com excelente correlação com o prognóstico.
Os parâmetros a serem avaliados são a variação de peso nos últimos seis
meses, a variação na ingestão alimentar, o tipo de dieta ingerida, os sintomas
gastrointestinais, a capacidade funcional física, o grau de estresse, a reserva
adiposa, a reserva muscular, o edema sacral, a ascite, o edema de tornozelo.
Estes parâmetros são observados e pontuados, classificando o paciente em
bem nutrido, moderadamente desnutrido, gravemente desnutrido
(18)
.
15
Nos pacientes hepatopatas os distúrbios hidroeletrolíticos geralmente
culminam em retenção hídrica (edema e ascite), gerando dificuldades na
avaliação real do estado nutricional destes pacientes
(107)
Para o paciente oncológico, Ottery et al,
(74)
.
desenvolveram uma
adaptação da ASG, chamada avaliação subjetiva global produzida pelo próprio
paciente, dividindo-a em duas partes: a primeira respondida pelo paciente com
questões referentes à perda de peso, alteração da ingestão alimentar e
alterações da capacidade funcional; a segunda parte é preenchida pelo
profissional que aplica o questionário com questões semelhantes à ASG
original (74).
O exame físico é o método clínico utilizado para detectar sinais
associados
à
deficiências
nutricionais
específicas.
Esses
sinais
se
desenvolvem apenas em estágios avançados da depleção nutricional, além
disso, algumas doenças apresentam sinais semelhantes aos da desnutrição.
Por esta razão, o diagnóstico nutricional não deve ser baseado exclusivamente
neste método (44).
1.7.2 Métodos objetivos
1.7.2.1 Parâmetros antropométricos
A antropometria avalia de maneira estática os diversos compartimentos
corporais, incluindo medida de peso corpóreo, altura, pregas cutâneas e
circunferência dos membros
(44)
. Nos pacientes cirróticos a presença de edema
16
de membros inferiores e ascite interferem na aferição, devido à oscilação
relacionada com a retenção de sódio e água (107).
1.7.2.2 Composição Corporal
A avaliação da composição corporal por meio de bioimpedância elétrica
vem sendo estudada como bom parâmetro de classificação do estado
nutricional de pacientes cirróticos (26). Porém, os resultados podem ser afetados
por fatores como alimentação, ingestão de líquidos, desidratação ou retenção
hídrica (44).
1.7.2.3 Consumo Alimentar
Os métodos de avaliação do consumo alimentar refletem a adequação
da ingestão alimentar às recomendações nutricionais. Dependem da habilidade
do profissional e da cooperação e compreensão do paciente. Podem ser
restrospectivos ou prospectivos (44,60).
1.7.2.4 Parâmetros Bioquímicos
Os exames bioquímicos são as medidas mais objetivas do estado
nutricional, usados para detectar deficiências subclínicas e para confirmação
diagnóstica
(24)
, com a vantagem de possibilitar seguimento de intervenções
nutricionais ao longo do tempo (5).
17
Várias medidas bioquímicas têm sido propostas, objetivando a detecção
precoce de deficiências proteicas subclínicas e marginais. Pesquisas
realizadas na avaliação nutricional de pacientes, e em estudos populacionais,
têm consagrado a utilidade de alguns destes indicadores bioquímicos, bem
como apontado a ineficácia de outros. Os exames laboratoriais de uso mais
frequente na prática clínica são descritos a seguir (60).
Carboidratos
A dosagem de glicose no sangue tem como finalidade diagnosticar e
acompanhar o tratamento de portadores de algum distúrbio no metabolismo de
carboidratos que levem a situações de hipo ou hiperglicemia (69).
O excesso de glicose é armazenado na forma de glicogênio no fígado e
nas células musculares. A falha dos mecanismos homeostáticos na doença
hepática pode resultar em hipoglicemia ou intolerância à glicose. Em geral, a
hipoglicemia é observada na doença hepática aguda e grave, e a intolerância à
glicose mais tipicamente na doença hepática crônica e cirrose (68).
O método de dosagem de glicose pode sofrer interferência de altas
taxas de bilirrubinas, podendo fornecer resultados erroneamente baixos. A
hipoglicemia é observada em três condições no paciente portador de
hepatopatias: na insuficiência hepática aguda grave (“hepatite fulminante”), na
hipoglicemia induzida pelo álcool e no paciente com ascite e sepse grave. O
paciente com cirrose hepática tem capacidade de armazenamento de
glicogênio diminuída e, portanto, sofre mais precocemente as consequências
do jejum, não manifestadas por hipoglicemia (66, 117).
18
A classificação e os critérios diagnósticos de diabete melito (DM) são:
quadro clínico de DM associado a uma glicemia casual de 200 mg/dL; glicemia
de jejum superior a 126 mg/dL; glicemia 2 horas após sobrecarga oral maior do
que 200 mg/dL.(1).
Lipídios
Os lipídios são componentes necessários para o controle e homeostase
das funções celulares. O fígado exerce papel essencial na síntese,
metabolismo e transporte dos lipídios. O perfil lipídico é composto pelas
dosagens de colesterol total, triglicerídeos, HDL colesterol e LDL colesterol
(97)
.
Diante de disfunções hepáticas, o perfil lipídico apresenta-se alterado;
diminuição nos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos são encontradas
com frequência devido à redução na biossíntese de lipoproteínas (28).
Tem sido relatada correlação entre progressão de lesão hepática com a
redução dos níveis séricos de lipídios, sendo sugerido que os níveis séricos de
lipídios podem ser utilizados para estimar o prognóstico dos pacientes com
cirrose (28,34).
Colesterol Total: É um esterol encontrado em todos os tecidos animais.
Desempenha importantes funções fisiológicas, incluindo a síntese de ácidos
biliares, vitamina D, hormônios esteróides e constituintes da dupla camada das
membranas celulares. O colesterol está presente na parede intestinal, oriundo
de três fontes: dieta, secreção biliar e intestinal e células (3).
O colesterol total apresenta-se aumentado na hipercolesterolemia
19
primária e secundariamente na síndrome nefrótica, no hipotireoidismo, no DM,
na cirrose biliar primária e na hipoalbuminemia. Níveis baixos podem ser
encontrados na desnutrição, no hipertireoidismo e na doença hepática
avançada, podendo ser utilizado como fator prognóstico para pacientes
cirróticos (34,91).
Colesterol HDL: Algumas situações podem contribuir para a diminuição
dos níveis séricos de HDL-colesterol, como sedentarismo, tabagismo, DM,
fatores genéticos, obesidade e diversos fármacos. O exercício e o uso
moderado de flavonóides têm sido apontados como fatores que ajudariam a
elevar os níveis séricos do HDL-colesterol (28).
Nas hepatopatias e no carcinoma hepatocelular os níveis séricos do
HDL colesterol podem estar diminuídos (28,50).
Triglicerídeos: Representam a maior quantidade de gordura no
organismo, são provenientes da dieta (fonte exógena) e do fígado (fonte
endógena). Sua função primária é armazenar e fornecer energia para as
células. As concentrações de triglicerídeos no plasma variam conforme a idade
e o sexo (1).
Altas concentrações podem ocorrer com hipoparatireoidismo, síndrome
nefrótica, doenças de depósitos de glicogênio, DM. Concentrações elevadas de
triglicerídeos são encontradas em casos de pancreatite aguda. Alguns autores
encontraram aumento nos níveis de triglicerídeos nos pacientes portadores de
carcinoma hepatocelular
(1,106)
, enquanto outros referem redução dos mesmos
nesta população de pacientes (43,117).
20
Proteínas
A diminuição da concentração sérica das proteínas de síntese hepática é
reconhecidamente um bom índice de DPE. As proteínas séricas mais
frequentemente avaliadas para determinação do estado nutricional são
albumina, transferrina, pré-albumina e creatinina
(95)
. A queda na concentração
dessas proteínas pode indicar diminuição da biossíntese hepática em virtude
do limitado substrato energético e proteico, comumente associado à
desnutrição. Portanto, sua deficiência pode refletir tanto a desnutrição,
diminuição da síntese hepática ou perda renal, limitando a aplicação para
pacientes cirróticos (29, 44).
Albumina: O objetivo da dosagem de albumina é auxiliar no diagnóstico
de doença hepática,
deficiência proteica,
neoplásicas e gastrointestinais
desordens renais,
doenças
(69)
. O método é considerado melhor marcador
de doença e de desnutrição, por não depender de perda de peso, como os
métodos antropométricos (29).
A albumina é uma das variáveis mais frequentemente utilizada para
compor índices prognósticos e a sua concentração sérica de albumina depende
de muitos fatores (16,18): 1) síntese hepática: depende da função do hepatócito e
da ingestão e absorção de substratos proteicos; 2) perda de albumina: doença
renal (síndrome nefrótica), eclâmpsia, enteropatia perdedora de proteína e
queimaduras;
3) catabolismo aumentado: estresse, hipermetabolismo,
síndrome de Cushing e algumas neoplasias; 4) trocas entre os compartimentos
com seqüestro para o extravascular como trauma e infecção; 5) volume de
21
distribuição: afetado pelo estado de hidratação
(15, 95)
.
A albumina, geralmente considerada parâmetro fiel na avaliação
nutricional
(15)
, por ser sintetizada no fígado, tem sua síntese diminuída, por
catabolismo acelerado, diminuindo a confiabilidade do teste para avaliação
nutricional de pacientes cirróticos. Dosagem sérica de albumina, bem como de
creatinina e tempo de protrombina são avaliados em pacientes com cirrose
para determinar a gravidade da doença hepática pelo escore de Child
(82)
. São,
portanto, menos apropriadas para serem marcadores independentes do estado
nutricional em cirróticos (101), embora alguns autores indiquem sua utilização
como marcador de desnutrição, mesmo em hepatopatas (107).
Creatinina: A creatinina é um produto final do metabolismo da creatina
que aparece no soro em quantidades proporcionais à massa muscular
corpórea; é formada e excretada em quantidades constantes, sendo utilizada
(69)
como um marcador do estado nutricional
. O Índice creatinina-altura é um
parâmetro utilizado para avaliar a massa muscular corpórea baseando-se no
fato de que 98% da creatinina está armazenada nos músculos
(15)
.
A cirrose está associada a uma síntese hepática reduzida de creatinina
e redução da massa muscular. Devido a essas limitações, a validade das
medidas baseadas em dosagens de creatinina (como creatinina urinária e o
índice creatinina/altura) como indicadores do estado nutricional em pacientes
cirróticos é limitada. Deve ser excluído da avaliação nutricional, no caso de
déficit de função renal, em uso de diuréticos, na falência cardíaca ou hepática,
limitando a aplicação deste método
(15,18,86)
.
22
Ácido úrico: É o produto final do metabolismo das purinas. É
armazenado no organismo em um pool de alto turnover, sendo oriundo do
catabolismo das proteínas, concentrando-se principalmente no fígado. Os
níveis séricos do ácido úrico são determinados pela relação entre a dieta, a
produção endógena e os mecanismos de reabsorção e de excreção
(104)
.
