resumo das características do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1.
NOME DO MEDICAMENTO
Epirrubicina Azevedos 2 mg/ml, concentrado para solução para perfusão
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 ml de solução injetável contém 2 mg de Cloridrato de Epirrubicina.
1 frasco para injetáveis de Epirrubicina Azevedos com 5 ml de concentrado para solução
para perfusão contém 10 mg de Cloridrato de Epirrubicina
1 frasco para injetáveis de Epirrubicina Azevedos com 10 ml de concentrado para
solução para perfusão contém 20 mg de Cloridrato de Epirrubicina
1 frasco para injetáveis de Epirrubicina Azevedos com 25 ml de concentrado para
solução para perfusão contém 50 mg de Cloridrato de Epirrubicina
1 frasco para injetáveis de Epirrubicina Azevedos com 100 ml de concentrado para
solução para perfusão contém 200 mg de Cloridrato de Epirrubicina
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para solução para perfusão
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
A epirrubicina permitiu a obtenção de respostas terapêuticas significativas em várias
doenças neoplásicas, entre as quais:
- carcinoma da mama
- carcinoma do ovário
- carcinoma do pulmão
- carcinoma do estômago
- carcinoma das células de transição da bexiga
- sarcomas ósseos e de tecidos moles
- linfoma não Hodgkin e doença de Hodgkin
A epirrubicina revelou também atividade antitumoral nos seguintes tumores:
- carcinoma do esófago
- carcinoma hepatocelular primário
- carcinoma pancreático
- carcinoma da cabeça e pescoço
- leucemias agudas e mieloma múltiplo
- carcinoma sigmo-retal
4.2
Posologia e modo de administração
A epirrubicina é geralmente administrada por injeção intravenosa. No entanto, a
administração intravesical tem-se revelado benéfica no tratamento do cancro vesical
superficial, assim como na profilaxia da recorrência tumoral após resseção trans-uretral.
A epirrubicina tem sido também utilizada por via intra-arterial numa tentativa de produzir
uma atividade local intensa, com redução da toxicidade geral (ver 4.4 Advertências e
precauções especiais de utilização).
Administração intravenosa (IV)
A dose é habitualmente calculada com base na área de superfície corporal (mg/m2). A
dose total de epirrubicina por ciclo a ser administrada poderá diferir de acordo com o
regime específico de tratamento (ex. administrado como agente único ou em combinação
com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (ex. no
tratamento do cancro do pulmão e da mama a epirrubicina é também utilizada em doses
superiores às convencionais).
Dose convencional
Quando a epirrubicina é utilizada como agente único, a dose recomendada por ciclo nos
adultos é de 60-90 mg/m2 de área de superfície corporal. A dose total por ciclo pode ser
administrada numa ocasião única ou dividida em 2-3 dias sucessivos. Em condições de
recuperação normal da toxicidade induzida pelo fármaco (particularmente depressão da
medula óssea e estomatite), o ciclo de tratamento poderá ser repetido cada três semanas.
Alta dose
Cancro do pulmão
A epirrubicina como agente único no tratamento de alta dose do cancro do pulmão deverá
ser administrada de acordo com os seguintes regimes:
- Carcinoma do pulmão de pequenas células (não tratado previamente): 120 mg/m2 no
dia 1, todas as três semanas.
- Carcinoma do pulmão de células não-pequenas (células escamosas, células grandes e
adenocarcinoma, não tratado previamente): 135 mg/m2 no dia 1 ou 45 mg/m2 nos dias 1,
2, 3, todas as três semanas.
Cancro da mama
Doses até 135 mg/m2 como agente único e 120 mg/m2 em combinação, todas as 3-4
semanas revelaram-se eficazes e bem toleradas no tratamento do cancro da mama. No
tratamento adjuvante dos doentes com cancro da mama em estadio precoce com nódulos
linfáticos positivos, recomendam-se doses variando entre 100 mg/m2 e 120 mg/m2 todas
as 3-4 semanas.
Se a epirrubicina for utilizada em combinação com outros fármacos citotóxicos com
toxicidades cruzadas potenciais, a dose recomendada por ciclo poderá necessitar de uma
redução adequada.
Insuficiência renal
A insuficiência renal moderada não parece necessitar de redução das doses dada a
quantidade reduzida de fármaco que é excretada por esta via. No entanto, recomenda-se a
administração de doses iniciais inferiores em doentes com insuficiência renal grave
(creatinina sérica> 5 mg/dl).
Insuficiência hepática
No entanto, como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a
dose deverá ser reduzida nos doentes com limitação da função hepática, no sentido de
evitar um aumento da toxicidade global. As linhas orientadoras habitualmente utilizadas
para redução das doses nestas situações de limitação da função hepática baseiam-se nos
níveis séricos de bilirrubina ou de AST da seguinte forma:
Bilirrubina Sérica
AST Redução da Dose
1,2 - 3,0 mg/100 mL 2 a 4 vezes > valor normal
3,1 - 5,0 mg/100 mL > a 4 vezes o valor normal
50%
75%
Outras populações especiais
Podem ser necessárias doses iniciais mais baixas ou intervalos aumentados entre os ciclos
dos doentes previamente tratados com doses elevadas ou doentes com infiltração
neoplásica da medula óssea (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).
Nos idosos têm sido usadas as doses iniciais e regimes normais.
Administração intravesical
Para o tratamento do carcinoma papilar de células de transição vesical da bexiga
recomenda-se uma terapêutica de 8 instilações semanais de 50 mg (em 25-50 ml de soro
fisiológico). No caso de existência de toxicidade local (cistite química), recomenda-se
uma redução da dose para 30 mg. Em relação ao carcinoma-in-situ, dependendo da
tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada até 80 mg. Para profilaxia
das recorrências após resseção transuretral de tumores superficiais, recomendam-se 4
administrações semanais de 50 mg seguido de 11 instilações mensais da mesma dose.
Administração intra-arterial
Nos doentes com carcinoma hepatocelular pode-se administrar uma perfusão na principal
artéria hepática, em doses de 60 a 90 mg/m2, em intervalos de 3 semanas a 3 meses, ou
em doses de 40 a 60 mg/m2, em ciclos de 4 semanas.
4.3
Contraindicações
Hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer um dos excipientes do medicamento,
outras antraciclinas ou antracenedionas.
Contraindicações ao uso intravenoso:
- mielossupressão persistente;
- insuficiência hepática grave;
- arritmias graves e insuficiência miocárdica;
- enfarte recente do miocárdio;
- tratamento prévio com epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas até à
dose cumulativa máxima (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de
utilização).
Contraindicações ao uso intravesical:
- tumores invasivos que penetraram a parede vesical;
- infeções urinárias;
- inflamação da bexiga.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
A epirrubicina deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos qualificados com
experiência em terapêutica citotóxica. Em particular, o tratamento com altas doses do
fármaco requer uma especial atenção às complicações clínicas possíveis devidas a uma
profunda mielossupressão. No entanto, foram administradas altas doses de epirrubicina a
um grande número de doentes não tratados previamente (quer para a sua doença em
estadio avançado, quer como terapêutica adjuvante), registando-se efeitos adversos que
não são diferentes daqueles observados com as doses convencionais, à exceção do grau
(gravidade) de neutropénia reversível (<500 neutrófilos/ml), a qual ocorreu na maioria
dos doentes. Apenas alguns destes doentes necessitaram de hospitalização devido a
complicações infeciosas graves.
O tratamento inicial com epirrubicina deve ser precedido de uma monitorização basal
cuidadosa de vários parâmetros laboratoriais, assim como da função cardíaca; durante
cada ciclo de tratamento os doentes deverão ser cuidadosa e frequentemente
monitorizados.
Função cardíaca.
A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas, que se pode manifestar
por acontecimentos adversos precoces (agudos) ou tardios.
Acontecimentos adversos precoces (agudos). A cardiotoxicidade precoce da epirrubicina
consiste sobretudo em taquicardia sinusal e/ou anomalias no ECG, tais como alterações
da onda ST-T não específicas. Registaram-se ainda taquiarritmias, incluindo contrações
ventriculares prematuras e taquicardia ventricular, bradicardia, bem como bloqueio
aurículo-ventricular e bloqueio de ramo. Estes efeitos não são, normalmente, indicadores
de desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia, raramente tem relevância clínica e não
são considerados como causas para a suspensão do tratamento com epirrubicina.