A hiperuricemia pode ocorrer em diversas situações clínicas associadas
ao aumento da produção do ácido úrico ou diminuição da excreção renal como
insuficiência renal, etilismo, cetoacidose diabética, psoríase, pré-eclâmpsia,
dieta rica em purinas ou uso de medicamentos. Ocorre nas situações em que
há aumento do turnover de ácidos nucléicos (excesso de destruição celular),
como ocorre nas neoplasias e em vigência de quimioterapia e de radioterapia.
Diferentes autores descrevem a elevação sérica de ácido úrico nos pacientes
cirróticos (53,83).
A hipouricemia é incomum, podendo ser secundária a diferentes
situações patológicas como doença hepatocelular grave, que leva a diminuição
da síntese de purina; deficiência da reabsorção tubular de ácido úrico
congênita ou em dietas pobres em purina (104).
Minerais
Transferrina: É uma beta-globulina transportadora de ferro no plasma
(95)
,
sendo uma proteína de vida média intermediária (aproximadamente oito dias)
entre a albumina e as proteínas de rápido turnover
(16,95)
. A transferrina é a
principal carregadora de ferro entregando-o aos tecidos, especialmente para os
eritroblastos que o utilizam para a síntese de hemoglobina. Essa proteína é
23
reutilizada e as hemácias, no final de sua sobrevida, são destruídas nos
macrófagos sendo o ferro liberado da hemoglobina
(30)
. Suas concentrações
diminuem com as reações inflamatórias agudas, neoplasias malignas, doenças
vasculares do colágeno e doenças hepáticas (39).
Além de responder às proteínas da dieta, a concentração de transferrina
plasmática é controlada pelo tamanho da reserva de ferro. Quando as reservas
de ferro estão esgotadas, a síntese de transferrina aumenta. A concentração
de transferrina reflete tanto o estado proteico como o de ferro
(30)
e pode estar
envolvida no transporte de outros metais como alumínio, magnésio, cobre e
cádmio. Entretanto, devido à alta afinidade, o ferro é capaz de deslocar estes
metais quando ligados à proteína. A transferência do ferro da corrente
sanguínea para os tecidos depende da ligação da transferrina a receptores
específicos na superfície da membrana celular (111).
A precisão do índice de saturação da transferrina é limitada, pois
depende das concentrações de ferro e da capacidade latente de ligação do
ferro (75).
Ferro (Fe): É um elemento essencial na manutenção da homeostase
orgânica e no transporte de oxigênio. A maior parte do ferro corporal está
ligada à hemoglobina, ferritina e hemossiderina (principalmente na medula
óssea, baço e fígado). Sua manutenção no organismo depende de etapas
diversas de absorção, transporte, metabolismo e excreção, em um complexo
mecanismo de equilíbrio. Quando as reservas de ferro diminuem ou o nível de
eritropoiese aumenta, a taxa de absorção de ferro aumenta de forma
compensatória (77,93).
24
A deficiência de ferro pode ocorrer por diferentes mecanismos: aumento
das necessidades, diminuição da ingestão, diminuição da absorção ou perda
excessiva. A perda sangüínea constitui a causa mais importante de deficiência
de ferro em adultos (3).
Os sinais clínicos da deficiência de ferro resultam de um longo período
de desequilíbrio no balanço de ferro
(39)
.
Correlação entre aumento na dosagem sérica de ferro e ferritina e
alterações nos marcadores de função hepática foi descrita previamente
(99)
.
Uma possível explicação seria o fato da absorção de ferro através dos
receptores de transferrina ser maior no carcinoma hepatocelular do que em
fígado normal, podendo ser considerada a transferrina um marcador da
presença de CHC (75,77).
A determinação concomitante do ferro sérico e da transferrina permite a
avaliação do percentual de saturação da transferrina, que é o melhor índice de
avaliação do armazenamento do ferro. A avaliação da capacidade de
combinação do ferro aumenta em resposta à diminuição do íon
(75,104)
.
Ferritina: É uma proteína de armazenamento que sequestra o ferro
normalmente acumulado pelo fígado, baço e medula óssea. À medida que o
suprimento de Fe aumenta, o nível de ferritina intracelular se eleva para
acomodar a reserva de ferro, deixando cair uma pequena quantidade de
ferritina na corrente sanguínea (30).
Essa proteína é considerada um dos melhores marcadores para a
avaliação do estado de ferro corporal, pois analisa a quantidade estocada
desse mineral (75).
25
Porém esse teste também possui desvantagens, pois sendo a ferritina
uma proteína de fase aguda, pode estar aumentada devido a processos
infecciosos ou inflamatórios não identificados (3).
Hematócrito
e
Hemoglobina:
O
exame
de
hematócrito
mede
a
porcentagem por volume de hemácias contidas em uma amostra de sangue
total
(69)
. A hemoglobina é encarregada do transporte de oxigênio do pulmão
aos tecidos e de dióxido de carbono em sentido inverso. Em condições
normais, menos de 1% da hemoglobina existe em estado oxidado, graças à
atividade de enzimas redutases, que mantêm a hemoglobina no estado
reduzido, ativo (69).
Hematócrito
e
hemoglobina
são
considerados
bons
indicadores
nutricionais mesmo para hepatopatas, pois independem do metabolismo
hepático
(16,51)
. No entanto, podem estar alterados em situações diversas como
hipertensão portal com hemorragia digestiva (86).
Zinco (Zn): desempenha papel catalítico, estrutural e regulatório de
enzimas
(98)
; participa do metabolismo de macronutrientes e ácidos nucléicos;
está envolvido com receptores, como os dos hormônios do crescimento e da
tireóide; no funcionamento adequado do sistema imunológico, com ação na
transformação dos timócitos em linfócitos T ativos; na defesa antioxidante; na
função neurosensorial como a palatabilidade e a olfação e na transcrição e
tradução de polinucleotídeos (92).
Do ponto de vista nutricional, o zinco é um dos mais importantes
micronutrientes do organismo humano
(45)
. A maior parte está concentrada nos
26
músculos e ossos, atingindo aproximadamente 83% do zinco corporal total
(40)
.
No sangue, cerca de 80% do Zn é encontrado nos eritrócitos e 16% no plasma,
ligado principalmente à albumina. Apesar de representar aproximadamente
0,1% do conteúdo corporal, o Zn plasmático é fonte primária desse mineral
para todas as células, com uma dinâmica rápida e sob controle homeostático
constante (45,58,59).
Os sintomas da deficiência de Zn dependem da idade e do sexo, assim
como da duração e intensidade da deficiência. Nos adultos está associada à
anorexia, perda do paladar e do olfato, alopecia, dermatite, prejuízo na
cicatrização, intolerância à glicose, imunossupressão, hipogeusia, alterações
psicológicas, desordens de memória e humor (40,58,59).
Alguns autores observaram redução significativa dos níveis de zinco em
pacientes com hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular
(54,72,81)
sugerindo que seja utilizado como biomarcador de prognóstico de CHC
(54)
.
Entretanto apenas em deficiências nutricionais graves é que há redução
significativa dos níveis plasmáticos desse mineral (35).
Vitaminas
Vitamina B12 (Cobalamina): Em indivíduos adequadamente nutridos a
vitamina B12 é armazenada em quantidades suficientes, principalmente no
fígado e na circulação êntero-hepática (30).
A deficiência de vitamina B12 prejudica a divisão celular da medula
óssea e da mucosa intestinal e produz anormalidades neurológicas. A causa
mais comum de deficiência de vitamina B12 é a má absorção da vitamina
27
decorrente da produção e secreção inadequadas de fator intrínseco gástrico.
Clinicamente, esta condição é chamada de anemia perniciosa, que pode
resultar da atrofia de células parietais gástricas, de deficiência hereditária na
síntese de fator intrínseco ou incapacitação autoimune de fator intrínseco (36).
A dosagem sérica de vitamina B12 é melhor avaliado pela medida da
concentração sanguínea dos metabólitos ácido metilmalônico e homocisteína,
que são dependentes desta vitamina. Mahan et al.
(36)
sugerem que
concentração sérica de B12 não é um bom indicador do estado nutricional.
Por outro lado, estudos sugerem que a vitamina B12 exerce efeito
hepatoprotetor nos pacientes cirróticos e que a dosagem dos níveis séricos
pode ser utilizada como marcador prognóstico no acompanhamento de
pacientes com CHC com níveis normais de alfa feto proteína
(42)
. Lin et al.
(54)
encontraram correlação positiva entre elevação nos níveis de vitamina B12 e
classificação internacional de tumores TNM (Tumor Node Metastasis)(96),
enquanto em outro estudo, Lin et al.
B12 nos pacientes com CHC.
(55)
referem redução dos níveis de vitamina
28
2 JUSTIFICATIVA
O presente estudo foi idealizado na expectativa de documentar as
possíveis anormalidades no estado nutricional e metabólico em população de
pacientes portadores de hepatite crônica pelo vírus C com cirrose e carcinoma
hepatocelular nos diferentes estadios da doença através de avaliação
nutricional bioquímica.
A hipótese é que a presença de alterações no metabolismo dos macro e
micronutrientes seja mais acentuada entre os pacientes com pior prognóstico.
29
3 OBJETIVO
3.1 Objetivo geral
Analisar o perfil metabólico-nutricional de pacientes portadores de cirrose
pelo vírus da hepatite C e carcinoma hepatocelular, através de análise
bioquímica.
3.2 Objetivos específicos
 Observar a presença de alterações do metabolismo dos carboidratos,
lipídios, proteínas, minerais e vitaminas nos pacientes com e sem CHC
 Avaliar a associação entre anormalidades dos nutrientes analisados e
presença de CHC
 Correlacionar
os
exames
bioquímicos
utilizados
para
avaliação
nutricional com a classificação de CTP e com o estadiamento BCLC
30
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5 ARTIGO CIENTÍFICO - VERSÃO EM PORTUGUÊS
Avaliação Nutricional Bioquímica de Pacientes Portadores de
Cirrose com Carcinoma Hepatocelular
Gabriela Zanatta Port, Kalinca Oliveira, Jonathan Soldera, Cristiane Valle Tovo
Curso de PG-Hepatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de
Porto Alegre (UFCSPA)
Formatado conforme as normas de publicação da Revista Arquivos de
Gastroenterologia
Endereço para correspondência: Gabriela Zanatta Port
Rua Professor Freitas Cabral, 370, 1003
Bairro Jardim Botânico
Porto Alegre-RS
CEP 90690-130
email: [email protected]
46
RESUMO
Contexto - Os pacientes cirróticos portadores de carcinoma hepatocelular
(CHC) apresentam alterações nutricionais e desordens metabólicas, com
impacto negativo sobre o prognóstico. Objetivo - observar a presença de
alterações do metabolismo dos macro e micronutrientes entre os pacientes
cirróticos com e sem CHC e sua relação com o escore CTP e estadiamento
BCLC. Métodos - estudo transversal analítico, onde foram avaliados 31
pacientes no grupo CHC e 48 no grupo CI. Foram realizados exames
laboratoriais: glicose, colesterol total, colesterol HDL, triglicerídeos, albumina,
creatinina, ácido úrico, saturação transferrina, ferro, ferritina, hematócrito,
hemoglobina, cobre, zinco, magnésio, vitamina B12, ácido fólico. Avaliou-se a
existência de associação entre os parâmetros bioquímicos e a gravidade da
doença, bem como presença de CHC. Resultados – O perfil metabóliconutricional de pacientes portadores de cirrose pelo vírus da hepatite C e
carcinoma hepatocelular, apresenta-se alterado em relação ao perfil lipídico
(colesterol total, HDL e triglicerídeos), proteico (albumina, creatinina e ácido
úrico), ferro (saturação da transferrina, ferro e ferritina), hematócrito e
hemoglobina, zinco e vitamina B12. O diagnóstico de CHC foi relacionado com
piores resultados de colesterol HDL, hematócrito e aumento nos níveis séricos
de ferro e ferritina. Houve correlação entre marcadores bioquímicos nutricionais
e a classificação de CTP, bem como com o estadiamento BCLC. Conclusões Considerando a existência de alterações no metabolismo dos macro e
micronutrientes nos pacientes cirróticos com e sem CHC e sua relação com o
prognóstico das doenças e que os métodos convencionais de avaliação
nutricional apresentam limitações para esta população, os exames laboratoriais
bioquímicos são válidos para complementar o diagnóstico do estado nutricional
de maneira rápida e prática.