Acontecimentos adversos tardios.
A cardiotoxicidade tardia desenvolve-se, normalmente, no final do tratamento com
epirrubicina ou nos 2 a 3 meses após a finalização do tratamento, havendo registos de
casos que surgiram vários meses ou mesmo anos após o tratamento ter terminado. A
cardiomiopatia tardia manifesta-se por uma diminuição da fração de ejeção ventricular
esquerda (LVEF) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais
como dispneia, edema pulmonar, edema de decúbito, cardiomegalia e hepatomegalia,
oligúria, ascite, efusão pleural e taquicardia. A ICC é a forma mais grave de
cardiomiopatia induzida pelas antraciclinas e representa a toxicidade cumulativa
limitativa da dose do fármaco.
A função cardíaca deve ser avaliada antes de se iniciar o tratamento com epirrubicina e
deve ser monitorizada durante o tratamento para minimizar o risco de incorrer em
insuficiência cardíaca grave. Este risco pode diminuir através da monitorização regular da
LVEF durante o tratamento, juntamente com a suspensão da epirrubicina ao primeiro
sinal de insuficiência cardíaca. O método quantitativo apropriado para a avaliação
sistemática da função cardíaca (avaliação da LVEF) inclui a angiografia por
radionuclídeos (ARN) ou a ecocardiografia (ECO). Recomenda-se a avaliação inicial da
função cardíaca com um ECG e uma ARN ou ECO, sobretudo em doentes com fatores de
risco que podem aumentar a cardiotoxicidade. Devem realizar-se determinações repetidas
de ARN ou ECO para a LVEF, especialmente no caso de doses elevadas cumulativas de
antraciclinas. A técnica de avaliação deve ser consistente ao longo de toda a
monitorização.
Uma vez que existe o risco de cardiomiopatia, a dose cumulativa de 900 a 1000 mg/m2
de epirrubicina só deve ser excedida com extrema precaução. Os fatores de risco da
toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou latente, radioterapia anterior
ou concomitante da área mediastinal / pericárdica, tratamento anterior com outras
antraciclinas ou antracenedionas e administração concomitante de fármacos com
capacidade para suprimir a contractilidade cardíaca. A função cardiaca deve ser
cuidadosamente monitorizada em doentes a quem são administradas elevadas doses
cumulativas e com outros fatores de risco presentes.
No entanto, a cardiotoxicidade com a epirrubicina pode ocorrer com doses cumulativas
mais baixas, quer estejam ou não presentes outros fatores de risco.
É provável que a toxicidade da epirrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja
aditiva.
Toxicidade hematológica
Tal como com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode provocar mielosupressão.
Deve-se avaliar os perfis hematológicos antes e durante cada ciclo de tratamento com
epirrubicina, incluindo contagens diferenciais de leucócitos. As principais manifestações
da toxicidade hematológica da epirrubicina são leucopenia reversível e/ou
granulocitopenia (neutropenia) dependentes da dose e são os efeitos mais comuns de
toxicidade aguda limitante da dose deste fármaco. A leucopenia e a neutropenia são
geralmente mais graves nos esquemas de altas doses; atingem os seus valores mais baixos
entre os dias 10 e 14 após a administração do fármaco; as contagens de leucócitos/
neutrófilos regressam, na maioria dos casos, aos valores normais à volta do dia 21. Pode
também ocorrer trombocitopenia e anemia. As consequências clínicas da mielosupressão
grave incluem febre, infeções, sépsis/ septicémia, choque séptico, hemorragia, hipóxia
tecidular ou morte.
Leucemia secundária.
Registou-se leucemia secundária com ou sem fase pré-leucémica em doentes tratados
com antraciclinas. A leucemia secundária é mais frequente quando estes últimos
fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos que danifiquem
o ADN, quando os doentes foram tratados intensamente com fármacos citotóxicos ou
quando se escalonaram as doses de antraciclinas. Estas leucemias podem ter um período
de latência de 1 a 3 anos.