DESCRITORES: Cirrose hepática. Carcinoma hepatocelular. Desnutrição.
Avaliação nutricional.
47
INTRODUÇÃO
O fígado exerce funções essenciais na digestão, absorção, metabolismo,
armazenamento, transporte e ativação de nutrientes. Suas principais funções
incluem: metabolismo de macro e micronutrientes, síntese de proteínas
plasmáticas, formação e excreção da bile, conversão da amônia em uréia,
metabolização de esteróides, homeostasia do sódio e da água
(30,40)
.
No paciente cirrótico, as distorções da arquitetura do parênquima
hepático resultam na perda progressiva da forma e da função hepática,
comprometendo, em graus variáveis, o estado nutricional e a homeostasia
corporal desta população (22).
A desnutrição proteicoenergética tem sido descrita em 60 a 100% dos
pacientes com cirrose descompensada e em pelo menos 20% daqueles com
cirrose compensada
(16,29)
. Pacientes com câncer apresentam aumento do
gasto energético, desnutrição, perda de peso e caquexia, sendo que pacientes
com carcionoma hepatolelular (CHC) estão em maior risco de desnutrição
(9,13,44,52)
.
A patogênese da desnutrição na cirrose é multifatorial, tendo como
principais fatores contribuintes a ingestão inadequada de nutrientes, alterações
digestivas, absortivas e metabólicas (69).
Considerando que a desnutrição desempenha um papel importante na
patogênese da lesão hepática e tem como consequência um impacto negativo
sobre o prognóstico
(10,19,38,64)
, o presente estudo tem como objetivo observar a
ocorrência de alterações do metabolismo dos macro e micronutrientes entre os
pacientes com e sem CHC e sua relação com o prognóstico.
48
Pacientes
Foi realizado um estudo transversal analítico. A população do estudo foi
constituída por dois grupos: um deles composto por pacientes com cirrose sem
CHC cuja etiologia é o vírus da hepatite C (VHC) (Grupo 1 - CI), e um grupo de
pacientes portadores de cirrose por VHC e carcinoma hepatocelular (Grupo 2 CHC), que frequentam o ambulatório de Hepatologia do Complexo Hospitalar
Santa Casa de Porto Alegre-RS.
Critérios de inclusão: A população de pacientes foi incluída de forma
consecutiva, sendo considerados os maiores de 18 anos de idade.
Grupo 1 - CI: Composto por pacientes portadores de infecção pelo vírus
da hepatite C e cirrose.
Grupo 2 - CHC: Foram incluídos os pacientes portadores de infecção
pelo vírus da hepatite C com cirrose e carcinoma hepatocelular.
Critérios de exclusão: Foram excluídos os pacientes portadores de
diabete melito diagnosticado pelos critérios estabelecidos pela American
Diabetes Association (ADA)(4), alcoolistas ativos, portadores de cirrose por
outras causas que não o VHC e coinfectados com o vírus da imunodeficiência
humana (HIV); os pacientes não deveriam ter tido hemorragia digestiva nos
últimos 6 meses antes da inclusão no estudo.
49
Métodos
Os pacientes foram entrevistados e avaliados individualmente através de
formulário (Anexo A) onde foram coletadas informações sobre identificação do
paciente, idade, gênero, classificação por grupo (CI ou CHC).
O IMC foi calculado segundo a fórmula peso/altura2 (73).
A presença de ascite foi verificada através de exame físico ou de
imagem.
Foram realizados os seguintes exames laboratoriais: glicose, colesterol
total, colesterol HDL, triglicerídeos, proteínas totais, albumina, creatinina, ácido
úrico, saturação transferrina, ferro, ferritina, hematócrito, hemoglobina, cobre,
zinco, magnésio, vitamina B12, ácido fólico. Todos os exames foram coletados
após a inclusão no estudo e realizados de acordo com procedimentos de rotina
no laboratório central do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre-RS.
O diagnóstico de infecção pelo VHC foi definido pelo resultado positivo
do anticorpo anti-VHC (teste ELISA III) confirmado pela técnica de reação em
cadeia da polimerase (PCR).
Cirrose hepática foi diagnosticada por métodos clínico-laboratoriais,
exames de imagem e histopatológico quando necessário. Os pacientes eram
classificados segundo o escore de Child-Turcot Pugh (CTP) (58).
O diagnóstico de carcinoma hepatocelular foi estabelecido segundo os
critérios do grupo BCLC (7).
O projeto foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa
do Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre-RS (parecer número
142/010 – protocolo 3270/10). Os pacientes foram informados e esclarecidos
sobre os objetivos da pesquisa e a forma de realização da coleta de dados.
50
Assim, aqueles que se disponibilizaram a participar do estudo assinaram o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido – TCLE (Anexo B).
Análise Estatística
Para o cálculo de amostra, foi realizado estudo piloto com os primeiros
15 pacientes de cada grupo. Estipulando erro alfa de 5%, poder estatístico de
90% e um tamanho de efeito padronizado de 0,9 desvios padrão entre os
grupos, encontrou-se o número mínimo de 27 pacientes em cada grupo. O
cálculo foi realizado no programa PEPI (Programs for Epidemiologists) versão
4.0.
Os dados deste trabalho foram armazenados em planilha do MS Excel e
foram submetidos à análise estatística através do aplicativo SPSS (Statistical
Package for Social Sciences) versão 18.0.
As variáveis quantitativas são apresentadas em forma de média e desvio
padrão ou mediana e amplitude interquartílica. As variáveis qualitativas são
descritas por frequências absolutas e relativas.
Para avaliar a associação entre as variáveis qualitativas, o teste quiquadrado de Pearson foi aplicado. Para complementar essa análise, o teste
dos resíduos ajustados foi utilizado.
Para avaliar a associação entre os parâmetros bioquímicos e a
gravidade da doença foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman.
Para comparar médias entre os grupos, o teste t-student para amostras
independentes foi aplicado. Em caso de assimetria, o teste de Mann-Whitney
foi utilizado.
Foram considerados significativos valores de p≤ 0,05.
51
RESULTADOS
Características da amostra
A caracterização da amostra está demonstrada na Tabela 1.
Foram analisados 31 pacientes no grupo CHC, com idade média 56,0
±7,6 anos sendo 67,7% do gênero masculino. A maioria dos pacientes do
grupo CHC foi classificada como CTP- A (61,3%). No estadiamento do tumor,
prevaleceram os pacientes com BCLC A (50,0%). O IMC médio do grupo CHC
foi de 25,5kg/m², classificado como sobrepeso. Ascite estava presente em 08
pacientes no grupo CHC (25,8%).
No grupo CI foram analisados 48 pacientes, com idade média 60,7 ±10,8
anos, sendo 56,3% do gênero masculino; a maioria dos pacientes foi
classificada como CTP-A (87,2%). O IMC médio do grupo CI foi de 28,4kg/m²,
classificado como sobrepeso. Ascite estava presente em 06 pacientes no grupo
CI (12,5%).
Os pacientes do grupo CHC foram significativamente mais jovens
(p=0,027).
Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na
análise do IMC e presença de ascite.
52
Tabela 1 – Caracterização da amostra
Variáveis
Idade (anos) – Média ± DP
Grupo CHC
Grupo CI
(n=31)
(n=48)
56,0 ± 7,6
60,7 ± 10,8
Gênero – n(%)
Valor-p
0,027
0,432
Masculino
21 (67,7)
27 (56,3)
Feminino
10 (32,3)
21 (43,7)
A
19 (61,3)
41 (87,2)
#
B
09 (29,0)
06 (12,8)
C
#
CHILD – n(%)
0,013
03 (9,7)
0 (0,0)
BCLC – n(%)
-
A
15 (50,0)
-
B
12 (40,0)
-
C
03 (6,7)
-
D
02 (3,3)
-
IMC – Média ± DP
25,5 ± 4,3
28,4 ± 6,5
0,235
Ascite – n(%)
08 (25,8)
06 (12,5)
0,062
#
associação estatisticamente significativa através do teste dos resíduos ajustados a 5% de
significância
Análise dos marcadores nutricionais bioquímicos: CHC x CI
Os dados referidos a seguir estão descritos nas Tabelas 2 e 3 e Gráfico
1.
Em relação aos níveis séricos de glicose, foi observado que 15 (57,7%)
pacientes do grupo CHC e 24 (52,2%) do grupo CI apresentaram valores acima
dos limites de normalidade (Tabela 2), sem haver diferença estatisticamente
significativa (p=0,837). Não houve diferença estatisticamente significativa nos
valores médios entre os grupos estudados (Tabela 3).
O colesterol HDL estava diminuído em 17 (70,8%) pacientes do grupo
CHC e em 20 (44,4%) do grupo CI (p=0,066) – Tabela 2. Os níveis séricos
53
médios foram significativamente menores (p<0,001) no grupo CHC do que no
grupo CI (36,2 x 49,7 mg/dL) – Tabela 3 e Gráfico 1.
Os níveis séricos de triglicerídeos estavam dentro da normalidade nos
dois grupos – Tabela 2, embora apresentando valores médios com diferença
estatisticamente significativa (p=0,003), sendo mais baixos no grupo CI (104 x
75 mg/dL) – Tabela 3 e Gráfico 1.
Os níveis de ferro dos pacientes do grupo CHC estavam elevados em 10
pacientes (43,5%) e em 8 pacientes (18,2%) do grupo CI (p=0,011) – Tabela 2.
Os valores médios nos grupos CHC e CI foram respectivamente 136µg/dL e
101 µg/dL sem diferença estatisticamente significativa (p=0,373) – Tabela 3 e
Gráfico 1.
Os níveis de ferritina estavam elevados em 12 pacientes (52,2%) do
grupo CHC e em apenas 06 pacientes (13,6%) do grupo CI (p=0,002) – Tabela
2. Houve diferença estatisticamente significativa entre as médias (média 351 x
118 ng/mL) ao comparar grupo CHC e grupo CI (p=0,009) – Tabela 3 e Gráfico
1.
O hematócrito estava abaixo da normalidade em 17 (54,8%) pacientes
do grupo CHC e em 16 (33,3%) do grupo CI – Tabela 2 – sem diferença
estatisticamente significativa. Entretanto, os pacientes do grupo CHC
apresentaram hematócrito médio mais baixo que pacientes do grupo CI (36,2 x
39,2%) (p=0,042) – Tabela 3 e Gráfico 1.
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre
os grupos nos demais parâmetros bioquímicos avaliados.
54
Tabela 2 – Análise dos marcadores nutricionais bioquímicos segundo
valores de normalidade: comparação entre os grupos CHC x CI
Variáveis*
Abaixo
Grupo CHC
Grupo CI
n (%)
n (%)
Normal
LSN
Acima
Abaixo
LSN
LSN
Normal
Valor-p
Acima
LSN
Glicose
0 (0,0)
11 (42,3)
15 (57,7)
0 (0,0)
22 (47,8)
24 (52,2)
0,837
Colesterol total
0 (0,0)
22 (88,0)
03 (12,0)
0 (0,0)
37 (82,2)
08 (17,8)
0,735
17 (70,8)
07 (29,2)
0 (0,0)
20 (44,4)
25 (55,6)
0 (0,0)
0,066
Triglicerídeos
0 (0,0)
23 (92,0)
02 (8,0)
0 (0,0)
41 (91,1)
04 (8,9)
1,000
Proteínas totais
0 (0,0)
19 (90,5)
02 (9,5)
0 (0,0)
37 (84,1)
07 (15,9)
0,706
Albumina
13 (43,3)
17 (56,7)
0 (0,0)
15 (31,3)
33 (68,8)
0 (0,0)
0,401
Creatinina
0 (0,0)
28 (90,3)
03 (9,7)
0 (0,0)
40 (83,3)
08 (16,7)
0,513
Ácido úrico
0 (0,0)
16 (66,7)
08 (33,3)
0 (0,0)
36 (81,8)
08 (18,2)
0,268
03 (13,0)
10 (43,5)
10 (43,5)
08 (18,2)
27 (61,4)
09 (20,5)
0,139
05 (21,7)
08 (34,8)
10 (43,5)
04 (9,1)
32 (72,7)
08 (18,2)
0,011
02 (8,7)
09 (39,1)
12 (52,2)
03 (6,8)
35 (79,5)
06 (13,6)
0,002
Hematócrito
17 (54,8)
14 (45,2)
0 (0,0)
16 (33,3)
32 (66,7)
0 (0,0)
0,097
Hemoglobina
12 (38,7)
16 (51,6)
03 (9,7)
11 (22,9)
35 (72,9)
02 (4,2)
0,146
Cobre
0 (0,0)
20 (90,9)
02 (9,1)
0 (0,0)
35 (81,4)
08 (18,6)
0,474
Zinco
07 (31,8)
14 (63,6)
01 (4,5)
14 (31,8)
27 (61,4)
03 (6,8)
0,934
Magnésio
0 (0,0)
24 (100)
0 (0,0)
01 (2,2)
44 (97,8)
0 (0,0)
1,000
Vitamina B12
0 (0,0)
17 (73,9)
06 (26,1)
01 (2,3)
36 (81,8)
07 (15,9)
0,485
Ácido Fólico
0 (0,0)
18 (78,3)
05 (21,7)
0 (0,0)
33 (75,0)
11 (25,0)
1,000
HDL
Saturação transferrina
Ferro
#
Ferritina
#
#
associação estatisticamente significativa através do teste dos resíduos ajustados a 5% de
significância
55
Tabela 3 – Análise dos marcadores nutricionais bioquímicos segundo
valores de média e mediana: comparação entre os grupos CHC x CI
Variáveis*
Grupo CHC
Grupo CI
Valor-p
109 (93 – 122)
102 (92 – 131)
0,995
144,6 ± 40,1
153,9 ± 45,6
0,398
36,2 ± 12,8
49,7 ± 14,6
<0,001
104 (86,5 – 122)
75 (65 – 100)
0,003
Proteínas totais
7,45 ± 0,68
7,33 ± 0,70
0,515
Albumina
3,50 ± 0,67
3,79 ± 0,60
0,056
Creatinina
1,12 ± 0,43
1,06 ± 0,28
0,457
Ácido úrico
6,18 ± 1,98
5,38 ± 1,60
0,077
Saturação transferrina
39 (21 – 65)
32,5 (22,3 – 49)
0,468
136 (79 – 168)
101 (76 – 144)
0,373
Glicose
Colesterol total
HDL
#
Triglicerídeos
#
Ferro
#
351 (122 – 593)
118 (68 – 256)
0,009
#
36,2 ± 7,0
39,2 ± 4,5
0,042
Hemoglobina
12,5 ± 2,6
13,4 ± 1,6
0,092
Cobre
123,7 ± 35,1
132,5 ± 32,1
0,314
Zinco
5,88 ± 0,89
5,93 ± 1,22
0,859
Magnésio
1,96 ± 0,20
1,99 ± 0,22
0,513
Vitamina B12
755 ± 246
702 ± 271
0,432
Ácido Fólico
13,1 ± 5,7
13,7 ± 4,6
0,667
Ferritina
Hematócrito
* descritas por média ± desvio padrão ou mediana (percentis 25 – 75)
#
associação estatisticamente significativa através do teste dos resíduos ajustados a 5% de
significância
56
Associação entre alteração dos parâmetros bioquímicos e estadiamento
da doença
Todos os dados referidos a seguir estão descritos na Tabela 4 e Gráfico
2.
Quando avaliada a correlação entre o estadiamento da cirrose no grupo
CHC e parâmetros bioquímicos, observou-se que quanto maior a pontuação na
classificação CTP no grupo CHC, menores os valores médios de albumina
(p<0,001), hematócrito (p=0,006), hemoglobina (p=0,007) e zinco (p=0,023).
Ao analisar a correlação entre o estadiamento do CHC pela classificação
BCLC e parâmetros bioquímicos observou-se que apenas o hematócrito
(p=0,004) e a hemoglobina (p=0,004) estavam diminuídos nos pacientes com
doença mais grave pela classificação de BCLC.
57
Nos pacientes com BCLC mais avançado foram encontrados níveis
séricos mais elevados de ácido úrico (p=0,011).
Na avaliação da correlação entre escore CTP no grupo CI e parâmetros
bioquímicos, os níveis de colesterol total (p=0,037), albumina (p=0,002),
creatinina (p=0,003) e zinco (p=0,008) apresentaram correlação negativa.
Foi encontrada correlação positiva estatisticamente significativa entre
maior pontuação na classificação CTP no grupo CI e aumento dos níveis de
saturação da transferrina (p=0,002), ferro (p=0,006) e vitamina B12 (p=0,016).
Tabela 4 – Associação entre os parâmetros bioquímicos e a gravidade da
doença por grupo em estudo
Grupo CHC
Variáveis
Grupo CI
CTP
BCLC
CTP
rs (p)
rs (p)
rs (p)
Glicose
0,143 (0,487)
0,136 (0,517)
-0,019 (0,901)
Colesterol total
-0,055 (0,795)
0,100 (0,642)
-0,316 (0,037)
HDL
-0,279 (0,186)
-0,363 (0,089)
-0,003 (0,985)
Triglicerídeos
-0,066 (0,754)
0,033 (0,879)
-0,166 (0,280)
Proteínas totais
-0,352 (0,117)
-0,052 (0,829)
-0,258 (0,095)
-0,310 (0,102)
-0,443 (0,002)
#
-0,430 (0,003)
#
#
#
Albumina
-0,617 (<0,001)
Creatinina
0,045 (0,808)
0,326 (0,079)
Ácido úrico
0,108 (0,615)
0,520 (0,011)
Saturação transferrina
0,142 (0,518)
-0,218 (0,331)
0,459 (0,002)
#
Ferro
-0,043 (0,847)
-0,284 (0,200)
0,412 (0,006)
#
Ferritina
0,182 (0,406)
0,081 (0,719)
0,091 (0,563)
-0,484 (0,006)
#
Hemoglobina
-0,472 (0,007)
#
Cobre
-0,210 (0,349)
Hematócrito
Zinco
-0,483 (0,023)
#
#
-0,237 (0,126)
-0,507 (0,004)
#
-0,256 (0,082)
-0,513 (0,004)
#
-0,226 (0,127)
0,358 (0,111)
-0,118 (0,455)
0,047 (0,838)
-0,398 (0,008)
#
Magnésio
0,012 (0,954)
0,250 (0,249)
-0,201 (0,191)
Vitamina B12
0,292 (0,177)
-0,092 (0,683)
0,366 (0,016)
Ácido Fólico
-0,219 (0,315)
-0,039 (0,863)
0,152 (0,330)
rs=coeficiente de correlação de Spearman
#
58
CT=colesterol total; CREAT=creatinina; ÁC=ácido úrico; SAT TR=saturação da
transferrina; HT=hematócrito; HB=hemoglobina; VIT B12=vitamina B12
DISCUSSÃO
A desnutrição nos pacientes cirróticos, bem como naqueles com
carcinoma hepatocelular é de origem multifatorial, podendo ser decorrente
tanto da ingestão alimentar insuficiente, quanto de fatores relacionados à
digestão e absorção intestinal deficientes, da possibilidade de associação com
enteropatias perdedoras de proteínas, distúrbios metabólicos e das constantes
abordagens dietéticas restritivas a que estes pacientes são submetidos (20,72).
Os distúrbios metabólicos, como as alterações no metabolismo de
carboidratos (resistência à insulina); de proteínas, devido à necessidade
aumentada e absorção diminuída com redução na síntese hepática; e de
gorduras, pelo aumento da lipólise e oxidação lipídica
(62,66)
, bem como o
59
hipermetabolismo que ocorre em 16 a 34% dos pacientes com doença hepática
crônica (59,62), podem favorecer o desenvolvimento de desnutrição.
Há muitos anos, a desnutrição vem sendo relacionada à pior evolução
clinica e a maior incidência de complicações em cirróticos como ascite,
encefalopatia hepática e infecções, a síndrome hepatorenal e o diabete melito
(50,51)
. É considerada fator de risco para morbidade e mortalidade a curto e
longo prazo
(13,26,46,61,62,71)
, no pré e pós transplante e nas cirurgias abdominais
(11,26)
.
Por outro lado, a avaliação nutricional nesta população é difícil, tendo em
vista que os métodos de avaliação podem ser mascarados pela retenção
hídrica, edema e ascite. Muitos parâmetros, tradicionalmente mensurados,
como peso e exames bioquímicos, variam muito com a gravidade da doença
hepática, independente do estado nutricional
(21)
. Não existe distinção clara
entre as alterações laboratoriais decorrentes da desnutrição daquelas
consequentes aos estadios mais avançados da doença hepática crônica
(43)
.
Até o momento não existe um padrão-ouro definido para a avalição
nutricional no paciente cirrótico. Recentemente foi publicado estudo realizado
em nosso meio mostrando que a avaliação com bioimpedância apresenta
correlação com o índice CTP
(20)
. Entretanto, estudos que avaliem alterações
nutricionais bioquímicas em pacientes cirróticos são escassos
(39)
.