Carcinogénese e mutagénese, efeito sobre a fertilidade (ver 4.6 Gravidez e aleitamento)
A epirrubicina foi mutagénica, clastogénica e carcinogénica em animais, e pode induzir
alterações nos cromossomas dos espermatozoides humanos. Os homens sujeitos a
tratamento com epirrubicina devem utilizar métodos contracetivos eficazes.
Nas mulheres em período pré-menopausa, a epirrubicina pode provocar amenorreia ou
menopausa prematura.
Gastrointestinais
A epirrubicina pode provocar vómitos. A mucosite/ estomatite surge geralmente logo
após a administração do fármaco; caso sejam graves, podem progredir em alguns dias
para ulcerações da mucosa. A maioria dos doentes recupera deste acontecimento adverso
durante a terceira semana de tratamento.
Função hepática
A principal via de eliminacão da epirrubicina é o sistema hepatobiliar. Deve-se avaliar a
bilirrubina sérica total e a concentração de AST antes e durante o tratamento com
epirrubicina. Os doentes com bilirrubina ou AST elevados podem apresentar uma
depuração mais lenta do fármaco, com o aumento da toxicidade global. Recomenda-se
para estes doentes a administração de doses mais baixas (ver 4.2 Posologia e modo de
administração). Não se deve administrar epirrubicina a doentes com insuficiência
hepática grave (ver 4.3 Contraindicações).
Função renal
Deve-se avaliar a concentração sérica da creatinina antes e durante o tratamento. E
necessário o ajuste posológico em doentes com creatinina sérica> 5 mg/dl (ver 4.2
Posologia e modo de administração).
Efeitos no local de injeção
Pode surgir fleboesclerose em resultado de uma injeção numa veia de pequeno calibre ou
de injeções repetidas na mesma veia. O risco de flebite /tromboflebite no local de injeção
pode ser minimizado utilizando as técnicas de administração recomendadas (ver 4.2
Posologia e modo de administração e 6.6 Instruções de utilização e manipulação).
Extravasão
A extravasão da epirrubicina durante a injeção intravenosa pode provocar dor local,
lesões tecidulares graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso surjam sinais ou
sintomas de extravasão durante a administração intravenosa de epirrubicina, deve-se
suspender imediatamente a perfusão do medicamento.
Outros
Tal como com outros agentes citotóxicos, registaram-se simultaneamente fenómenos de
tromboflebite e tromboembolismo, incluindo embolismo pulmonar (em alguns casos
fatal), com a administração de epirrubicina.
A epirrubicina pode induzir hiperuricémia como consequência do extenso catabolismo de
purinas que acompanha a lise rápida das células neoplásicas, induzida pelo fármaco
(síndrome da lise do tumor). Deve-se avaliar os níveis sanguíneos de ácido úrico,
potássio, fosfato de cálcio e creatinina após o tratamento inicial. A hidratação,
alcalinização da urina, e a profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricémia podem
minimizar potenciais complicações da syndrome da lise do tumor.
Via intravesical
A administração da epirrubicina por via intravesical pode originar sintomas de cistite
química (tais como disúria, poliúria, noctúria, tenesmo, hematúria, mal estar da bexiga,
necrose da parede da bexiga) e constrição da bexiga. É necessário tomar particular
atenção para problemas de cateterização (exemplo: obstrução ureteral devido a tumores
massivos intravesicais).
Via intra-arterial
A administração intra-arterial da epirrubicina (embolizacão transcatéter arterial) pode ser
utilizada para o tratamento localizado ou regional do carcinoma hepatocelular primário
ou metastases hepáticas. A administração intra-arterial pode originar (juntamente com a
toxicidade sistémica qualitativamente semelhante a observada após administração
intravenosa de epirrubicina) úlceras gastroduodenais (provavelmente devido ao refluxo
dos fármacos para a artéria gástrica) e o estrangulamento dos ductos biliares devido à
colangite esclerosante induzida pelo fármaco.
Esta via de administração pode provocar a expansão da necrose ao tecido perfundido.
4.5
Interações medicamentosas e outras formas de interação
A epirrubicina é usada principalmente em combinação com outros fármacos citotóxicos,
podendo ocorrer toxicidade aditiva, especialmente no que respeita à medula óssea, efeitos
hematológicos e gastrointestinais (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização). Além disso, o uso concomitante de epirrubicina e de outros fármacos
citotóxicos que têm sido descritos como potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso
concomitante de outros compostos cardioactivos (ex.:
Bloqueadores dos canais de cálcio), requer uma monitorização cuidadosa da função
cardíaca durante o tratamento.