O IMC foi classificado como sobrepeso em ambos os grupos, podendo
estar relacionado com a presença de ascite, reforçando sua limitação como
método de avaliação nutricional para esta população.
No presente estudo, 08 (25,8%) pacientes do grupo CHC e 06 (12,5%)
pacientes do grupo CI tinham ascite, observada apenas naqueles CTP-B ou C,
60
sem diferença estatisticamente entre os grupos, e, portanto, sem interferir nos
resultados de forma tendenciosa.
Dentre
os
pacientes
avaliados
na
presente
casuística,
houve
predominância de CTP - A em ambos os grupos. Este achado provavelmente
deveu-se ao fato da coleta ter sido realizada em nível ambulatorial, onde são
atendidos pacientes mais estáveis clinicamente. O fato de o grupo CHC ser
composto por pacientes mais jovens está de acordo com a literatura, que
referência a idade média dos pacientes que desenvolvem CHC como sendo de
54,7 anos, bem como a predominância de pacientes masculinos em ambos os
grupos (25).
Em relação ao metabolismo dos carboidratos, estudos têm demonstrado
que pacientes cirróticos apresentam índices mais elevados de resistência a
insulina e DM do que não cirróticos, bem como maior risco de desenvolvimento
de CHC. Os mecanismos que podem relacionar DM com a carcinogênese na
infecção crônica pelo VHC permanecem desconhecidos
(33,49,74)
. O presente
estudo corrobora estes resultados, pois mais da metade dos pacientes em
ambos os grupos avaliados apresentou elevação dos níveis de glicose.
A resistência insulínica nos tecidos periféricos (tecido muscular e
adiposo) desenvolve um papel central no metabolismo dos carboidratos. Pode
haver redução na captação de insulina devido ao dano hepatocelular e aos
shunts portossistêmicos, resultando em hiperinsulinemia
(31)
. A etiologia da
cirrose é crucial no desenvolvimento do DM, pois fatores genéticos e
ambientais como VHC, álcool e o acúmulo de ferro prejudicam a atividade
secretora das células β do pâncreas (15).
61
Tem sido observada correlação entre o escore de CTP em pacientes
com cirrose e a redução dos níveis séricos de lipídios, sendo sugerido que este
parâmetro possa ser utilizado para estimar o prognóstico dos pacientes com
cirrose (24).
Portadores de neoplasias malignas demonstram elevações nos níveis
séricos de triglicerídeos, glicerol e ácidos graxos livres à medida que perdem
tecido adiposo, caracterizando estado de lipólise e redução de síntese
periférica de lipídios
(70)
. O desenvolvimento de CHC também está relacionado
à redução nos níveis séricos de triglicerídeos e colesterol total, havendo
correlação negativa entre o tamanho do tumor e os níveis de triglicerídeos (35).
Alguns autores observaram redução nos níveis séricos de colesterol total
ou HDL nos pacientes cirróticos
(14,27,63)
e naqueles com CHC
(24,41)
. Da mesma
forma, níveis elevados de triglicerídeos nesta população de pacientes têm sido
relatados
(3,70)
. No presente estudo, os níveis de colesterol total apresentaram
correlação negativa com a classificação CTP no grupo CI, estando o colesterol
HDL diminuído no grupo CHC. Os níveis séricos de triglicerídeos estavam
dentro da normalidade na maioria dos pacientes nos dois grupos, mesmo
assim apresentando valores médios mais baixos no grupo CI.
Resultados discordantes, mostrando redução nos níveis de triglicerídeos
e colesterol total nos pacientes com CHC, também têm sido descritos
(2,35,74)
.
Disparidades raciais e discrepâncias na dieta são possíveis causas para a
diferença no metabolismo dos lipídios entre os estudos citados.
Alguns estudos avaliaram a importância prognóstica dos lipídios em
pacientes cirróticos, observando níveis séricos menores relacionados com
doença hepática mais avançada e maiores índices de mortalidade
(27,63)
.
62
Considerando que importantes vias do metabolismo proteico ocorrem no
fígado e que a desnutrição proteicoenergética (DPE) é altamente prevalente
nos pacientes cirróticos, alguns autores sugerem que a DPE levaria a
deterioração mais rápida da função hepática, formando um ciclo vicioso, onde a
desnutrição agrava a doença e esta, o estado nutricional
(47,60)
.
No que tange à análise do metabolismo proteico, alguns autores relatam
correlação negativa entre os níveis de albumina e o escore CTP, índices de
morbidade e mortalidade
(40,43,50,55,72)
, enquanto outros demonstraram que
pacientes classificados como CTP - A apresentaram níveis de albumina dentro
da faixa de referência de normalidade
(43)
. Aumento dos níveis séricos de ácido
úrico nos pacientes com maior classificação TNM (Classification of Malignant
Tumours)
(65)
tem sido observado, além de correlação positiva com mortalidade
nos pacientes cirróticos
(1,12,42)
. O presente estudo corrobora os achados da
literatura, sendo observada correlação negativa entre albumina e classificação
CTP em ambos os grupos, creatinina e CTP no grupo CI e correlação positiva
entre ácido úrico e classificação BCLC.
Apesar da limitação decorrente da meia vida prolongada, interferindo na
detecção de alterações agudas do estado nutricional, e de sofrer alterações por
diversas outras razões não nutricionais
(18,40)
, os níveis séricos de albumina são
fortemente relacionados com aumento na morbidade (aumento no tempo de
internação, cicatrização deficiente) e da mortalidade em cirróticos
(40)
. Este
marcador é utilizado na composição do escore CTP em pacientes com cirrose
para determinar a gravidade da doença. Além disso, níveis séricos de albumina
e creatinina são afetados pela disfunção hepática e, portanto, menos
apropriados para serem marcadores independentes do estado nutricional
(69)
.
63
Desta forma, a correlação entre o critério de CTP com os níveis de albumina e
creatinina já era esperada e tem pouca relevância na avaliação nutricional em
cirróticos.
As alterações digestivas e absortivas relacionadas à doença hepática
como a redução na síntese de ácido biliar, colestase e hipertensão portal
podem influenciar na digestão e absorção de nutrientes
(62)
, resultando em
deficiências de vitaminas e minerais (37).
Diversos estudos encontram diferentes resultados nos níveis séricos dos
micronutrientes.
Alguns autores
(23,54,57,67,68)
afirmam haver aumento dos níveis de
saturação da transferrina, ferro e ferritina séricos correlacionados positivamente
com presença de VHC, cirrose e CHC, principalmente nos estadios mais
avançados das doenças citadas. Entretanto, outros não observaram alteração
dos níveis de ferro
(6)
ou referem redução em pacientes cirróticos e naqueles
(8,41)
com CHC
. Hematócrito e hemoglobina também podem correlacionar-se
negativamente com a classificação CTP
(72)
. Redução nos níveis séricos de
zinco tem sido relatada na presença de VHC, cirrose e CHC, principalmente
nos pacientes mais graves (32,41,45,56,53).
Correlação entre aumento na dosagem sérica de ferro e ferritina e
alterações nos marcadores de função hepática, foi descrita previamente
(67)
.O
presente estudo demonstrou elevação dos níveis séricos ou correlação positiva
com CTP ou BCLC na saturação da transferrina (em CI), ferro (em CI e CHC) e
ferritina (em CHC), estando de acordo com o observado na literatura
(23,54,57,67,68)
.
64
Uma possível explicação seria o fato da absorção de ferro através dos
receptores de transferrina ser maior no carcinoma hepatocelular do que em
fígado normal, podendo ser considerada a transferrina um marcador da
presença de CHC (54).
Grande parte dos parâmetros laboratoriais é afetada pela gravidade da
doença hepática e também pelos fatores etiológicos da doença; desta forma,
correlacionam-se mais com a gravidade da doença do que com a desnutrição
propriamente dita
(39)
. Em busca de melhor equacionar este problema, um
estudo realizado no Brasil sugeriu a utilização de parâmetros de avaliação
nutricional
que
independam
do
metabolismo
hepático,
tais
como
a
determinação da hemoglobina e do hematócrito associada às medidas
antropométricas, como a circunferência do braço e a prega cutânea subescapular
(43)
, as quais não são alteradas por sinais clínicos da doença como
ascite e edema de membros inferiores. Apesar da hemoglobina e do
hematócrito serem independentes do metabolismo hepático, podem estar
alterados nos casos de hipertensão portal grave acompanhados de
esplenomegalia e hiperesplenismo, bem como na presença de hemorragia
digestiva (59).
Estudo
realizado
em
2010
encontrou
correlação
inversa
entre
hemoglobina e hematócrito com a gravidade da cirrose avaliada pelo escore
CTP
(72)
. Na presente casuística observou-se diminuição dos níveis séricos ou
correlação negativa com CTP e BCLC nos valores de hematócrito,
hemoglobina em pacientes com CI e CHC.
Alguns autores observaram redução significativa dos níveis de zinco em
pacientes com hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular
(41, 56, 53)
,
65
sugerindo que seja utilizado como biomarcador de prognóstico de CHC
(32)
.
Entretanto apenas em deficiências nutricionais graves é que há redução
significativa dos níveis plasmáticos desse mineral (28).
Um estudo sugere que a suplementação de zinco em pacientes
cirróticos com baixos níveis de zinco plasmático, podem diminuir a incidência
cumulativa de CHC e melhorar o desfecho a longo prazo
(45)
. Os dados obtidos
na presente casuística quando analisado o zinco sérico corroboram a literatura.
Estudos sugerem que a vitamina B12 exerce efeito hepatoprotetor nos
pacientes cirróticos
(34)
e que a dosagem dos níveis séricos pode ser utilizada
como marcador prognóstico no acompanhamento de pacientes com CHC com
níveis normais de alfa feto proteína
(36)
. Lin et al.
(41)
encontraram correlação
positiva entre elevação nos níveis de vitamina B12 e classificação TNM.
Enquanto em outro estudo, Lin et al.
(42)
referem redução dos níveis de vitamina
B12 nos pacientes com CHC. Confirmando os achados contraditórios da
literatura, o presente estudo observou correlação positiva estatisticamente
significativa entre maior pontuação na classificação CTP no grupo CI e
aumento dos níveis de vitamina B12.
Alguns autores sugerem que outros parâmetros bioquímicos como
cálcio, cobre, magnésio, folato, vitamina K, antioxidantes, podem ser utilizados
na avaliação conjunta do estado nutricional e metabólico
(5,6,17,19,32,42,48)
.
Entretanto, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas
entre os grupos nos demais parâmetros bioquímicos (cobre, magnésio e ácido
fólico) avaliados no presente estudo. Uma possível justificativa para este fato é
que no grupo CI a população estudada era mais velha; apesar do câncer ser
66
um fator de desnutrição, a idade mais avançada também é um potencial fator
de risco para desnutrição, podendo afetar os resultados negativamente.
Considerando a existência de alterações no metabolismo dos macro e
micronutrientes nos pacientes cirróticos com e sem CHC e sua relação com o
prognóstico das doenças, e que os métodos de avaliação nutricional
apresentam limitações para esta população, os exames laboratoriais são
válidos para complementar o diagnóstico do estado nutricional de maneira
rápida e prática, além de contribuírem para o acompanhamento do
desenvolvimento da cirrose e CHC.
67
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76
6 ARTIGO CIENTÍFICO - VERSÃO EM INGLÊS
Biochemical Nutritional Assessment of Liver Cirrhosis Patients
with Hepatocellular Carcinoma
Gabriela Zanatta Port, Kalinca Oliveira, Jonathan Soldera, Cristiane Valle Tovo
Post-Graduation Course – Hepatology, Universidade Federal de Ciências da
Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)
Elaborated following the publication rules of the journal intitled Arquivos de
Gastroenterologia
Correspondence Address: Gabriela Zanatta Port
Rua Professor Freitas Cabral, 370, 1003
Bairro Jardim Bortânico
Porto Alegre - RS
CEP 90690-130
email: [email protected]
77
ABSTRACT
Context – Liver cirrhosis patients (CI) with hepatocellular carcinoma (HCC)
present nutritional alterations and metabolic disorders, with negative impact on
the prognosis. Objective – observing the presence of alterations in the
metabolism of macro and micronutrients among liver cirrhosis patients with and
without HCC and their relation with the Child-Turcote-Pugh (CTP) score and
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging. Methods – analytical transversal
study in which 31 patients from group HCC and 48 patients from group CI were
assessed. The following laboratorial exams were carried out: glucose, total
cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, albumin, creatinine, uric acid,
transferrin saturation, iron, ferritin, hematocrit, hemoglobin, copper, zinc,
magnesium, vitamin B12, folic acid. The existence of an association between
the biochemical parameters and the disease severity, as well as the presence
of HCC, was assessed. Results – The metabolic-nutritional profile of patients
with liver cirrhosis caused by the hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma
is altered, specifically the lipid (total cholesterol, HDL and triglycerides), protein
(albumin, creatinine and uric acid), iron (transferrin, iron and ferritin saturation),
hematocrit and hemoglobin, zinc and vitamin B12 profiles. The HCC diagnosis
was related to the worst results of HDL cholesterol, hematocrit and increase in
the serum levels of iron and ferritin. There is a relation between nutritional
biochemical markers and the CTP classification, as well as BCLC staging.
Conclusions – Considering the existence of alterations in the metabolism of
macro and micronutrients in liver cirrhosis patients with and without HCC and
their relation with the diseases prognosis, and also that conventional nutritional
assessment methods present limitations for this population, the biochemical
laboratorial exams are valid to complement the diagnosis of the nutritional state
in a quick and practical way.
DESCRIPTORS: Liver cirrhosis. Hepatocellular Carcinoma. Malnutrition.
Nutritional Assessment.
78
INTRODUCTION
The liver is responsible for essential functions in nutrient digestion,
absorption, metabolism, storage, transportation and activation. Its main
functions include: macro and micronutrients metabolism, plasmatic proteins
synthesis, bile formation and excretion, ammonia conversion into urea, steroids
metabolization, and sodium and water homeostasis (30,40).
In liver cirrhosis patients, the distortions of hepatic parenchyma
architecture result in the progressive loss of the hepatic form and function,
compromising, in variable degrees, the nutritional state and body homeostasis
of this population (22).
Protein-energy malnutrition has been described in 60 to 100% of patients
with decompensated cirrhosis, and in at least 20% of patients with
compensated cirrhosis
(16,29)
. Patients with cancer present increase in energy
expenditure, malnutrition, weight loss and cachexy, and patients with
hepatocellular carcinoma (HCC) have higher risk of malnutrition
(9,13,44,52)
.
The pathogeneses of malnutrition in cirrhosis is multifactorial, having as
main contributive factors improper nutrient intake, digestive, absorptive and
metabolic alterations (69).
Provided that malnutrition has an important role in hepatic injury
pathogeneses and leads to a negative impact on the prognosis
(10,19,38,64)
, this
study aimed at observing alterations in the metabolism of macro and
micronutrients among patients with and without HCC and their relation with the
studied diseases prognosis.
79
Patients
An analytical transversal study was performed. The study population
consisted of two groups: one composed by liver cirrhosis patients without HCC,
whose etiology is the hepatitis C virus (HCV) (Group 1 – CI); and a group of
liver cirrhosis patients with HCV etiology and hepatocellular carcinoma (Group 2
– HCC), who attended the Hepatology ambulatory of Santa Casa de Porto
Alegre Hospital Complex, Rio Grande do Sul, Brazil.
Inclusion criteria: The patients population was included consecutively,
considering the patients over 18 years of age.
Group 1 – CI: Composed by patients infected by the hepatitis C virus and
cirrhosis.
Group 2 – HCC: Patients infected by the hepatitis C virus with cirrhosis
and hepatocellular carcinoma.
Exclusion criteria: Patients with diabetes mellitus diagnosed through the
criteria established by the American Diabetes Association (ADA), active
alcoholics, persons with cirrhosis caused by other routes than HCV and coinfected with the human immunodeficiency virus; patients could not have had
digestive hemorrhage in the last 6 months prior to the inclusion in the study.
80
Methods
The patients were interviewed and assessed individually through a form
which the information on the patient’s identification, age, gender, group
classification (CI or HCC) were obtained.
The body mass index (BMI) was calculated according to the formula
weight/height² (73).
Ascites was diagnosed by physical examination or image exam
(ultrasound).
The following laboratorial exams were performed: glucose, total
cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, total proteins, albumin, creatinine,
uric acid, transferrin saturation, iron, ferritin, hematocrit, hemoglobin, copper,
zinc, magnesium, vitamin B12, and folic acid. All exams were collected after the
inclusion in the study and were carried out in accordance with the routine
procedures of the central laboratory of Santa Casa de Porto Alegre Hospital
Complex, Rio Grande do Sul, Brazil.
The HCV infection diagnosis was defined by the positive result of the
anti-HCV antibody (ELISA III test) confirmed by the polymerase chain reaction
technique (PCR).
Hepatic cirrhosis was diagnosed through clinical and laboratorial
methods, image and histopathological exams, when needed. The patients were
classified according to the Child-Turcot Pugh score (CTP) (58).
Hepatocellular carcinoma was established according to the BCLC group
criteria (7).
The project was submitted and approved by the Research Ethics
Committee of Santa Casa de Porto Alegre Hospital Complex, Rio Grande do
81
Sul, Brazil (approval number 142/010 – protocol 3270/10). The patients were
informed and clarified about the research objectives and the data collection
methods, and signed an Informed Consent Term.
Statistical Analysis
In order to calculate the sample, a pilot study with the first 15 patients of
each group was carried out, and a minimum number of 27 patients in each
group was established. The calculation was made in the PEPI software
(Programs for Epidemiologists), version 4.0.
The data from this work were stored in MS Excel spreadsheet and were
submitted to statistical analysis using the SPSS application (Statistical Package
for Social Sciences), version 18.0.
The quantitative variables are presented as mean and standard deviation
or median and interquartile range. The qualitative variables are described by
absolute and relative frequencies.
Pearson’s chi-square test was used to assess the association between
the qualitative variables. To complement this analysis, the adjusted residual test
was carried out.
Spearman’s correlation coefficient was used to assess the association
between the biochemical parameters and the disease severity.
To compare the means between the groups, t-student’s test for
independent samples was applied. In cases of asymmetry, Mann-Whitney’s test
was used.
Values were considered significant if p≤0.05.
82
RESULTS
Sample characterization
Sample characterization is presented in Table 1.
Thirty-one patients from group HCC were assessed (average age of 56.0
± 7.6 years; 67.7% male). Most patients from group HCC were classified as
CTP-A (61.3%). In the tumor staging, there was a prevalence of patients with
BCLC A (50.0%).The mean BMI in group CHC was 25.5 kg/m 2, classified as
overweight; ascites was present in 08 patients (25.8%).
In group CI, 48 patients were assessed (average age of 60.7% ± 10.8
years; 56.3% male). Most patients were classified as CTP-A (87.2%). The mean
BMI in group CI was 28.4 kg/m2, classified as overweight; ascites was present
in 06 patients (12.5%).
The patients from group CHC were significantly younger (p=0.027).
There was no significant difference between the groups considering the
BMI and presence of ascites.
83
Table 1 – Sample characterization
Variables
Age (years) – Mean ± SD
Group HCC
Group CI
(n=31)
(n=48)
56.0 ± 7.6
60.7 ± 10.8
Gender – n(%)
p-value
0.027
0.432
Male
21 (67.7)
27 (56.3)
Female
10 (32.3)
21 (43.7)
A
19 (61.3)
41 (87.2)
#
B
09 (29.0)
06 (12.8)
C
#
CHILD – n(%)
0.013
03 (9.7)
0 (0.0)
BCLC – n(%)
-
A
15 (50.0)
-
B
12 (40.0)
-
C
03 (6.7)
-
D
02 (3.3)
-
BMI (mean ± SD)
25.5±4.3
28.4±6.5
0.235
Ascites – n(%)
08 (25.8)
06 (12.5)
0.062
#statistically significant association through adjusted residual test at 5% significance
SD = standard deviation; BMI = body mass index
Biochemical nutritional markers analysis: HCC x CI
The following data are described in Tables 2 and 3 and Graphic 1.
Regarding the glucose serum levels, it was observed that 15 (57.7%)
patients from group HCC and 24 (52.2%) patients from group CI presented
values above the limits of normal (Table 2), without statistically significant
difference (p=0.837). No statistically significant difference in the mean values
between the studied groups was found (Table 3).
HDL cholesterol was decreased in 17 (70.8%) patients from group HCC
and in 20 (44.4%) from group CI (p=0.066) (Table 2). The mean serum levels
84
were significantly lower (p<0.001) in group HCC, rather than group CI (36.2 x
49.7 mg/dL) (Table 3 and Graphic 1).
The triglycerides serum levels were within normality in both groups
(Table 2), although they presented mean values with statistically significant
difference (p=0.003), being lower in group CI (104 x 75 mg/dL) (Table 3 and
Graphic 1).
The iron levels in patients from group HCC were high in 10 patients
(43.5%) and in 8 patients (18.2%) from group CI (p=0.011) (Table 2). The mean
values in groups HCC and CI were, respectively, 136µg/dL and 101µ/dL without
statistically significant difference (p=0.373) (Table 3 and graphic 1).
The ferritin levels were high in 12 patients (52.5%) from group HCC and
in only 06 patients (13.6%) from group CI (p=0.002) (Table 2). There was a
statistically significant difference between the means (mean 351 x 118 ng/mL)
when comparing group HCC and group CI (p=0.009) (Table 3 and Graphic 1).
The hematocrit was below normal in 17 (54.8%) patients from group
HCC and in 16 (33.3%) from group CI (Table 2) without statistically significant
difference. However, the patients from group HCC presented lower mean
hematocrit than patients from group CI (36.2 x 39.2%) (p=0.042) (Table 3 and
Graphic 1).
No statistically significant differences were found between the groups in
the other assessed biochemical parameters.