A cimetidina aumenta a AUC da epirrubicina em 50%, pelo que se deve suspender a sua
administração durante o tratamento com epirrubicina.
4.6
Gravidez e aleitamento
Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode prejudicar os fetos,
quando administrada a grávidas. Caso a epirrubicina seja utilizada durante a gravidez, ou
caso a doente engravide durante o tratamento, esta deve ser informada do perigo
potencial sobre o feto. Não existem estudos em mulheres grávidas. A epirrubicina só
deve ser utilizada durante a gravidez caso o potencial benefício do tratamento justifique o
potencial risco para o feto.
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos
o são, incluindo outras antraciclinas, e uma vez que a epirrubicina pode potencialmente
provocar reações adversas graves nos lactentes, as mães devem suspender o aleitamento
antes de iniciar o tratamento.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não existem relatos de reações adversas relacionadas com os efeitos da Epirrubicina
sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis
Ensaios clínicos:
Realizou-se um elevado número de ensaios clínicos com a epirrubicina, administrada
tanto em doses convencionais como em doses altas, em diferentes indicações. Ocorreram
efeitos adversos graves relacionados com o fármaco durante os ensaios clínicos.
Hematológicos
Endócrinos
Gerais
Gastrointestinais
Cardiovasculares
Oculares
Pele
Fígado
Outros
leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia
amenorreia, rubor
Mal-estar/ astenia, febre
náuseas/ vómitos, mucosite/ estomatite, diarreia, anorexia
reduções assintomáticas da fração ejetada pelo ventrículo
esquerdo, falha cardíaca congestiva
conjuntivite/ queratite.
alopécia, toxicidade local, exantema/ prurido, alterações
da pele
alterações nos níveis de transaminases
infeção, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena
aguda
Vigilância pós-comercialização:
Gastrointestinais
Cutâneas
Reações
hipersensibilidade
Vasculares
Urológicos
4.9
dor ou sensação de queimadura, eritema, erosões,
ulcerações, hemorragia, desidratação, hiperpigmentação
da mucosa oral
rubor,
hiperpigmentação
da
pele
e
unhas,
fotosensibilidade, hipersensibilidade à radiação como
consequência do tratamento com epirrubicina (“radiation
recall reaction”).
de urticária, anafilaxia, febre, arrepios, choque
flebite, tromboflebite
coloração vermelha da urina durante 1 a 2 dias após a
administração
Sobredosagem
Doses únicas muito elevadas de epirrubicina causaram degeneração miocárdica aguda em
24 horas e mielossupressão grave em 10-14 dias. O tratamento visará o suporte do doente
durante este período, devendo ser utilizadas medidas como transfusões sanguíneas e
cuidados de enfermagem descontaminantes. Têm sido observados casos tardios de
insuficiência cardíaca com as antraciclinas até 6 meses após a sobredosagem. Os doentes
devem ser observados cuidadosamente e tratados segundo as diretrizes convencionais no
caso de aparecimento de sinais de insuficiência cardíaca.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 16.1.6 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores.
Citotóxicos. Citotóxicos que se intercalam no ADN., código ATC: L01D B03
Embora se saiba que as antraciclinas podem interferir com várias funções bioquímicas e
biológicas das células eucariotas, os mecanismos precisos das propriedades citotóxicas
e/ou antiproliferativas não foram completamente elucidados. Os estudos de culturas
celulares revelaram uma rápida penetração celular, com localização do fármaco
principalmente no núcleo.