85
Table 2 – Biochemical nutritional markers assessment according to
the normality values: comparison between groups HCC x CI
Variables*
Below
Group HCC
Group CI
n (%)
n (%)
Normal
ULN
Above
Below
ULN
ULN
Normal
p-value
Above
ULN
Glucose
0 (0.0)
11 (42.3)
15 (57.7)
0 (0.0)
22 (47.8)
24 (52.2)
0.837
Total cholesterol
0 (0.0)
22 (88.0)
03 (12.0)
0 (0.0)
37 (82.2)
08 (17.8)
0.735
17 (70.8)
07 (29.2)
0 (0.0)
20 (44.4)
25 (55.6)
0 (0.0)
0.066
Triglycerides
0 (0.0)
23 (92.0)
02 (8.0)
0 (0.0)
41 (91.1)
04 (8.9)
1.000
Total proteins
0 (0.0)
19 (90.5)
02 (9.5)
0 (0.0)
37 (84.1)
07 (15.9)
0.706
13 (43.3)
17 (56.7)
0 (0.0)
15 (31.3)
33 (68.8)
0 (0.0)
0.401
Creatinine
0 (0.0)
28 (90.3)
03 (9.7)
0 (0.0)
40 (83.3)
08 (16.7)
0.513
Uric acid
0 (0.0)
16 (66.7)
08 (33.3)
0 (0.0)
36 (81.8)
08 (18.2)
0.268
03 (13.0)
10 (43.5)
10 (43.5)
08 (18.2)
27 (61.4)
09 (20.5)
0.139
05 (21.7)
08 (34.8)
10 (43.5)
04 (9.1)
32 (72.7)
08 (18.2)
0.011
02 (8.7)
09 (39.1)
12 (52.2)
03 (6.8)
35 (79.5)
06 (13.6)
0.002
Hematocrit
17 (54.8)
14 (45.2)
0 (0.0)
16 (33.3)
32 (66.7)
0 (0.0)
0.097
Hemoglobin
12 (38.7)
16 (51.6)
03 (9.7)
11 (22.9)
35 (72.9)
02 (4.2)
0.146
0 (0.0)
20 (90.9)
02 (9.1)
0 (0.0)
35 (81.4)
08 (18.6)
0.474
07 (31.8)
14 (63.6)
01 (4.5)
14 (31.8)
27 (61.4)
03 (6.8)
0.934
Magnesium
0 (0.0)
24 (100)
0 (0.0)
01 (2.2)
44 (97.8)
0 (0.0)
1.000
Vitamin B12
0 (0.0)
17 (73.9)
06 (26.1)
01 (2.3)
36 (81.8)
07 (15.9)
0.485
Folic Acid
0 (0.0)
18 (78.3)
05 (21.7)
0 (0.0)
33 (75.0)
11 (25.0)
1.000
HDL
Albumin
Transferrin saturation
Iron
#
Ferritin
#
Copper
Zinc
#statistically significant association through adjusted residual test at 5% significance
ULN = upper limit of normal
86
Table 3 - Biochemical nutritional markers assessment according to the
mean and median values: comparison between groups HCC x CI
Variables*
Group HCC
Group CI
p-value
109 (93 – 122)
102 (92 – 131)
0.995
Total cholesterol
144.6 ± 40.1
153.9 ± 45.6
0.398
HDL
36.2 ± 12.8
49.7 ± 14.6
<0.001
Triglycerides
104 (86.5 – 122)
75 (65 – 100)
0.003
Total proteins
7.45 ± 0.68
7.33 ± 0.70
0.515
Albumin
3.50 ± 0.67
3.79 ± 0.60
0.056
Creatinine
1.12 ± 0.43
1.06 ± 0.28
0.457
Uric acid
6.18 ± 1.98
5.38 ± 1.60
0.077
Transferrin saturation
39 (21 – 65)
32.5 (22.3 – 49)
0.468
136 (79 – 168)
101 (76 – 144)
0.373
351 (122 – 593)
118 (68 – 256)
0.009
Hematocrit
36.2 ± 7.0
39.2 ± 4.5
0.042
Hemoglobin
12.5 ± 2.6
13.4 ± 1.6
0.092
Copper
123.7 ± 35.1
132.5 ± 32.1
0.314
Zinc
5.88 ± 0.89
5.93 ± 1.22
0.859
Magnesium
1.96 ± 0.20
1.99 ± 0.22
0.513
Vitamin B12
755 ± 246
702 ± 271
0.432
Folic Acid
13.1 ± 5.7
13.7 ± 4.6
0.667
Glucose
#
Iron
Ferritin
#
* described by mean ± standard deviation or median (percentiles 25 – 75)
#statistically significant association through adjusted residual test at 5% significance
87
Association between biochemical parameters alteration and disease
staging
The following data are described in Table 4 and Graphic 2.
Evaluating the correlation between cirrhosis staging in group HCC and
the biochemical parameters, it was observed that the higher the CTP scoring
was in group HCC, the lower the mean values of albumin (p<0.001), hematocrit
(p=0.006), hemoglobin (p=0.007) and zinc (p=0.023) were.
Analyzing the correlation between HCC staging through BCLC
classification and the biochemical parameters it was observed that only
hematocrit (p=0.004) and hemoglobin (p=0.004) were decreased in patients
with more severe disease by BCLC classification.
88
Higher uric acid serum levels (p=0.011) were found in patients with more
advanced BCLC.
In the correlation assessment between CTP in group CI and the
biochemical parameters, the total cholesterol (p=0.037), albumin (p=0.002),
creatinine (p=0.003) and zinc levels (p=0.008) presented negative correlation.
Statistically significant positive correlation was found between the highest
score in CTP classification in group CI and increase in transferrin saturation
(p=0.002), iron (p=0.006) and vitamin B12 levels (p=0.016).
Table 4 – Association between the biochemical parameters and disease
severity per studied group
Group HCC
Variables
Group CI
CTP
BCLC
CTP
rs (p)
rs (p)
rs (p)
Glucose
0.143 (0.487)
0.136 (0.517)
-0.019 (0.901)
Total cholesterol
-0.055 (0.795)
0.100 (0.642)
-0.316 (0.037)
HDL
-0.279 (0.186)
-0.363 (0.089)
-0.003 (0.985)
Triglycerides
-0.066 (0.754)
0.033 (0.879)
-0.166 (0.280)
Total proteins
-0.352 (0.117)
-0.052 (0.829)
-0.258 (0.095)
-0.310 (0.102)
-0.443 (0.002)
#
-0.430 (0.003)
#
Albumin
-0.617 (<0.001)
#
#
Creatinine
0.045 (0.808)
0.326 (0.079)
Uric acid
0.108 (0.615)
0.520 (0.011)
Transferrin saturation
0.142 (0.518)
-0.218 (0.331)
0.459 (0.002)
#
Iron
-0.043 (0.847)
-0.284 (0.200)
0.412 (0.006)
#
Ferritin
0.182 (0.406)
0.081 (0.719)
0.091 (0.563)
-0.484 (0.006)
#
Hemoglobin
-0.472 (0.007)
#
Copper
-0.210 (0.349)
Hematocrit
Zinc
-0.483 (0.023)
#
#
-0.237 (0.126)
-0.507 (0.004)
#
-0.256 (0.082)
-0.513 (0.004)
#
-0.226 (0.127)
0.358 (0.111)
-0.118 (0.455)
0.047 (0.838)
-0.398 (0.008)
#
Magnesium
0.012 (0.954)
0.250 (0.249)
-0.201 (0.191)
Vitamin B12
0.292 (0.177)
-0.092 (0.683)
0.366 (0.016)
Ácido Fólico
-0.219 (0.315)
-0.039 (0.863)
0.152 (0.330)
rs=Spearman’s correlation coefficient
#
89
TC=total cholesterol; CREAT=creatinin; UA=uric acid; TR SAT=transferrin saturation;
HT=hematocrit; HB=hemoglobin; VIT B12=vitamin B12
DISCUSSION
Malnutrition in liver cirrhosis patients, as well as in the ones with
hepatocellular carcinoma, has a multifactorial origin, and it might be due to
either insufficient food intake, or factors related to deficient digestion and
intestinal absorption. It might also be associated to protein-losing enteropathies,
metabolic disorders and constant restrictive dietetic approaches to which these
patients are submitted.
Metabolic disorders, such as alterations in the metabolism of
carbohydrates (insulin resistance); proteins, due to increased needing and
decreased absorption with reduction in hepatic synthesis; and fat, by lipolysis
increase and lipid oxidation
(62,66)
, as well as hypermetabolism, which occurs in
90
16 to 34% of patients with chronic hepatic disease
(59,62)
, can favor malnutrition
development.
For many years, malnutrition has been related to worse clinical evolution
and higher incidence of complications in liver cirrhosis patients such as ascites,
hepatic encephalopathy and infections, hepatorenal syndrome and diabetes
mellitus
(50,51)
and mortality
. It is considered a risk factor for short- and long-term morbidity
(13,26,46,61,62,71)
, in pre and post transplant and abdominal surgeries
(11,26)
.
On the other hand, nutritional assessment in this population is hard,
given that the assessment methods can be masked by water retention, edema
and ascites. Many traditionally measured parameters, such as weight and
biochemical exams, constantly vary according to the hepatic disease severity,
regardless of the nutritional state
(21)
. There is no clear distinction between the
laboratorial alterations caused by malnutrition and the ones found in more
advanced stages of chronic hepatic disease (43).
So far, there is no defined golden-standard for nutritional assessment in
liver cirrhosis patients. A recently national study showed that the assessment
with bioimpedance presents correlation with the CTP score
(20)
. However, there
are still few studies that assess biochemical nutritional alterations in liver
cirrhosis patients (39).
The BMI was classified as overweight in both groups, reinforcing its
limitation ato evaluate nutritional aspects in this population. In this study, few
patients presented ascites (similar proportion in both groups), therefore not
interfering the results tendentiously.
91
Among the
patients assessed
in
this casuistry,
there
was
a
predominance of CTP – A in both groups. This finding was probably due to the
fact that the collection was carried out in an ambulatory, where more clinically
stable patients are treated. The fact that group HCC is composed by younger
patients is pursuant to the literature, which presents the mean age of 54.7 years
for patients who develop HCC, as well as the predominance of male patients in
both groups (25).
Regarding carbohydrate metabolism, studies have shown that liver
cirrhosis patients present higher insulin and diabetes mellitus resistance than
those without the disease, as well as higher risk of developing HCC. The
mechanisms that might relate diabetes mellitus with carcinogenesis in chronic
infection by HCV are still unknown
(33,49,74)
. The present study corroborates such
results, since more than half of the patients in both assessed groups presented
increase in the glucose levels.
Insulin resistance in the peripheral tissues (muscular and adipose tissue)
develops an important role in carbohydrate metabolism. There can be a
reduction in the capteure of insulin due to hepatocellular damage and
portosystemic shunts, leading to hyperinsulinemia
(31)
. Cirrhosis etiology is
crucial in diabetes mellitus development, once genetic and environmental
factors such as HCV, alcohol an iron accumulation harm the secreting activity of
β pancreas cells (15).
Correlation between the CTP score in liver cirrhosis patients and lipid
serum levels has been observed, suggesting that this parameter can be used to
estimate the prognosis of liver cirrhosis patients (24).
92
Malignant neoplasia carriers present increased triglycerides, glycerol and
free fatty acids serum levels as they loose adipose tissue, characterizing a state
of lipolysis and lipid peripheral synthesis reduction
(70)
. HCC development is
also related to the reduction in triglycerides and total cholesterol serum levels
decrease, with negative correlation between the size of the tumor and the
triglycerides levels (35).
Some authors have observed reductions in the total cholesterol or HDL
serum levels in liver cirrhosis patients
(14,27,63)
and in the ones with HCC
(24,41)
.
Likewise, increased triglyceride levels in this population have been reported
(3,70)
. In the present study, the total cholesterol levels presented negative
correlation with the CTP score in group CI, while the HDL cholesterol was
decreased in group HCC. The triglyceride serum levels were within normality in
most patients from both groups, though they presented lower mean values in
group CI.
Different results showing reduction in the triglyceride and total cholesterol
levels in HCC patients have also been described
(2,35,74)
. Racial disparities and
differences in the diet are possible causes for the difference in lipid metabolism
between the cited studies.
Some studies assess the prognostic importance of lipids in liver cirrhosis
patients, observing lower serum levels related to more advanced hepatic
disease and higher mortality rates (27,63).
Provided that important routes of the protein metabolism occur in the liver
and that protein-energy malnutrition (PEM) is highly prevalent in liver cirrhosis
patients, some authors suggest that PEM would lead to faster deterioration of
93
the hepatic function, creating a vicious circle, in which the malnutrition
aggravates the disease and the disease aggravates the nutritional state (47,60).
Regarding the protein metabolism assessment, some authors report
negative correlation between the albumin levels and CTP score, morbidity and
mortality rates
(40,43,50,55,72)
, while others show that patients classified as CTP–A
presented albumin levels within the reference normality rate
(43)
. Increase in uric
acid serum levels in patients with higher TNM classification (Classification of
Malignant Tumours)
(65)
has been observed, besides positive correlation with
mortality in liver cirrhosis patients
(1,12,42)
. The present study corroborates the
literature, observing negative correlation between albumin and CTP score in
both groups, creatinine and CTP in group CI, and positive correlation between
the uric acid and BCLC classification.
Despite the limitation resulting from its extended half-life, interfering in
the detection of acute alterations of the nutritional state, and the alterations for
several other non-nutritional reasons
(18,40)
, the albumin serum levels are
strongly related to morbidity increase (increase in the hospitalization period,
deficient wound healing) and mortality in liver cirrhosis patients
(40)
. This marker
is used in the composition of the CTP score in liver cirrhosis patients to
determine the disease severity. Moreover, albumin and creatinine serum levels
are affected by hepatic disorder and, therefore, are less appropriate to be
independent markers of the nutritional state
(69)
. In this way, the correlation
between the CTP score with albumin and creatinine levels was already
expected and has little relevance in the nutritional assessment of liver cirrhosis
patients.
94
Digestive and absorptive alterations related to hepatic disease, such as
reduction in bile acid synthesis, cholestasis and portal hypertension may
influence nutrients digestion and absorption
(62)
, resulting in vitamin and mineral
deficiencies (37).
Several studies have found different results in micronutrients serum
levels.
Some authors
(23,54,57,67,68)
affirm that there is increase in serum
transferrin, iron and ferritin saturation levels, positively correlated with the
presence of HCV, cirrhosis and HCC, especially in more advanced stages of
the cited diseases. However, other authors have not observed alteration in the
iron levels
(6)
or refer reduction in liver cirrhosis patients and the ones with HCC
(8,41)
. Hematocrit and hemoglobin can also negatively correlate between
themselves with the CTP score (72). Reduction in the zinc serum levels has been
reported in the presence of HCV, cirrhosis and HCC, especially in more severe
patients (32,41,45,53,56).
Correlation between the increase in the serum dosage of iron and ferritin
and alterations in the hepatic function markers has been previously described
(67)
. The present study showed increase in the serum levels or positive
correlation with CTP or BCLC in transferrin (in CI group), iron (in CI and HCC
group) and ferritin saturation (in HCC group), which is in accordance with the
literature (23,54,57,67,68).
A possible explanation is the fact that the iron absorbance through
transferrin receptors is higher in hepatocellular carcinoma than in a normal liver,
making the transferrin a marker of the presence of HCC (54).
95
Most laboratorial parameters are affected by the hepatic disease severity
and also by etiological factors of the disease; thus, they correlate higher to the
disease severity than malnutrition itself
(39)
. Seeking for better equating this
problem, a study performed in Brazil suggested the use of nutritional
assessment parameters that are independent from the hepatic metabolism,
such as the hemoglobin and hematocrit determination associated to the
anthropometric measurements, such as spleen circumference and sub-scapular
skinfold
(43)
, which are not altered by clinical signs of the disease such as
ascites and edema of inferior members. Although hemoglobin and hematocrit
are independent from the hepatic metabolism, they can be altered in cases of
severe portal hypertension followed by splenomegaly and hypersplenism, as
well as in the presence of digestive hemorrhage
(59)
.
A study performed in 2010 found inverse correlation between hemoglobin
and hematocrit with cirrhosis severity assessed by the CTP score
(72)
. In the
present study, a decrease in the serum levels or negative correlation with CTP
and BCLC in the hematocrit and hemoglobin values in patients with CI and HCC
was observed.
Some authors observed significant reduction in the zinc levels in patients
with chronic hepatitis, cirrosis and hepatocellular carcinoma
that it should be used as a HCC prognosis biomarker
(41,53,56)
, suggesting
(32)
. However, there is
significant reduction of the plasmatic levels of this mineral only in severe
nutritional deficiencies (28).
It has been suggested that zinc supplementation in liver cirrhosis patients
with low plasmatic zinc levels can decrease the cumulative incidence of HCC
96
and improve long-term outcome
(45)
. The data found herein regarding serum
zinc corroborate the literature.
Studies suggest that vitamin B12 has a hepatoprotective effect on liver
cirrhosis patients
(34)
and that the dosage of the serum levels can be used as
prognostic marker for follow-up of HCC patients with regular alpha-fetoprotein
levels
(36)
. Lin et al. 2009
(41)
found positive correlation between increase in
vitamin B12 levels and TNM classification; while in another study, Lin et al.,
2007
(42)
, observed reduction in vitamin B12 levels in HCC patients. Confirming
the contradictory findings of the literature, the present study observed
statistically significant positive correlation between the highest CTP score in
group CI and increase in vitamin B12 levels.
Some authors suggest that other biochemical parameters such as
calcium, copper, magnesium, folate, vitamin K, and antioxidants can be used in
the joint assessment of the nutritional and metabolic state
(5,6,17,19,32,42,48)
.
Nevertheless, statistically significant differences were not found between the
groups in the other biochemical parameters (copper, magnesium and folic acid)
assessed herein. A possible justification for such fact is that, in group CI, the
studied population was older. Even though cancer is a malnutrition factor,
advanced age is also a potential risk factor for malnutrition, with chances of
affecting results negatively.
Considering the existence of alterations in macro and micronutrients
metabolism in liver cirrhosis patients with and without HCC and their relation
with diseases prognosis, and that the nutritional assessment methods present
limitations for this population, the laboratorial exams are valid to complement
97
the diagnosis of the nutritional state in a quick and practical way, besides
contributing for cirrhosis and HCC development monitoring.
98
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107
7 CONCLUSÃO
- O perfil metabólico-nutricional apresenta-se alterado nos pacientes
portadores de cirrose pelo vírus da hepatite C e carcinoma hepatocelular.
- Existe alteração no metabolismo lipídico (colesterol total, HDL e
triglicerídeos), proteico (albumina, creatinina e ácido úrico), do ferro (saturação
da transferrina, ferro e ferritina), hematócrito e hemoglobina, zinco e vitamina
B12, nos pacientes com e sem CHC;
- A presença de CHC está correlacionada com piores resultados de
colesterol HDL, hematócrito e aumento nos níveis séricos de ferro e ferritina
quando comparado aos pacientes cirróticos sem CHC;
- Existe correlação entre marcadores bioquímicos nutricionais e a
classificação de CTP, bem como com o estadiamento BCLC.
108
8 ANEXOS
ANEXO A – QUESTIONÁRIO: AVALIAÇÃO NUTRICIONAL BIOQUÍMICA DE
PACIENTES PORTADORES DE CIRROSE COM CHC
Data ___/___/___ Registro __________ ( ) Grupo 1 - CI ( ) Grupo 2 - CHC
IDENTIFICAÇÃO
Nome _______________________________ DN ___/___/___ Gênero ______
Telefone residencial ________________ Celular ________________
CLASSIFICAÇÃO
CTP ______ BCLC ______
Alcoolismo ( ) sim ( ) não Abstinente há mais de 6 meses ( )sim ( ) não
HIV ( ) sim ( ) não DM ( ) sim ( ) não
Peso atual ______ Altura ______ IMC ______ Ascite ( ) sim ( ) não
EXAMES LABORATORIAIS
Glicose
Colesterol total
Colesterol HDL
Triglicerídeos
Proteínas totais
Albumina
Creatinina
Ácido úrico
Saturação transferrina
Ferro
Ferritina
Hematócrito
Hemoglobina
Cobre
Zinco
Magnésio
Vitamina B12
Ácido Fólico
109
ANEXO B – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Você está sendo convidado a participar da pesquisa realizada pela
nutricionista pesquisadora Gabriela Zanatta Port com o objetivo de identificar o
estado nutricional de pacientes portadores de Carcinoma Hepatocelular. Esta
pesquisa corresponde à Dissertação de Mestrado do Curso de PG-Hepatologia
da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).
A sua avaliação ocorrerá através de formulário e exames de sangue
coletados no laboratório central do Complexo Hospitalar Santa Casa. Os
efeitos colaterais são os inerentes a uma coleta de sangue, ou seja, apenas um
desconforto ou eventualmente algum hematoma no local da punção. Você
poderá consultar os pesquisadores responsáveis sempre que entender
necessário e obter informações e/ou esclarecimentos sobre o projeto de
pesquisa e sua participação no mesmo. É livre a opção de desistência a
qualquer momento da presente pesquisa, sem nenhuma penalização e/ou
prejuízo no seu atendimento. A sua identidade será mantida em sigilo e os
dados coletados serão tratados estatisticamente e divulgados em função de
sua relevância cientifica. Possíveis publicações derivadas deste estudo
também manterão os mesmos cuidados e sigilos. A pesquisa será totalmente
custeada pelos pesquisadores sem qualquer ônus ao participante.
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foi aprovado
pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Complexo Hospitalar Santa Casa de
Porto Alegre e deve ser assinado em duas vias, uma para o participante, outra
para o pesquisador.
Eu,_______________________________________________________,
fui devidamente informado sobre os objetivos desta pesquisa, de forma clara e
detalhada e autorizo a coleta de dados através de questionário, respondido
neste momento, e da coleta de sangue para análise laboratorial.
Pesquisadoras responsáveis: Nutricionista Gabriela Zanatta Port e Dra
Cristiane Valle Tovo. Telefones: (51)9279.9028 e (51)9189.3113.
______________________________________________
Assinatura paciente
______________________________________________
Assinatura pesquisador
___/___/___
Data
___/___/___
Data