A nível molecular, a epirrubicina pode formar um complexo com o ADN por intercalação
dos seus anéis planares entre os pares de bases nucleotídicas, com inibição subsequente
dos ácidos nucleicos (ADN e ARN) e síntese proteica. Adicionalmente, tal intercalação
pode ativar a clivagem do ADN pela topoisomerase-II, causando graves alterações na
estrutura terciária do ADN. Tal como se observa com a doxorrubicina, também a
epirrubicina pode ser envolvida nas reações de oxidação/ redução com geração de
radicais livres altamente reativos e tóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da
doxorrubicina pode resultar de qualquer dos mecanismos mencionados, podendo ainda
existir outros. A epirrubicina revelou-se eficaz contra um largo espectro de tumores
experimentais, incluindo as leucemias L 1210 e P 388, o sarcoma SA 180 (formas sólida
e ascítica), o melanoma B 16, o carcinoma mamário, o carcinoma do pulmão de Lewis e
o carcinoma do cólon 38. A epirrubicina revelou também atividade contra tumores
humanos transplantados para o ratinho sem timo (melanoma, carcinomas mamário, do
pulmão, prostático e do ovário).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida a partir do trato gastrointestinal. Como o fármaco é
extremamente irritante para os tecidos, a sua administração tem de ser efetuada por via
intravenosa. A administração intravesical tem-se revelado possível; a passagem da
epirrubicina para a circulação sistémica é mínima com esta via de administração.
Distribuição
Após a administraçao IV, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída pelos
compartimentos extravasculares, o que se evidencia por uma semivida de distribuição
muito rápida e um volume de distribuição no estado de equilíbrio excedendo os 40 L/kg.
No entanto, apesar do grande volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a
barreira hemato-encefálica em quantidades detetáveis.
Metabolismo
A epirrubicina é metabolizada principalmente pelo fígado. Os principais metabolitos
identificados correspondem ao epirrubicinol (13-OH epirrubicina), o qual possui algum
grau de atividade antitumoral, além de glucoronidos da epirrubicina e do epirrubicinol.
Os níveis plasmáticos do principal metabolito, o epirrubicinol, são inferiores aos do
fármaco não metabolizado. Do ponto de vista metabólico, a 4-O-glucoronidação
distingue a epirrubicina da doxorrubicina, podendo ser responsável pela sua reduzida
toxicidade.
Excreção
Nos doentes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina
após administração IV de 60-150 mg/m2 seguem um padrão decrescente triexponencial,
com uma fase terminal lenta (t1/2)) de 30 a 40 horas. Estas doses encontram-se dentro
dos limites de linearidade farmacocinética. A semivida terminal do epirrubicinol é
semelhante a da epirrubicina.
A depuração plasmática encontra-se dentro do intervalo de 0,9 a 1,4 l/min. A epirrubicina
é eliminada principalmente através do fígado; cerca de 38% da dose administrada é
recuperada na bílis de 24 horas sob a forma de epirrubicina (cerca de 19%), epirrubicinol
e outros metabolitos.
Ao longo do mesmo período, apenas 9 a 12% da dose é excretada na urina, também sob a
forma de fármaco inalterado ou metabolitos. Ás 72 horas, os números são de cerca de
43% na bílis e de cerca de 16% na urina.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
A LD50 da epirrubicina é de 29,3 e 14,2 mg/kg para os ratinhos e para os ratos,
respetivamente, e de cerca de 2,0 mg/kg para os cães. Os órgãos alvo principais após uma
dose única são o sistema hemolinfopoiético e, especialmente nos cães, o trato G.I.. Os
efeitos tóxicos após administrações múltiplas de epirrubicina foram investigados em
ratos, coelhos e cães. Os órgãos alvo principais nestas espécies animais foram o sistema
hemolinfopoiético, o trato G.I., o rim, o fígado e os órgãos reprodutores masculinos e
femininos. Em relação ao coração, estudos sub agudos e de cardiotoxicidade sugerem que
a epirrubicina foi cardiotóxica em todas as espécies laboratoriais estudadas. Tal como
outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, a epirrubicina revelou-se carcinogénica nos
ratos. Foram identificados genotoxicidade na maioria dos testes efetuados in vitro ou in
vivo, toxicidade para os órgãos reprodutores e embriotoxicidade nos ratos. Não se
observaram malformações nos ratos e nos coelhos; no entanto, a epirrubicina, como as
outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, deverá ser considerada potencialmente
teratogénica. Não se registaram efeitos importantes nos ratos tratados com epirrubicina
durante os períodos peri- e pós-natais em doses até 0,15 mg/kg/dia nos animais
progenitores e até 0,50 mg/kg/dia na descendência. Desconhece-se se o composto é
excretado no leite materno. Um estudo de segurança local efetuado em ratinhos e em
ratos demonstrou que o extravasamento do fármaco causa necrose tecidular. Os estudos
animais sugerem que a epirrubicina tem um melhor índice terapêutico e menores
toxicidades sistémica e cardíaca em comparação com a doxorrubicina.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Cloreto de sódio, solução de lactato de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis
6.2
Incompatibilidades
A epirrubicina não deve ser misturada com outros fármacos. Deve ser evitado o contacto
com soluções alcalinas, uma vez que estas podem levar à hidrólise da epirrubicina. A
Epirrubicina Azevedos não deverá ser misturada com heparina, pois foi referido que estes
fármacos são quimicamente incompatíveis (formam um precipitado). A Epirrubicina
Azevedos não pode ser misturada com outros fármacos citotóxicos no mesmo frasco ou
seringa, durante a administração de regimes quimioterápicos combinados.
6.3
Prazo de validade
3 anos
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem
Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC)
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de vidro tipo I com tampas tipo I de clorobutil elástico e cápsula de alumínio com
discos de polipropileno.
10 mg/5 ml:
Embalagens com 1frasco para injetáveis contendo 5 ml de solução.
20 mg/10 ml:
Embalagens com 1 frasco para injetáveis contendo 10 ml de solução.
50 mg/25 ml:
Embalagens com 1 frascos para injetáveis contendo 25 ml de solução.
200 mg/100 ml:
Embalagens com 1 frasco para injetáveis contendo 100 ml de solução
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Administração intravenosa
Recomenda-se a administração da epirrubicina através do tubo onde corre uma solução
de perfusão IV (solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5%), durante
3 a 20 minutos. Esta técnica destina-se a minimizar o risco de trombose ou de extravasão
perivenosa, que podem originar celulite grave, vesicação e necrose tecidular e assegura a
lavagem da veia após a administração. A injeção direta não é recomendada devido ao
risco de extravasão, que pode ocorrer mesmo na presença de adequado retorno sanguíneo,
por aspiração através da agulha (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização).
Administração intravesical
A epirrubicina deve ser instilada utilizando um catéter. Quando a instilação estiver
completa, o doente deve ser virado um quarto de volta de 15 em 15 minutos. De um
modo geral, o líquido instilado deve ser retido na bexiga durante 1 hora. Para evitar
diluições indevidas, o doente deve ser avisado para não beber qualquer líquido nas 12
horas que antecedem a instilação.
Os doentes devem ser instruídos no sentido de esvaziar a bexiga no final da instilação.
Precauções de manipulação
Devido à natureza tóxica do fármaco são dadas as seguintes recomendações:
- O pessoal deve ser treinado segundo as boas técnicas de manipulação;
- As mulheres grávidas não deverão trabalhar com este fármaco;
- O pessoal que manipula a Epirrubicina Azevedos deverá utilizar vestuário protetor:
óculos de proteção, toucas, bata e luvas e máscaras descartáveis;
- Deverá ser definida uma área para manipulação do fármaco (preferencialmente sob
sistema de fluxo de ar laminar vertical). A superfície de trabalho deverá ser protegida por
papel absorvente descartável com revestimento de plástico;
- Todos os materiais utilizados para administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão
ser colocados em sacos de lixo de alto risco destinados a incineração a altas temperaturas.
- O derramamento ou extravasamento deverá ser lavado com uma solução de hipoclorito
de sódio diluída (1% de cloro ativo), preferencialmente embebendo toda a área, e depois
lavando com água.
- Todos os materiais de limpeza deverão ser eliminados da forma indicada previamente,
- O contacto acidental com a pele ou com os olhos deverá ser tratado imediatamente
através de lavagem abundante com água, com água e sabão, ou com uma solução de
bicarbonato de sódio; deverão ser considerados cuidados médicos.
- Lavar sempre as mãos após tirar as luvas.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A.
Edifícios Azevedos - Estrada Nacional 117-Km2 Alfragide
2614-503 Amadora
8.
NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
5133566 – 1 unidade – 5 ml
5133574 – 1 unidade – 10 ml
5133608 – 1 unidade – 25 ml
5133616 – 1 unidade – 100 ml
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
2008/09/11
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
2009/04/20